Комплексный подход в диагностике ранних проявлений антрациклин-индуцированной кардиоваскулярной токсичности. Обзор литературы

Введение

Ряд злокачественных новообразований (ЗНО), приводящих к высоким показателям смертности, в настоящее время успешно лечатся или переводятся в стойкую ремиссию. Однако пациенты, получающие системную противоопухолевую терапию, нередко сталкиваются с токсическим воздействием проводимого лечения на сердечно-сосудистую систему (ССС).

Кардиоваскулярная токсичность может проявляться функциональными и структурными нарушениями сердца и коронарных сосудов, что влияет на прогноз заболевания и терапевтическую стратегию. Появление новых схем лечения ЗНО приводит к возникновению разнообразных проявлений кардиоваскулотоксичности, наиболее значимой из которых является дисфункция миокарда с развитием кардиомиопатии и сердечной недостаточности (СН). При этом поздняя диагностика токсической кардиомиопатии может вызывать необратимые изменения. Наиболее распространенный в современной клинической практике химиотерапевтический (ХТ) препарат, доксорубицин (антрациклиновый антибиотик), который используется при лечении рака молочной железы и ЗНО других локализаций, несмотря на выраженный лечебный эффект, обладает патологическим воздействием на сердце и коронарные сосуды [1].

Проблема ранней диагностики и своевременного выявления рисков развития кардиоваскулярной токсичности вследствие применения системного противоопухолевого лечения является одной из актуальных задач кардиоонкологии. В соответствии с современными рекомендациями, в качестве базового исследования используется клинико-лабораторная диагностика, а также классический метод инструментальной диагностики — эхокардиография (ЭхоКГ) [2][3]. Набирают популярность и другие методы исследования сердца и коронарных сосудов — магнитно-резонансная томография (МРТ), компьютерно-томографическая коронароангиография (КТ‑КАГ), которые показывают высокую эффективность в выявлении проявлений кардиоваскулотоксичности, однако не так распространены в клинической практике [4][5].

Цель настоящего обзора — анализ литературы по вопросам диагностики проявлений кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой терапии антрациклинами у пациентов со ЗНО, в частности применения новых методов диагностики — компьютерной томографии (КТ) и МРТ, исследования генетических маркеров.

Методологические подходы

Поиск литературных источников проведен по заголовкам, содержанию аннотаций в системах индексирования научных публикаций E-library, PubMed, Google Scholar, а также в научной электронной библиотеке "КиберЛенинка". Поисковыми запросами были ключевые слова и выражения: кардиоонкология, кардиоваскулотоксичность, КТ, МРТ, ЗНО, антрациклиновые антибиотики (cardiotoxicity, CT, cMRI, anthracyclines). Глубина поиска составляла 10 лет, за исключением отдельных работ, представляющих научно-историческое значение.

Результаты

Противоопухолевые препараты могут являться провоцирующим фактором возникновения СН, миокардитов, спазма коронарных артерий, ишемии миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений. Эти нарушения относятся к антрациклин-индуцированной кардиоваскулотоксичности, в основе которой лежат реакции окислительного стресса, приводящие к апоптозу и некрозу кардиомиоцитов [6]. На фоне применения ХТ высока вероятность прогрессирования не только имеющихся нарушений работы ССС, но и возникновения осложнений у пациентов, ранее не имевших кардиоваскулярных изменений. Длительное использование антрациклинов, ухудшая и провоцируя развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), способствует прогрессированию кардиоваскулярных осложнений, нередко переводя в категорию необратимых изменений [7].

Согласно опубликованным данным, отмечается дозозависимость кардиотоксических эффектов антрациклинов: кумулятивная доза >500 мг/м², приводит к нарушению работы левого желудочка (ЛЖ) — фракция выброса (ФВ) ЛЖ снижается на 10% у >20% пациенток со ЗНО молочной железы, с развитием у некоторых из них застойной СН. Также имеют место бессимптомные осложнения доксорубицина — кардиомиопатия, проявляющаяся диастолической/систолической дисфункцией [8].

Диагностика проявлений антрациклин-индуцированной кардиотоксичности

Выявление субклинических проявлений кардиотоксичности — одна из актуальных задач кардиоонкологии, что на практике гораздо труднее, чем выявить выраженные структурные и функциональные изменения сердца.

Для профилактики ССЗ крайне важно провести комплексную оценку ССС до начала ХТ — это позволит учесть сердечно-сосудистый риск при выборе тактики лечения, информировать пациента о возможных исходах и персонализировать наблюдение за каждым больным, обеспечивая индивидуальный подход. Таким образом, выбор необходимых методов обследования ССС должен быть полным, но не избыточным.

Лабораторная диагностика проявлений антрациклин-индуцированной кардиотоксичности

В кардиоонкологии важную роль играет исследование кардиальных биомаркеров, тропонинов и натрийуретических пептидов.

Протокол изучения лабораторных показателей функции сердца реализуется в рамках когортного исследования PREDICATE (PRogram for Early DIagnosis and treatment of CArdiotoxic complications caused by chemoTherapy for brEast cancer), Казахстан. Авторы предлагают исследовать 6 биомаркеров (сердечный тропонин I (cTnI), мозговой натрийуретический пептид (BNP), С-реактивный белок, миелопероксидазу, галектин-3, D-димер), являющихся показателями патологии сердца [9]. Однако подобные исследования трудно внедрить в рутинную практику вследствие большой нагрузки на онкологических пациентов, которые и без того подвержены выполнению широкого ряда манипуляций в связи с основным заболеванием, вследствие чего большинство исследователей стараются сконцентрироваться на одном конкретном диагностическом методе изучения ССС [10].

Понимание патофизиологических путей противоопухолевого эффекта антрациклинов позволило использовать лабораторную диагностику для оценки прогноза выживаемости пациентов в ходе системной ХТ. Предполагается, что мишенью воздействия является клеточная мембрана кардиомиоцитов, повреждающаяся в результате накопления в клетках и высвобождения свободных радикалов в ходе биохимических реакций с участием антрациклинов, приводя не только к гибели таргетных опухолевых клеток. В то же время доксорубицин связывается с топоизомеразой II, что в свою очередь запускает апоптоз, останавливая клеточный цикл [11][12].

Кардиоспецифичные тропонины (субъединицы I и T) являются "золотым стандартом" среди биомаркеров для выявления некроза кардиомиоцитов. Стойкое повышение уровня cTnI ассоциировано с высокой степенью нарушений работы ЛЖ и наивысшими рисками возникновения осложнений со стороны ССС [13]. В частности, была доказана корреляция между получаемой пациентами дозой антрациклинов и растущим уровнем cTnI: после каждого цикла высокодозной ХТ на выборке из 204 пациентов: у 32% отмечено повышение cTnI >50 нг/л, что коррелирует со снижением ФВ ЛЖ <30%, причем чем выше поднимался уровень cTnI, тем ниже ФВ ЛЖ [14].

В качестве кардиальных маркеров также используются BNP и N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NT-proBNP), продуцируемые кардиомиоцитами в результате повышенного трансмурального напряжения и нейрогормональной стимуляции норадреналином и ангиотензином II [15].

Pavo N, et al. изучали связь уровня кардиомаркеров с риском смерти от ССЗ у онкологических пациентов. 555 больных с впервые выявленными ЗНО различных локализаций проходили ХТ антрациклинами, в ходе которой исследовались NT-proBNP и неспецифичные медиаторы воспаления (интерлейкин-6, С-реактивный белок). Установлено, что исходно повышенный уровень NT-proBNP является достоверным предиктором развития патологии и сопряжен с высоким риском смерти вследствие ССЗ — отношение рисков (HR — hazard ratio) 1,54; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,24-1,90 (p<0,001). Уровень выживаемости у пациентов с повышенным уровнем NT-proBNP составляет 49% (у пациентов с нормальным показателем NT-proBNP — 67%, p<0,001) [16].

Высокие дозы антрациклинов вызывают повышение уровня NT-proBNP при нормальных стартовых значениях (M±SD): у 33% больных маркер резко повышался в течение 72 ч после начала ХТ — 160±9 нг/л, спустя 72 ч после начала лечения — 1 163±936 нг/л (p<0,001); у 36% показатель повышался через 12-36 ч после проведенного лечения и нормализовался до уровня стартовых значений спустя 72 ч (стартово 120±107 и 185±101 нг/л спустя 72 ч, p=0,002); у 31% отмечалось снижение уровня NT-proBNP спустя 72 ч после лечения без предшествующего этому роста показателя (90±95, 39±19 нг/л, p=0,04). Постоянное повышение BNP сопряжено со статистически значимым ухудшением диастолического индекса ЛЖ в течение 12-мес. наблюдения [17].

BNP обладает высоким уровнем чувствительности при выявлении нарушений со стороны работы ССС, однако низкая специфичность показателя позволяет применять его в диагностическом алгоритме кардиоваскулотоксичности только в комплексе с другими методами [18].

Согласно клиническим рекомендациям по кардиоонкологии Европейского общества кардиологов (2022), отмечается целесообразность оценки уровня кардиальных биомаркеров до начала антрациклин-содержащей ХТ в группах среднего и низкого риска (класс рекомендации IIa, уровень доказательности С) и в группах высокого и очень высокого риска (класс рекомендации I, уровень доказательности В), рекомендована динамическая оценка уровня кардиальных биомаркеров каждые 2 курса, а также через 3 мес. после окончания ХТ для пациентов среднего и низкого риска (класс рекомендации IIa и IIb, соответственно, уровень доказательности С), а у пациентов высокого и очень высокого риска кардиоваскулотоксичности — перед каждым новым курсом ХТ с последующим дополнительным контролем через 3 и 12 мес. после окончания лечения (класс рекомендации I, уровень доказательности В) [19].

Генетическое тестирование

Для скрининга потенциальной кардиоваскулотоксичности возможно использование наиболее информативных генетических маркеров.

Несинонимичный вариант rs2229774 гена RARG (рецептора ретиноевой кислоты гамма) участвует в депрессии топоизомеразы IIb (одного из ключевых компонентов механизма антрациклин-индуцированной кардиоваскулотоксичности) и ассоциирован с высоким риском кардиоваскулярной токсичности (р<0,001, отношение шансов (OR — odds ratio) 4,7) [20].

Значимая ассоциация с антрациклин-индуцированной кардиоваскулотоксичностью выявлена и для варианта rs7853758 (L461L) в гене SLC28A3 (OR 0,35; р<0,001) и варианта rs17863783 гена UGT1A6 (OR 7,98; p=0,006) [21], которые участвуют в биотрансформации антрациклинов.

Ген CELF4 участвует в сплайсинге гена TNNT2, кодирующего cTnT. Среди лиц, получавших антрациклины в дозе >300 мг/м², генотип rs1786814 GG повышал риск кардиомиопатии в 10,2 раза (р<0,001) по сравнению с лицами с генотипами GA/AA [22]. Генотип GG вызывает одновременное наличие более чем 1 варианта сTnT что приводит к снижению сократительной способности миокарда.

Идентифицировано ~40 генов и однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с развитием антрациклин-индуцированной кардиомиопатии [23]. Рутинное использование генетического тестирования для оценки риска кардиоваскулярной токсичности не рекомендуется, однако может обеспечить индивидуальный подход к профилактике ССЗ у онкологических пациентов.

Инструментальные методы диагностики патологических состояний сердца и коронарных сосудов

Необходимость использования инструментальных методов в диагностике кардиоваскулотоксичности находит отражение в рекомендациях Европейского общества кардиологов [19] и в отечественной литературе [24].

ЭхоКГ

В клинической практике широко распространена ЭхоКГ, обладающая невысокой стоимостью и несопряженная с получением пациентами лучевой нагрузки. В последние годы были предложены критерии кардиоваскулотоксичности, определяемые при ЭхоКГ: кардиомиопатия, характеризующаяся значительным снижением ФВ ЛЖ; симптомы СН; отклонение показателей ФВ ЛЖ на >10% от начального показателя или <50% без видимых клинических проявлений.

При анализе корреляции риска развития кардиоваскулотоксичности и дозы антрациклинов отмечено развитие сердечно-сосудистых нарушений в 9, 18, 38 и 65% случаев при применении доз препарата 250, 350, 450 и 550 мг/м², соответственно [25].

Помимо ФВ ЛЖ для уточнения систолической функции ЛЖ клинические рекомендации предлагают определять глобальную продольную деформацию миокарда, которая позволяет выявить ранние функциональные изменения [24]. Данный параметр определяется методом speckle-tracking ЭхоКГ, и его снижение показало свою информативность в отношении диагностики проявлений кардиоваскулотоксичности [26].

Всем пациентам, получающим антрациклин-содержащую ХТ, рекомендовано проведение ЭхоКГ до начала лечения и через 12 мес. после окончания. Пациентам высокого риска дополнительно необходимо проведение ЭхоКГ каждые 2 курса и через 3 мес. после окончания ХТ, а у пациентов низкого или умеренного риска возможно проведение дополнительной ЭхоКГ после получения кумулятивной дозы доксорубицина ≥250 мг/м² или через 4 курса после начала терапии [19].

МРТ сердца

МРТ сердца обладает широким рядом диагностических возможностей при сопоставлении с ЭхоКГ, вследствие чего она становится методом выбора в кардиоонкологии. Это обусловлено высоким качеством изображений, точностью проведенных изменений, а также возможностью расчета количественных показателей (например, ФВ ЛЖ). Проведение МРТ в качестве стартового исследования и динамического наблюдения за проявлениями кардиоваскулотоксичности выходит за рамки изучения показателей систолической функции (в отличие от ЭхоКГ) и направлено на выявление истинной причины изменения характеристик [27][28].

Помимо главных достоинств МРТ (отсутствие лучевой нагрузки, неинвазивность, многоплоскостное сканирование с постобработкой данных, оценка скорости и характера кровотока) отмечается возможность одновременно получать данные об анатомии и функции сердца за одно исследование; давать количественную оценку, превосходящую другие методы; дифференцировать физиологические и патологические потоки крови без применения контрастных агентов; достоверно оценивать жизнеспособность и перфузию миокарда, применяя контрастное усиление, что делает метод перспективным в отношении диагностики ССС [29][30].

Vasu S и Hundley WG (2013) выделили и классифицировали результаты стандартизованной МРТ сердца и установили, что данный метод позволяет обнаружить:

• анатомические и структурные аномалии (в т.ч. клапанные);
• изменения перикарда;
• наличие метастатического поражения сердца;
• изменения функции ЛЖ;
• повреждения крупных сосудов, их ветвей;
• повреждения сердечной мышцы.

При гибели кардиомиоцитов и интерстициальном отеке происходит расширение внеклеточного пространства миокарда, что приводит к удлинению времени Т1 и Т2 и усилению интенсивности МР-сигнала на Т1- и Т2-взвешенных изображениях (ВИ), а также удлинению МР-сигнала на Т1- и Т2-картах. Это приводит к перераспределению контрастного средства (КС) и позволяет использовать методику Т1-картирования до и после введения КС с целью определения коэффициента распределения гадолиния и, как следствие, объемной фракции внеклеточного объема миокарда с выявлением диффузного фиброза, который свидетельствует о наличии проявлений кардиоваскулотоксичности [31].

Снижение ФВ ЛЖ при оценке по МР-изображениям до уровня нормальных значений (≤50-53%) или изменения на >10 баллов без других повреждающих факторов (в т.ч. сепсис или инфаркт миокарда в анамнезе) следует связывать с использованием антрациклинов, которые способны вызывать миоцеллюлярное повреждение [32].

Оценка миокарда ЛЖ при помощи МРТ позволила выделить синдром Гринча, который заключается в снижении массы миокарда ЛЖ (в норме индексированный показатель составляет 50-86 г/м² у мужчин и 36-72 г/м² у женщин) вследствие апоптоза/атрофии кардиомиоцитов. Неадекватное ремоделирование ЛЖ приводит к увеличению напряжения его стенки, величина которого прямо пропорциональна размерам ЛЖ и обратно пропорциональна толщине. В результате структурные и функциональные изменения могут вызывать развитие фиброза миокарда, сократительную дисфункцию ЛЖ и снижение сердечного выброса. Представлены данные, показывающие, что на фоне терапии антрациклинами синдром Гринча проявляется через 1-6 мес. после начала лечения (масса миокарда снижалась не менее, чем на 5% от первоначальных значений (p=0,03), при сопоставлении с данными в группе контроля и в группе пациентов, получавших альтернативную ХТ). Кроме того, была установлена обратная связь между дозой применяемых антрациклинов и индексированным показателем массы миокарда ЛЖ. Отдельно стоит упомянуть, что комплекс изменений, характерных для синдрома Гринча, может в будущем провоцировать развитие рестриктивной кардиомиопатии [33].

Оценка структуры тканей является одним из главных преимуществ использования МРТ сердца: усиление МР-сигнала на бесконтрастных Т1-ВИ связаны с острой патологией миокарда, а Т2-ВИ также являются чувствительными к протекающему острому процессу в миокарде и проявлениям отека [34].

Для диагностики острого миокардита были определены критерии Лейк-Луиз (Lake Louise Criteria), которые включают три диагностических признака: отек тканей, гиперемию миокарда и некроз (наличие рубца), выявленный в результате оценки интенсивности МР-сигнала на Т2-ВИ при введении КС. Обнаружение 2 из 3 этих показателей свидетельствует о наличии в исследуемом сердце острого миокардита. Использование инструментального метода МРТ сердца после обновления критериев Лейк-Луиз обладает диагностической точностью 83% (чувствительность 80%, специфичность — 87%) [35].

КТ-МРТ

Антрациклины, помимо прямого разрушения кардиомиоцитов, оказывают повреждающее действие на стенку коронарных артерий и вызывают атеросклеротическое поражение с развитием стенозов, в связи с чем исследование коронарных сосудов может быть включено в диагностический алгоритм. Информация о наличии коронарных стенозов может быть получена при проведении инвазивной коронарографии или КТ‑КАГ (неинвазивный метод исследования состояния коронарного русла с высокими чувствительностью (95-99%) и отрицательным прогностическим значением (до 99-100%)) [5]. Эффективность и достоверность данного метода была изучена в ряде клинических исследований.

Проведение КТ‑КАГ у 10 003 пациентов с ишемической болезнью сердца в рамках рандомизированного протокола PROMISE (PROspective Multicenter Imaging Study for Evaluation of Chest Pain) исследовалось наряду с другими инструментальными методами: функциональными пробами с физической нагрузкой, радионуклидными стресс-тестами, стресс-ЭхоКГ. В результате установлено, что КТ‑КАГ имеет сопоставимую эффективность при выявлении коронарных стенозов с различными функциональными пробами и сопряжена с меньшим количеством случаев следовавшей за обследованием катетеризации, показавших отсутствие обструктивной ишемической болезни сердца, при сопоставлении с данными функциональных тестов (3,4 vs 4,3%, p=0,02). Кроме того, при оценке средней кумулятивной радиационной дозы, при КТ‑КАГ лучевая нагрузка, рассчитанная на одного пациента, была статистически значимо ниже, чем в группе, проходящей функциональные пробы, и составила 10,0 vs 11,3 мЗв (в сравнении с радионуклидными тестами) [36].

Отдельное внимание уделялось эффективности КТ‑КАГ в отношении ранних изменений ССС вследствие патологического влияния лекарственных препаратов на сердце и коронарные артерии. В соответствии с современными рекомендациями отмечается важность мультимодального подхода при работе с пациентами, у которых была установлена кардиоваскулотоксичность, индуцированная ХТ. Важно использование не только разнообразных диагностических методов, но и строгий контроль динамики изменений, который должен начинаться до начала ХТ, и подразумевается, что он будет продолжаться регулярно в процессе терапии [37].

При подозрении на наличие антрациклин-индуцированной кардиомиопатии по данным КТ-сканирования также можно предположить локализацию зон фиброза, характерных для острого миокардита, и использовать данный метод для первичного скрининга до появления клинических симптомов [38].

Проблема инструментальной диагностики кардиотоксичности

Наиболее важным фактором в диагностике проявлений кардиоваскулотоксичности является отсутствие четких диагностических критериев. Решением Международного сообщества кардиоонкологов в 2021г был установлен перечень параметров (таблица 1), характерных для данного диагноза [19][39].

Проблема отсутствия четких протоколов ведения кардиоонкологических пациентов, сроков, порядка и методов их диагностики для оценки проявлений кардиотоксичности существует несмотря на достаточно хорошо изученный спектр возникающих патологий и их симптомов, а также способов их идентификации. По итогам кардиоонкологического симпозиума Итальянской Ассоциации Кардиологов был опубликован отчет, в котором подчеркнуто, что, хотя в настоящее время врачи имеют доступ ко всем клинико-анамнестическим данным пациента, единого мнения относительно надлежащего использования диагностических методов для выявления ранней кардиотоксичности, по-прежнему не существует [40].

Заключение

На протяжении длительного периода времени проблема индуцированной кардиоваскулотоксичности в результате противоопухолевого лечения в онкологии не рассматривалась. Однако с появлением и развитием нового направления — кардиоонкологии — поражения сердца и коронарных артерий вследствие применения ХТ стали активно изучаться специалистами.

Сложности с определением четких критериев и диагностического алгоритма приводят к необходимости подробного изучения возможностей новых методов исследования сердца и его сосудов (в т.ч. с использованием МРТ сердца и КТ‑КАГ и исследованием генетических маркеров) для выявления признаков кардиотоксичности, в особенности на стадии обратимых изменений. Ранняя визуализация проявлений индуцированной кардиотоксичности позволяет оказывать благотворное влияние на исход онкологического заболевания, а также на качество жизни больных в целом, т.к. дает возможность корректировать назначенную терапию и не допускать развития фатальных изменений со стороны ССС.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.