Кардиальные и некардиальные факторы, ассоциированные с переносимостью нагрузки у пациентов хронической сердечной недостаточностью в зависимости от пола

Введение

Оценка толерантности к физической нагрузке (ФН) является важным компонентом диагностики пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Ее снижение влечет за собой не только ухудшение качества жизни, но и связано с негативным прогнозом [1]. Патогенез низкой толерантности к ФН при ХСН может включать нарушения во всех органах и системах, обеспечивающих физические усилия. Наиболее распространенным методом определения переносимости ФН у пациентов с ХСН является 6-минутный тест ходьбы (6МТХ) [2]. В 2020г был опубликован метаанализ, посвященный прогностической роли физической работоспособности у пациентов с ХСН. В метаанализе было показано, что пациенты с низкими показателями дистанции 6МТХ имели более высокий риск смерти от всех причин и от ХСН — отношение рисков (HR — hazard ratio) =2,29; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,86-2,82 (p<0,001); HR =2,39; 95% ДИ: 2,21-2,59 (p<0,001), соответственно [1]. Известно, что такие важные показатели клинического состояния пациентов с ХСН как фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) или уровень N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), не связаны или очень незначительно связаны с дистанцией 6МТХ [3][4]. Также существуют данные, что факторы, определяющие переносимость ФН, могут отличаться у мужчин и женщин [5][6]. Определение и характеристика этих факторов поможет выработке персонализированных подходов к поддержанию функционального состояния пациентов с ХСН.

Цель исследования — определение кардиальных и некардиальных факторов, ассоциированных с переносимостью ФН, у пациентов с ХСН мужского и женского пола.

Материал и методы

В ретроспективный анализ были включены 498 пациентов с ХСН (198 женщин) из когорты многоцентрового исследования "Распространенность дефицита железа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в Российской Федерации", результаты которого были опубликованы ранее [7]. Изучались показатели, связанные с обменом железа: трансферрин, коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТЖ), сывороточное железо (Fe). Дефицит железа (ДЖ) в соответствии с протоколом исследования определялся в соответствии с критериями Российского кардиологического общества (РКО). Также оценивалась переносимость ФН (6МТХ) и самооценка состояния здоровья по опроснику EuroQol Group EQ 5D. Опросник изучает выраженность нарушений 5 компонентов здоровья: подвижность, уход за собой, обычная деятельность, боль/дискомфорт, тревога/депрессия, а также балльную оценку здоровья с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ).

В представленном анализе оценивалась связь клинических и лабораторных показателей, а также самооценки здоровья с дистанцией 6МТХ у пациентов с ХСН. В изучаемой когорте женщины были на 8 лет старше, у них чаще встречалась сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) (54,0 по сравнению с 31,8% у мужчин) и ДЖ по критериям AHA/ESC/РКО (American College of Cardiology/European Society of Cardiology/РКО) (87,9 и 79,9%, соответственно). III и IV функциональный класс (ФК) был у 61,1 и 17,7% женщин и 46,8 и 13,7% мужчин, соответственно [8][9].

Данные о 6МТХ были доступны у 298 мужчин и 198 женщин (утеряны данные у 2 пациентов — 0,4% обследованных). В связи с высокой вариабельностью дистанции 6МТХ (коэффициент вариации — 43% в целом по группе, 41,5% у мужчин и 43,5% у женщин), для создания более гомогенных групп пациенты были разделены по тертилям.

Статистический анализ. Непрерывные переменные представлены медианой (Ме) и интерквартильным размахом [ Q25; Q75] при непараметрическом распределении, в виде среднего (M) и стандартного отклонения (SD) при условии нормального распределения. Категориальные переменные — в виде процентов. При сравнении трёх групп, если общее различие оказывалось статистически значимым, дополнительно проводилось попарное сравнение между группами с поправкой на множественные сравнения. Для оценки взаимодействия пола с другими переменными интереса использовались как обычные, так и модели с центрированными переменными. Центрирование позволяет интерпретировать эффект переменной (например, пола) при типичных значениях других факторов, а не при абстрактных или крайних (например, нулевом возрасте или NT-proBNP =0), что делает результаты более интерпретируемыми в клиническом контексте — что особенно важно в моделях с взаимодействиями. Прогностическая точность моделей оценивалась по коэффициенту детерминации (R²), определяющему долю (в процентах) изменений, обусловленных влиянием факторных признаков, в общей изменчивости результативного признака, а также скорректированный R², позволяющий нивелировать эффект переобучаемости модели. Для оценки общей значимости регрессионной модели применялся метод F-статистики (отношение объясненной моделью дисперсии (дисперсия регрессии) к необъясненной дисперсии (дисперсия остатков). Графики взаимодействия строились на основе предсказанных моделью значений с отображением доверительных интервалов, что позволило визуализировать характер ассоциаций в подгруппах.

Результаты

Возраст, ФВ ЛЖ, степень отклонения объема эритроцитов от нормы (RDW-CV), уровень NT-proBNP и оценка по всем компонентам здоровья и баллам ВАШ статистически значимо отличались между различными тертилями 6МТХ как у мужчин, так и у женщин Мужчины, у которых дистанция 6МТХ находилась в пределах нижнего тертиля, были старше, имели более низкую ФВ ЛЖ, и более чем в 4,5 раза более высокие показатели NT-proBNP, у них чаще встречались анемия и нарушения обмена железа. У женщин во всех тертилях 6МТХ наблюдались низкие уровни железа и КНТЖ. Анемия была у трети женщин в верхнем и среднем тертиле и у 50% женщин из нижнего тертиля (таблица 1).

После проведения анализа по тертилям с целью выявления факторов, независимо ассоциированных с дистанцией 6МТХ, были построены модели линейной регрессии отдельно для мужчин и женщин. В анализ включались переменные, продемонстрировавшие связь с переносимостью нагрузки как в предыдущих исследованиях, так и в настоящем анализе: возраст, рост и/или индекс массы тела, ФВ, уровень NT-proBNP, КНТЖ, RDW-CV и самооценка уровня тревожности/депрессии по EuroQol Group EQ-5D™. Компоненты EQ-5D™, описывающие физическое функционирование и способность к самообслуживанию в модели не включались, поскольку отражают не причинные, а следственные связи с переносимостью нагрузки. По той же причине исключался ФК ХСН. В объединённой модели, включавшей и мужчин, и женщин, статистически значимо с дистанцией 6МТХ ассоциировались: возраст, ФВ, NT-proBNP, RDW-CV, КНЖТ, тревога/депрессия — умеренное и тяжёлое нарушения, а также женский пол. Объяснённая моделью дисперсия составила 31%. При замене КНЖТ на ДЖ по критерию РКО переменная была незначима, тогда как при определении ДЖ как низкий КНЖТ или: низкое содержание железа в сыворотке крови — переменная достигала статистической значимости и ассоциировалась со снижением дистанции на ~22 м. В этой модели фактор наличия анемии терял статистическую значимость.

В моделях, с теми же переменными, построенных отдельно для мужчин и женщин (таблицы 2 А, 2 Б), у мужчин достоверную связь с дистанцией 6МТХ показали возраст, ФВ, RDW-CV, уровень NT-proBNP и cамооценка тревоги/депрессии; у женщин — только возраст и cамооценка тревоги/депрессии. КНЖТ не был статистически значимым ни у мужчин, ни у женщин, тогда как наличие анемии демонстрировало пограничную связь с дистанцией только мужчин (p=0,057).

Для оценки различий, связанных с полом, была построена модель взаимодействия между полом и основными переменными (NT-proBNP, RDW, ФВ, тревожность, анемия) (таблица 3). Для снижения эффекта риска мультиколлинеарности и улучшения интерпретируемости коэффициентов модели было произведено центрирование переменных (см описание стат. методов). В данной модели статистически значимое взаимодействие было выявлено только для показателя "депрессия/тревожность — умеренное нарушение" у мужчин, которое ассоциировалось со снижением дистанции на 82 м по сравнению с отсутствием нарушений в этом домене, а у женщин лишь на 21 м. Это подтверждает модифицирующее влияние пола на связь между этим показателем и функциональной способностью (таблица 3, рисунок 1).

Женский пол независимо ассоциировался со снижением дистанции на 69 м при прочих равных условиях (таблица 3). Предположили, что для выявления статистически значимого эффекта других факторов могло не хватить мощности модели. В связи с этим для визуализации различий по непрерывным переменным были построены графики, включающие как модельные предсказания, так и реальные наблюдения. Они показали:

• чёткое расхождение трендов для NT-proBNP у мужчин и женщин (рисунок 2);
• параллельные зависимости для КНЖТ и RDW (рисунок 3), что свидетельствует о схожих эффектах показателей у мужчин и женщин;
• возможное расхождение при высоких значениях ФВ, требующее дополнительной интерпретации (рисунок 4).

Обсуждение

Исходя из имеющейся у нас информации, это первое исследование, в котором проведена комплексная оценка факторов, связанных с переносимостью ФН у мужчин и женщин на большой популяции в многоцентровом исследовании. Полученные в настоящем исследовании данные демонстрируют, что дистанция, пройденная в 6МТХ, лишь в очень небольшой степени ассоциирована с гемодинамическими (ФВ ЛЖ) и лабораторными (NT-proBNP) показателями, отражающими тяжесть ХСН. Только у пациентов с самыми низкими показателями 6МТХ (нижний тертиль) наблюдались низкие значения ФВ и очень высокие значения NT-proBNP. Эти результаты согласуются с данными других исследований. В частности, в работе Ingle L, et al. [9] было показано, что возраст >75 лет, женский пол, наличие анемии, ширина QRS, повышенный уровень NT-proBNP, а также самоощущение тревоги и депрессии были связаны с повышением вероятности снижения дистанции 6МТХ как у пациентов с ХСН, так и у сопоставимых по возрасту пациентов без ХСН.

Наличие ДЖ и особенно анемии, было ассоциировано с наихудшими показателями 6МТХ у мужчин. У женщин во всех тертилях 6МТХ средние показатели обмена железа и гемоглобина соответствовали железодефицитной анемии, однако пациентки из нижнего тертиля демонстрировали наиболее низкие показатели. Это подтверждает данные, полученные в ряде исследований к моменту написания статьи, о том, что ДЖ и железодефицитная анемия, по всей видимости, является не патогенетическим фактором, а маркером тяжести ХСН, и терапия внутривенным железом не влияет на исходы ХСН и переносимость ФН [10][11]. Кроме того, в представленном анализе были подтверждены полученные нами ранее на других популяциях пациентов с ХСН свидетельства наличия ассоциации превышающих нормы значений RDW-CV не только с дистанцией 6МТХ, но и с пиковым потреблением кислорода [12]. Имеющиеся на сегодня данные позволяют рассматривать этот показатель не только как маркер неэффективного эритропоэза, но и в качестве интегрального маркера системного хронического воспаления. Поиск ответа на вопрос: является ли увеличение показателя RDW-CV маркером ухудшения толерантности к ФН или играет самостоятельную роль, должен стать предметом дальнейшего изучения, т.к. уже было показано, что аэробные тренировки снижают этот показатель у пациентов с ХСН [13].

В настоящем исследовании при отдельном анализе у мужчин и женщин независимую ассоциацию с дистанцией 6МТХ у женщин продемонстрировали только возраст и тревожность/депрессия — тяжелое нарушение по самооценке пациентов. У мужчин независимую ассоциацию продемонстрировали также ФВ, RDW-CV и NT-proBNP. В то же время дополнительный анализ не выявил статистически значимого взаимодействия пола с этими факторами. Визуальный анализ графиков (рисунки 2-4) подтвердил отсутствие заметных различий в ассоциации между RDW-CV и полом, но выявил расхождение трендов для NT-proBNP у мужчин и женщин, и возможное расхождение при высоких значениях ФВ у мужчин. Эти наблюдения, несмотря на отсутствие статистической значимости для взаимодействия, могут указывать на потенциальные различия, связанные с полом, что требует дополнительного изучения на более крупных выборках.

Независимо от пола ~70% дисперсии показателей оставались необъясненными. Аналогичные данные были получены и в других исследованиях, как у относительно здоровых лиц, так и у пациентов с ХСН и другими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В исследовании Bekfani T, et al., в котором изучалась саркопения у пациентов с СНсФВ, в мультифакторном анализе статистически достоверную связь с плохой переносимостью нагрузки (дистанция 6МТХ <400 м) сохраняли только ФВ, форсированная сила выдоха и масса скелетных мышц конечностей [14]. В исследовании, проводившемся нашей группой ранее, также было показано, что состояние системы дыхания вносит важный вклад в толерантность к ФН [15]. Обращает на себя внимание непропорционально большой вклад в модели как у мужчин, так и у женщин фактора, связанного с психологическим состоянием, что согласуется с данными исследования Кривоногова В. А. и др. [16]. Дизайн настоящего исследования не позволяет установить причинно-следственные связи между изучаемыми факторами и переносимостью нагрузки. Не исключено, что это еще один пример формирования порочного круга при ХСН: снижение функциональной способности влечет за собой ухудшение восприятия пациентами состояния своего здоровья и ухудшение психологического состояния, в то же время, психологический фактор может влиять на двигательную активность пациентов, что приводит к усугублению гиподинамии и дальнейшему снижению функциональных способностей [17].

Ограничения исследования. Наблюдательный дизайн не позволяет установить причинно-следственные связи между изучаемыми факторами и переносимостью нагрузки. Несмотря на многофакторную корректировку, сохраняется риск влияния неконтролируемых вмешивающихся факторов. Хотя объём выборки был достаточен для оценки основных эффектов, могло оказаться недостаточно мощности для выявления ассоциаций в анализе взаимодействий и подгрупп.

Заключение

Дистанция, пройденная в тесте 6МТХ, лишь в очень небольшой степени определяется гемодинамическими (ФВ ЛЖ) и лабораторными (NT-proBNP) показателями и факторами, связанными с нарушением обмена железа. Для NT-proBNP и ФВ ЛЖ явного статистически подтверждённого взаимодействия с полом не выявлено, однако по данным подгруппового анализа и графиков можно предположить более выраженную ассоциацию этих показателей с дистанцией 6МТХ у мужчин. Все факторы, кроме самооценки психологического состояния, были связаны лишь с минимальными изменениями дистанции, при этом около 2/3 её вариабельности остались необъяснёнными. Это требует более пристального внимания к другим факторам, способным влиять на переносимость нагрузки, в частности, состоянию скелетной мускулатуры.

Благодарности. Авторы выражают благодарность коллективу исследования "Распространенность дефицита железа у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в Российской Федерации": Кобалава Ж. Д., Карапетян Л. В., Галочкин С. А., Казахмедов Э. Р., Лапшин А. А., Гарганеева А. А., Кужелева Е. А., Ефремушкина А. А., Киселева Е. В., Барбараш О. Л., Печерина Т. Б., Галявич А. С., Галеева З. М., Балеева Л. В., Козиолова Н. А., Веклич А. С., Дупляков Д. В., Максимова М. Н., Якушин С. С., Смирнова Е. А., Седых Е. В., Шапошник И. И., Макарова Н. А., Землянухина А. А., Скибицкий В. В., Фендрикова А. В., Скибицкий А. В., Спиропулос Н. А., Середенина Е. М., Орлова Я. А., Ерусланова К. А., Котовская Ю. В., Ткачева О. Н.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках государственного задания Московского государственного университета им. М. В. Ломоносова.