Гендерные особенности атеросклеротического поражения сонных артерий у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника: исследование случай-контроль

Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), а именно язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), как и другие хронические воспалительные заболевания ассоциируются с увеличением риска развития атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ) и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [1-3]. По данным систематического обзора исследований, в который были включены >500 тыс. контрольных пациентов и 77140 пациентов с ВЗК, наличие как БК, так и ЯК было связано с увеличением отношения рисков (HR — hazard ratio) инфаркта миокарда (HR 1,36; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,12-1,64 и HR 1,24; 95% ДИ: 1,05-1,46, соответственно) и инсульта (HR 1,22; 95% ДИ: 1,01-1,49 и HR 1,09; 95% ДИ: 1,03-1,15, соответственно), несмотря на меньшую частоту встречаемости таких традиционных факторов риска (ФР), как артериальная гипертензия, сахарный диабет и дислипидемия [4].

Существующие алгоритмы оценки сердечно-сосудистого риска (ССР), применяемые в общей популяции, демонстрируют существенно меньшую эффективность у пациентов с ВЗК. Различия в профиле ФР АССЗ у пациентов с ВЗК в сравнении с сопоставимыми по полу и возрасту представителями общей популяции (меньшая распространенность гиперхолестеринемии, избыточной массы тела, бóльшая — абдоминального ожирения, гипертриглицеридемии) способствуют систематической недооценке ССР при использовании стандартных подходов, основанных на применении шкалы SCORE2 (Systematic Coronary Risk Evaluation 2, обновленная шкала "Систематическая оценка коронарного риска") [5]. Предполагается, что поиск болезнь-специфических драйверов поражения сердечно-сосудистой системы (или ВЗК-специфических модификаторов ССР) у пациентов с ВЗК и их внедрение в существующие алгоритмы оценки ССР, позволит существенно повысить точность стратификации ССР и эффективность кардиоваскулярной профилактики [6-8].

Вместе с тем, роль отдельных традиционных ФР АССЗ у пациентов с ВЗК может существенно отличаться от таковой в общей популяции, что требует дальнейшего изучения. Так, например, возраст >40-45 лет увеличивает HR развития АССЗ у пациентов с ВЗК, однако наибольшее увеличение HR, вероятно, наблюдается в возрастной группе 18-44 лет [2][9]. Данные о поле, как ФР АССЗ при ВЗК также противоречивы. Ряд исследований указывает на увеличение риска АССЗ у мужчин с ВЗК, но не у женщин [2][10]. В то же время, результаты нескольких крупных многоцентровых и популяционных исследований убедительно демонстрируют тот факт, что увеличение частоты АССЗ наблюдается как у мужчин, так и у женщин с ВЗК, однако уровень риска выше у женщин, а значимое увеличение риска в моделях с поправкой на традиционные ФР и другие вмешивающиеся факторы наблюдается только у женщин [9][11]. Необходимо отметить, что острые ишемические события у пациентов с ВЗК в ряде случаев (вероятно, чаще, чем в общей популяции) могут быть связаны с артериальными тромбоэмболиями в отсутствии атеросклероза, однако при кодировании диагноза данная патогенетическая гетерогенность маскируется общим кодом, соответствующим тому или иному АССЗ [12]. В связи с этим особое значение приобретает изучение взаимосвязей ВЗК и АССЗ в клинических исследованиях с визуализацией атеросклероза [13].

Цель настоящего исследования — изучение влияния пола на ультразвуковую морфологию атеросклеротической бляшки (АСБ) и бремя атеросклероза у пациентов с ВЗК и каротидным атеросклерозом.

Материал и методы

Дизайн исследования построен по типу "случай-контроль". В основную группу включали пациентов в возрасте 40-64 лет с установленным диагнозом ЯК или БК, получающих амбулаторное и/или стационарное лечение на базе городской клинической больницы № 1 г. Челябинск и Челябинской областной клинической больницы с 2022 по 2025гг, у которых по данным дуплексного сканирования (ДС) артерий каротидного бассейна были выявлены АСБ.

Группа контроля подобрана по полу и возрасту к группе ВЗК, условно по принципу 2-3:1, из базы пациентов, прошедших ДС артерий каротидного бассейна и имеющих каротидные АСБ.

Отбор пациентов в группу контроля из базы данных осуществлялся исследователем, ослепленным в отношении клинических и инструментальных характеристик пациентов. При наличии в базе нескольких сопоставимых по возрасту и полу пациентов отбор осуществлялся случайным образом. В исследование не включали пациентов при наличии одного из перечисленных критериев: злокачественные новообразования, тяжелые нарушения функции печени и почек, хронические вирусные гепатиты, болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Южно-Уральского государственного медицинского университета (протокол № 9 от 08.09.2022). При включении в исследование все пациенты подписывали информированное согласие. Проведенное исследование соответствует всем стандартам, установленным Хельсинкской декларацией.

Всем пациентам проводили ДС артерий каротидного бассейна. На всем протяжении с обеих сторон в продольном и поперечном сечении осматривали общие сонные артерии (СА) с их бифуркацией, внутренние СА, наружные СА из переднего, латерального и заднего доступов линейным датчиком с частотой 10 МГц на цифровом ультразвуковом многофункциональном диагностическом сканере Canon Aplio 400 (Япония). Определение эхогенности каротидных АСБ проводили методом анализа медианы серой шкалы (Grey-scale median) по ранее описанной методике [14][15]. При наличии нескольких АСБ у одного пациента для анализа выбирали АСБ с наибольшими показателями высоты и площади.

Проводили измерение следующих показателей бремени каротидного атеросклероза: максимальная высота АСБ (cPTm — maximum carotid plaque thickness), суммарная высота АСБ (cPS — carotid plaque score), суммарная площадь АСБ (cTPA — carotid total plaque area). Методика измерения указанных показателей и ДС артерий каротидного бассейна была подробно описана нами ранее [16]. Процент стенозирования сосуда измеряли планиметрически в B-режиме по диаметру в поперечном сечении сосуда в месте локализации каждой визуализированной АСБ, что соответствовало методу ECST (The European Carotid Surgery Trial). Полученные значения степени стенозирования в месте локализации каждой АСБ суммировали, получая суммарное значение степени стенозирования сонных артерий [1]. Максимальный процент стеноза у конкретного пациента определяли как наибольшую степень стенозирования СА в местах локализации всех выявленных у данного пациента АСБ.

Лабораторное исследование включало в себя определение сывороточных концентраций общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), ХС липопротеинов высокой плотности, триглицеридов, глюкозы, креатинина, С-реактивного белка, определенного высокочувствительным методом. При анализе получаемой пациентами терапии анализировали препараты, принимаемые пациентами на момент включения в исследование. Помимо анализа терапии ВЗК отдельно оценивали прием гиполипидемической терапии, включая препараты следующих классов: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), эзетимиб, фенофибрат, ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин/кексин типа 9, омега-3 кислоты этиловых эфиров.

Полученные данные анализировали с использованием программного обеспечения MedCalc (версия 20.019) и OriginPro 2024. Качественные переменные описывали абсолютными (n) и относительными частотами (%). Количественные переменные описывали медианой (Ме) c указанием интерквартильного размаха [Q25; Q75]. В целях определения взаимосвязей показателей использовали корреляционный анализ Спирмена. Для оценки значимости различий между двумя группами использовали критерий Манна-Уитни. Для оценки значимости различий в частоте распределения номинальных переменных между двумя группами использовали критерий χ². Различия считали статистически значимыми при критическом уровне значимости 0,05. Для выявления независимых предикторов зависимой переменной использовали логистический регрессионный анализ.

Результаты

В основную группу пациентов с ВЗК были включены 28 женщин и 31 мужчина. Контрольную группу составили 56 женщин и 93 мужчины, сопоставимых по возрасту с пациентами основной группы. Клинико-лабораторная характеристика пациентов представлена в таблице 1, из которой видно, что пациенты с ВЗК характеризовались значимо меньшим индексом массы тела и меньшей частотой артериальной гипертензии за счет пациентов мужского пола. Как женщины, так и мужчины с ВЗК отличались от контроля более низким содержанием общего ХС. Помимо этого, мужчины с ВЗК имели меньшую концентрацию глюкозы и креатинина в сравнении с группой контроля (таблица 1). Следует отметить, что среди пациентов, получающих гиполипидемическую терапию, все пациенты получали монотерапию статинами. 

По результатам ДС СА, пациенты с ВЗК в сравнении с группой контроля отличались меньшими значениями эхогенности каротидных АСБ (47,0 усл.ед. (26,5; 64,5) vs 55,0 усл.ед. (44,0; 70,0); p=0,013) и большими — сPTm (1,83 мм (1,57; 2,32) vs 1,70 мм (1,36; 2,20); p=0,039; рисунок 1 А, Ж). Не было выявлено значимых различий в таких показателях, как cPS (p=0,145), cTPA (p=0,838), максимальная (p=0,414) и суммарная (p=0,329) степень стенозирования СА.  

При анализе различий указанных показателей бремени каротидного атеросклероза и эхогенности АСБ в зависимости от пола было установлено, что эхогенность каротидных АСБ значимо ниже у женщин с ВЗК в сравнении с группой контроля (46,5 усл.ед. (30,5; 57,5) vs 57,5 усл.ед. (44,0; 76,5); p=0,011), но не у мужчин (рисунок 1 З, И). cPTm также была выше у женщин с ВЗК в сравнении с группой контроля (1,76 мм (1,56; 2,27) vs 1,40 мм (1,28; 1,80); p=0,001), и не различалась у мужчин с ВЗК (рисунок 1 Б, В). Кроме того, только у женщин основной группы, но не у мужчин, наблюдались более высокие значения cPS (2,75 мм (1,70; 3,98) vs 1,55 мм (1,30; 2,90); p=0,003) и cTPA (0,22 см² (0,14; 0,43) vs 0,14 см² (0,10; 0,25); p=0,026) в сравнении с пациентами группы контроля (рисунок 1 Д, Е).

Отдельно анализировали различия исследуемых показателей бремени каротидного атеросклероза внутри основной и контрольной групп в зависимости от пола. Так, среди пациентов с ВЗК не было выявлено различий исследуемых показателей бремени каротидного между мужчинами и женщинами. Напротив, в группе контроля мужчины в сравнении с женщинами характеризовались бóльшими значениями максимальной (p=0,002) и суммарной (p<0,001) степени стенозирования СА, cPTm (p<0,001), cPS (p<0,0001) и cTPA (p<0,001).

С использованием процедуры логистической регрессии оценивали роль ВЗК как фактора, связанного с наличием гипоэхогенных каротидных АСБ. Гипоэхогенными считали АСБ с эхогенностью по данным анализа медианы серой шкалы, не превышающей 25 перцентиль отдельно для лиц женского (40 усл.ед.) и мужского (44 усл.ед.) пола. Наличие ВЗК у женщин ассоциировалось с увеличением отношения шансов (OR — odds ratio) наличия гипоэхогенных каротидных АСБ в 4,14 раза (95% ДИ: 1,11-15,5; p=0,035) после поправки на возраст, ожирение, курение, артериальную гипертензию, уровни ХС ЛНП, триглицеридов, глюкозы и прием гиполипидемической терапии. Напротив, наличие ВЗК у пациентов мужского пола после поправки на указанные факторы не было связано с увеличением OR наличия гипоэхогенных каротидных АСБ (OR 1,57; 95% ДИ: 0,58-4,20; p=0,372).

Обсуждение

Пол и возраст являются важнейшими немодифицируемыми ФР атеросклероза, модулирующими эффекты других модифицируемых и немодифицируемых ФР, что в свою очередь обуславливает известный половой диморфизм в возникновении и развитии атеросклероза [17-19]. Действительно, эпидемиологические исследования демонстрируют больший вклад сахарного диабета, ожирения и курения в риск возникновения АССЗ у женщин в сравнении с мужчинами [20][21]. Изучение половых различий в реализации кардиоваскулярных рисков у пациентов с ВЗК имеет важное значение для совершенствования диагностики и прогнозирования АССЗ у пациентов с ЯК и БК.

Основными результатами представленного исследования являются: 1) женщины с ВЗК и каротидным атеросклерозом, но не мужчины, отличались от сопоставимого по возрасту контроля меньшей эхогенностью каротидных АСБ и бóльшими показателями бремени каротидного атеросклероза; 2) установленный диагноз ВЗК был связан с увеличением OR наличия гипоэхогенных каротидных АСБ в модели с поправкой на возраст, ожирение, курение, артериальную гипертензию, уровни ХС ЛНП, триглицеридов, глюкозы и прием гиполипидемической терапии у женщин, но не мужчин. Стоит отметить, что полученные результаты продемонстрированы на выборке пациентов с установленным каротидным атеросклерозом; это связано с тем, что основной задачей исследования являлась оценка влияния пола на ультразвуковую морфологию АСБ и бремя атеросклероза у пациентов с ВЗК. Предполагается, что роль хронического воспаления является наиболее значимой на этапах прогрессирования и дестабилизации АСБ, но не ее инициации [22]. Поэтому исследуемая нами выборка пациентов включала лиц с установленным каротидным атеросклерозом, а результаты исследования не могут быть экстраполированы на всех пациентов с ВЗК. Контрольная группа также включала пациентов с установленным каротидным атеросклерозом сопоставимого возраста. Безусловно, это не позволяет описать данную группу как репрезентативную в отношении общей популяции. Вместе с тем, предполагаем, что пациенты контрольной группы с каротидным атеросклерозом не имели существенных отличий от пациентов общей популяции данной возрастной группы, поскольку данные российских и зарубежных популяционных исследований свидетельствуют, что более половины пациентов в возрасте 45-59 лет имеют бессимптомный каротидный атеросклероз [23][24].

Ранее в ряде исследований было показано, что увеличение риска крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий среди пациентов с ВЗК наблюдается, главным образом, у женщин преимущественно молодого возраста. Так, в работе, включающей 17487 пациентов с ВЗК и 69948 контрольных пациентов, увеличение HR инфаркта миокарда (HR 1,6; p=0,003) было зарегистрировано только в подгруппе женщин с ВЗК в возрасте >40 лет, а инсульта — у женщин с ВЗК <40 лет (HR 2,1; p=0,04) [25]. В последующем метаанализе девяти клинических исследований увеличение риска инсульта и ишемической болезни сердца среди пациентов с ВЗК — OR 1,18, 95% ДИ: 1,09-1,27 и OR 1,19, 95% ДИ: 1,08-1,31, соответственно, также было статистически значимым только у женщин — OR 1,28, 95% ДИ: 1,17-1,41 и OR 1,26, 95% ДИ: 1,18-1,35, соответственно, но не у мужчин — OR 1,11, 95% ДИ: 0,98-1,25 и OR 1,05, 95% ДИ: 0,92-1,21, соответственно [26]. В популяционных исследованиях, проведенных в Южной Корее, США и Китае, увеличение риска инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца и АССЗ при ВЗК также было наиболее выраженно среди женщин [9][11][27].

Механизмы, лежащие в основе большего кардиоваскулярного риска у женщин с ВЗК в сравнении с мужчинами, до настоящего времени точно не установлены. Предполагается, что отчасти это может быть связано с бóльшим риском артериальных тромбоэмболий у женщин с ВЗК на фоне высокой распространенности курения и приема оральных контрацептивов, а не непосредственно с атеросклерозом [28]. Нами впервые продемонстрировано, что женщины с ВЗК и каротидным атеросклерозом в сравнении с сопоставимым по возрасту контролем, в отличие от мужчин, имеют большее бремя каротидного атеросклероза и менее благоприятную морфологию АСБ. На наш взгляд, это может указывать на то, что именно атеросклероз и его характеристики обуславливают высокий риск крупных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у женщин с ВЗК. В свою очередь, в основе большего бремени атеросклероза у женщин с ВЗК, даже при сопоставимой или меньшей частоте традиционных ФР в сравнении с общей популяцией, может лежать целый ряд факторов. Результаты ряда исследований свидетельствуют о более высокой частоте и выраженности психосоциального стресса, тревоги и депрессии у женщин с ВЗК в сравнении с мужчинами [29][30]. В свою очередь, тревога и депрессия ассоциируются с увеличением кардиоваскулярного риска в большей степени именно у молодых женщин, что, вероятно, связано с активацией нейроиммуноэндокринной оси [31]. Эффекты женских половых гормонов также играют важнейшую роль в развитии атеросклероза у пациентов с ВЗК [30]. Установлено, что рецептор эстрогена β участвует в регуляции мукозального воспаления, проницаемости кишечной стенки и магнитуды системного воспалительного ответа [30][32][33]. Однако результаты исследований по данному вопросу противоречивы [30][34]. В то же время, провоспалительные эффекты эстрогенов, связанные в т.ч. с активацией NLRP3-инфламмасомы и нарушением регуляции Т-клеточного иммунного ответа, вносят важный вклад в развитие атеросклероза у женщин с различными аутоиммунными заболеваниями [35-37]. В заключение следует отметить, что несмотря на то, что среди пациентов с различными хроническими воспалительными заболеваниями женщины характеризуются более выраженным увеличением кардиоваскулярного риска, в сравнении с мужчинами, лежащие в основе этого механизмы по-прежнему точно не установлены и продолжают изучаться [38][39].

Представленное исследование имеет ряд ограничений: 1) небольшой объем выборки пациентов с ВЗК; 2) гетерогенная выборка пациентов с ВЗК, включающая как пациентов с ЯК, так и с БК, в т.ч. в период атаки; 3) ограниченность выборки пациентов основной группы и группы контроля лицами с установленным каротидным атеросклерозом.

Заключение

Женщины с ВЗК и каротидным атеросклерозом, но не мужчины, отличались от сопоставимого по возрасту контроля меньшей эхогенностью каротидных АСБ и большими значениями cPTm, cPS и cTPA. Кроме того, среди пациентов с ВЗК не было выявлено различий исследуемых показателей каротидного бремени между мужчинами и женщинами в отличие от контрольной группы. Установленный диагноз ВЗК был связан с увеличением OR наличия гипоэхогенных каротидных АСБ в модели с поправкой на возраст, ожирение, курение, артериальную гипертензию, уровни ХС ЛНП, триглицеридов, глюкозы и прием гиполипидемической терапии только среди женщин, но не мужчин.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.