Алгоритм оценки сердечно-сосудистого риска у женщин 40 лет и старше по результатам анализа цифровых маммограмм

Введение

Процедура определения сердечно-сосудистого риска (ССР) является фундаментом для разработки стратегий по его профилактике среди населения. В 2021г опубликован инновационный инструмент — шкала SCORE 2 (Systematic COronary Risk Evaluation, для лиц 40-69 лет), предназначенная для оценки вероятности возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в предстоящие 10 лет [1]. Валидация этой методики в Российской Федерации проводилась с использованием данных крупнейшего эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации) — пациенты 40-69 лет без ССЗ в анамнезе. Исследование выявило высокую точность оценки риска для мужчин и его завышение у женщин [2], авторами была подчеркнута актуальность разработок по точному определению ССР женского населения.

Цифровая маммография, как ключевой метод раннего обнаружения рака молочной железы (МЖ), входит в первый этап диспансеризации для женщин 40-75 лет¹. Накопленные данные свидетельствуют о связи кальциноза артерий МЖ с атеросклерозом коронарных сосудов и повышенным риском ССЗ [3-7]. Исследования по связи других параметров маммографии, таких как плотность ткани молочной железы (ПМЖ), с ССР остаются единичными. Большинство из них указывают на то, что увеличенная жировая составляющая МЖ может служить специфическим маркером риска ССЗ у женщин, независимо от индекса массы тела [8][9]. Данные о наличии связи несосудистых кальцинатов с сердечно-сосудис­тыми в доступной литературе отсутствуют.

В пилотном исследовании нами было показано, что низкая ПМЖ, наличие и распространенность сосудистых и несосудистых кальцинатов МЖ (КМЖ), по данным профилактической маммографии, были ассоциированы с более высоким ССР у женщин >40 лет [7].

Цель исследования — оценка количественных параметров цифровой маммографии и создание на их основе интегрированной системы оценки ССР у женщин >40 лет.

Материал и методы

Исследование носило ретроспективный характер. Протокол был одобрен ЛЭК МНОЦ МГУ (Протокол № 5, 16.10.2023). Проведен анализ 1068 архивированных маммограмм пациенток в возрасте от 40 лет до 75 лет, выполненных в рамках диспансеризации в 2019г в Университетской клинике МГУ. В окончательный анализ включены 1029 пациенток для которых были доступны данные, позволяющие оценить ССР (таблица 1).

Было получено информированное добровольное согласие на включение в исследование.

Критерии включения в исследование:

1. Женский пол.
2. Возраст >40 лет.
3. Наличие данных в медицинской информационной системе (МИС), позволяющие оценить ССР.
4. Наличие архивированных маммограмм в МИС.
5. Информированное добровольное согласие на вклю­чение в исследование.

Критерии невключения:

1. Отсутствие в МИС архивированных маммограмм и/или данных, позволяющих оценить ССР.
2. Отсутствие у пациентки обеих МЖ.
3. Импланты МЖ.
4. Период беременности или лактации.
5. Гигантомастия.

Ранее было показано, что анализ изображений обеих МЖ дает сопоставимые результаты при оценке ССР [7]; в целях экономии ресурсов в настоящей работе представлены данные, полученные на основании анализа изображений только левой МЖ.

Изучаемые маммографические параметры: ПМЖ, наличие сосудистых и несосудистых кальцинатов, количество кальцинатов и количество квадрантов МЖ, в которых выявлены кальцинаты.

Маммография осуществлялась на аппарате General Electric Senographe Essential. Врач-рентгенолог анализировал снимки, выполненные в кранио-каудальной и ме­дио­латеральной проекциях, для получения данных о ПМЖ и кальцинатах для каждой МЖ.

Оценка ПМЖ проводилась с использованием шкалы ПМЖ, разработанной Американским колледжем радиологии (англ.: ACR — American College of Radiology), согласно которой выделяют 4 типа МЖ²:

А (1) — МЖ практически полностью жировой плотности (термин "плотность" в данном контексте означает степень ослабления рентгеновского излучения при прохождении через ткань МЖ.

В (2) — отдельные участки фибро-гландулярной (фиброзно-железистой) ткани низкой рентгенологической плотности.

С (3) — неоднородная (гетерогенная) плотная МЖ или отдельные участки МЖ, достаточно плотные, способные скрывать небольшие образования.

D (4) — очень плотные МЖ. Маммография обладает низкой чувствительностью.

Далее в статье будем придерживаться числовых обозначений для состояния плотности МЖ.

Тип КМЖ оценивали на основании следующей классификации: 0 — отсутствие кальцинатов; 1 — только внесосудистые кальцинаты; 2 — только сосудистые кальцинаты; 3 — сосудистые и внесосудистые кальцинаты.

Кроме того, анализировалось количество вовлеченных квадрантов (0 — отсутствие вовлеченных квадрантов; 1 — один; 2 — два; 3 — три и четыре) и количество кальцинатов в квадранте по шкале (0 — отсутствие кальцинатов; 1 — единичные; 2 — множественные).

Проводилось определение абсолютного ССР по шкале SCORE2 у женщин, не имеющих ССЗ атеросклеротического генеза, сахарного диабета 2 типа и хронической болезни почек. У женщин, имеющих ССЗ атеросклеротического генеза, сахарный диабет 2 типа и хроническое заболевание почек, уровень абсолютного ССР по шкале риска SCORE не определялся и расценивался как очень высокий вне зависимости от показателей шкал. Данные, необходимые для оценки ССР (возраст, статус курения, уровень общего холестерина, систолического артериального давления), были взяты из медицинских карт пациенток. Для женщин ≥70 лет использовалась дополнительная шкала SСORE2-ОР (older persons). ССР определялся как низкий (1-я ст. риска), умеренный (2-я ст. риска), высокий (3-я ст. риска) и очень высокий (4-я ст. риска) в соответствии с рекомендациями Российского кардиологического общества [10]:

• SCORE1 (низкий риск): <2% (для женщин <50 лет), <5% (для женщин 50-69 лет), <7,5% (для женщин ≥70 лет);
• SCORE2 (умеренный риск): 2,5-7,5% (для женщин <50 лет), 5-10% (для женщин 50-69 лет), 7,5-15% (для женщин ≥70 лет);
• SCORE3-4 (высокий и очень высокий риск): ≥7,5% (для женщин <50 лет), ≥10% (для женщин 50-69 лет), ≥15% (для женщин ≥70 лет).

Статистический анализ. Статистический анализ был проведен в среде анализа данных R 4.4.1 с открытым исходным кодом. Качественные показатели были описаны абсолютными значениями и их долями в процентах, для непрерывных количественных показателей приведены среднее и стандартное отклонение (M±SD), а также медиана и интерквартильный размах (Me [Q25; Q75]) для более детальной характеристики типа распределения показателей. Сравнение дискретных показателей между двумя независимыми группами проведено при помощи точного двустороннего критерия Фишера для таблиц сопряженности 2×2, непрерывных показателей — при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни. Для формирования кластеров по данным маммографии использовался один из современных методов машинного обучения UMAP (Uniform Manifold Approximation and Projection) [11]. Разделение кластера пациенток с наличием поражений по данным цифровой маммографии по типу кальцинатов и числу вовлеченных квадрантов проводилось с помощью бинарной логистической регрессии. Отношения шансов (OR — odds ratio) и 95% доверительный интервал (ДИ) для OR строились с помощью однофакторной логистической регрессии, где зависимая переменная принимает два значения: 0 при ССР =1 или ССР =2 и 1 при ССР =3 или ССР =4. За референс принималась самая "благоприятная" группа по данным маммографии, т.е. группа с высокой плотностью (ACR =3 или ACR =4) МЖ без кальцинатов или с высокой плотностью (ACR =3 или ACR =4) МЖ с наличием любых типов кальцинатов или их сочетаний в одном вовлеченном квадранте. OR для выделенных групп в таблице 4 приведено по отношению к референсу для левой МЖ. На основе модели логистической регрессии для всей выборки с бинарной зависимой переменной и предикторами: ПМЖ, тип кальцинатов, число вовлеченных квадрантов, выраженность в квадранте, для каждой из женщин была вычислена вероятность высокого и очень высокого ССР. Затем с привлечением этих данных проводился ROC-анализ. В статье приведены значения для AUC (площадь под кривой), 95% ДИ для AUC, и p-значение для ROC-кривой. Уровень значимости для всех проверяемых гипотез был принят <0,05.

Результаты

Характеристика пациенток с низким и умеренным (1 и 2) и высоким и очень высоким (3 и 4) ССР представлена в таблице 2.

В результате анализа всех изучаемых парамет­ров маммографии с помощью метода машинного обучения UMAP вначале было сформировано 3 кластера пациенток:

1. Высокая ПМЖ (ACR =3 или ACR =4) без кальцинатов.
2. Низкая ПМЖ (ACR =1 или ACR =2) без кальцинатов.
3. Наличие любых кальцинатов вне зависимости от ПМЖ.

Далее был проведен более детальный анализ в кластере с наличием кальцинатов. Разделение по типу кальцинатов и числу вовлеченных квадрантов основано на бинарной логистической регрессии, где зависимой переменной стал ССР, принимающий два значения 0 (низкий и умеренный риск) и 1 (высокий и очень высокий риск).

Таким образом, были сформированы пять групп (таблица 3), обладающих наилучшей статистической значимостью в различиях по группам обследованных с ССР =0 и ССР =1 с учетом множественных сравнений.

В каждой группе была рассчитана доля пациенток с высоким и очень высоким ССР (3-я и 4-я ст. ССР). Группа D0 включала наименьшее количество пациенток с высоким и очень высоким ССР и была принята за референсную. C помощью однофакторной логистической регрессии вычислялись OR для каждой из групп по сравнению с референсом (D0). В группах D1, D2, и D3 шанс наличия ССР 3-4 ст. был больше в 2,1, 3,5 и в 4,9 раза, соответственно. Установлено, что ­наиболее неблагоприятной в ­отношении развития сердечно-сосудистых осложнений является группа D4 с низкой ПМЖ, а также сочетанием сосудистых и несосудистых кальцинатов, в которой шанс наличия высокого или очень высокого ССР был больше в 13,8 раза, чем в D0 и больше в 3,2 раза, чем в группе высокого риска (D3) (таблица 4).

Модель логистической регрессии, построенная на основе данных цифровой маммографии даже без учета возраста, имела высокую предсказательную способность и площадь под кривой AUC =0,70 (95% ДИ: 0,66-0,73), p<0,001. Добавление возраста в модель логистической регрессии увеличивало площадь AUC до 0,91 (95% ДИ: 0,89-0,93), p<0,001 (рисунок 1).

На основании проведенного анализа парамет­ров, получаемых при анализе данных цифровой маммографии, был разработан пошаговый алгоритм оценки ССР, потенциально пригодный для использования в клинической практике (рисунок 2).

Обсуждение

Итоговые данные показывают, что количественная оценка параметров, полученных при профилактической маммографии, позволяет разделить пациенток на группы с разной вероятностью наличия у них высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых событий. Пациентки, распределенные на основании предложенного алгоритма в группы D1, D2, D3 и D4, демонстрировали соответственно в 2,1, в 3,5, в 4,9 и в 13,8 раз бóльшую вероятность иметь высокий или очень высокий ССР, чем пациентки в группе D0. В литературе не описаны аналогичные и альтернативные варианты алгоритмов для оценки ССР по данным профилактической маммографии, однако опубликован ряд работ, свидетельствующих о повышении вероятности развития ССЗ в зависимости от различных параметров маммографии [12-14].

Вопрос о взаимосвязи ПМЖ и ССЗ считается наименее изученным. В научных базах было найдено всего несколько исследований, посвященных этой проблеме. Grassman F, et al. (2021) включили 57867 женщин и 49583 их сестер в проспективное когортное исследование KARMA (Karolinska Mammography Project for Risk Prediction of Breast Cancer), проведенное в Швеции. В исследовании изучалось влияние наиболее плотной МЖ на ССР и смертность от ССЗ. Анализ результатов показал, что у женщин с высоким уровнем ПМЖ, как и у их сестер, реже диагностировали ССЗ. И наоборот, женщины с низким уровнем ПМЖ имели более высокий риск развития ССЗ [15]. Таким образом, была подтверждена гипотеза о том, что наследственность является определяющим фактором, обу­словливающим взаимосвязь между ПМЖ и ССЗ. В многоцентровом исследовании BRECARD (Breast Cancer Risk Assessment in Diabetes) (2021) среди пременопаузальных женщин в возрасте ≥40 лет без ССЗ и рака МЖ 10-летний риск больших неблагоприятных сердечно-сосудистых событий увеличивался в 3,2 раза у женщин с высокой массой жировой ткани МЖ (тип А) по сравнению с женщинами с низким содержанием жира в МЖ (тип D), независимо от индекса массы тела [16]. В корейском исследовании (2023) оценивалась прогностическая роль маммографической ПМЖ в дополнение к Фремингемской шкале. В когортное исследование были включены 4268579 женщин в возрасте ≥40 лет, которые прошли маммографический скрининг в 2009-2010гг и находились под наблюдением до 2020г. В исследование было включено 135475 случаев ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ИБС), цереброваскулярные заболевания, заболевания периферических артерий и сердечную недостаточность. Более низкий тип ПМЖ был связан с более высоким риском ССЗ. Добавление информации о ПМЖ к Фремингемской шкале риска привело к скромному, но статистически значимому улучшению прогностической точности, особенно у женщин с низким исходным риском ССЗ [9].

В настоящем исследовании более низкая ПМЖ, определенная при рутинной профилактической маммографии, также была ассоциирована с более высоким ССР у женщин >40 лет и включена в алгоритм в качестве параметра для дальнейшей стратификации.

Связь между наличием сосудистых кальцинатов в МЖ и увеличением риска развития ССЗ не вызывает сомнений ввиду общих механизмов развития атеросклеротического процесса, при котором происходит отложение солей кальция в интиме артерий, а также увеличения жесткости стенки сосуда, что приводит к механическому нарушению дилатации артерий [17-21]. В 2012г был опубликован первый метаанализ, посвященный ассоциации между кальцинатами артерий МЖ и ССЗ, включавший 927 пациентов, а в 2015г был опубликован второй метаанализ, включавший данные 10 исследований, в которых была выявлена ассоциация сосудистых КМЖ с ИБС и инсультом [3][4]. В 2020г метаанализ, включающий 31 исследование, также подтвердил связь между сосудистыми КМЖ и ИБС, сахарным диабетом и артериальной гипертензией [5]. Последний метаанализ по этой теме был опубликован в 2022г и включал данные 18 исследований и 33 494 женщин. Результаты показали, что сосудистые КМЖ являются независимым предиктором ИБС, а их выявление в рамках скрининговой маммографии может улучшить прогноз риска ИБС у женщин [6].

В настоящем исследовании был впервые проведен анализ связи ССР с количеством кальцинатов и количеством вовлеченных квадрантов МЖ по аналогии с учетом степени тяжести кальциноза артерий МЖ при диагностике рака МЖ. Показано, что эти количественные параметры напрямую связаны с ССР.

Гораздо большего внимания заслуживает вопрос о связи несосудистых КМЖ с увеличением риска развития ССЗ. К сожалению, на данный момент исследований, посвященных изучению этого вопроса, не опубликовано. Традиционно этот параметр использовался только при оценке риска рака МЖ [22-24]. Введение его в модель оценки ССР, наряду с данными о ПМЖ, количестве сосудистых кальцинатов и распространенности поражения, увеличило ее предсказательную ценность.

В настоящем исследовании сочетание сосудистых и несосудистых КМЖ является признаком наивысшего ССР. Мы предполагаем, что сочетание сосудистых и несосудистых КМЖ служит маркером одновременного воздействия двух независимых патологических процессов, что приводит к кумулятивному повышению ССР. Сосудистые кальцинаты отражают системный атеросклероз. Их наличие указывает на склонность артерий к кальцификации, что является независимым фактором риска коронарных событий и жесткости сосудов [17][18]. Несосудистые кальцинаты являются проявлением хронического локального воспаления и фиброзирования тканей МЖ. Эти процессы ассоциированы с системным воспалением и эндокринно-метаболическими нарушениями. Сочетание обоих типов кальцинатов свидетельствует не просто о сумме двух рисков, а о существовании у пациента особенно агрессивного системного провоспалительного и прокальцифицирующего фона. Это состояние, при котором активный атеросклероз (сосудистый компонент) протекает на фоне хронического системного воспаления (несосудистый компонент), что взаимно усиливает оба процесса и приводит к наивысшему ССР.

Получение количественных данных о наличии и распространенности всех видов кальцинатов МЖ и ПМЖ при рутинной профилактической маммографии, т.е. без дополнительной лучевой нагрузки и минимальными дополнительными затратами на обработку изображений, и использование методов машинного обучения позволили создать модель оценки ССР у женщин. Построение простого пошагового алгоритма делает этот способ оценки ССР потенциально пригодным для клинического использования.

Ограничения исследования. Исследование выполнено на базе одной медицинской организации, является одномоментным с ретроспективным анализом данных. Для подтверждения полученных данных проводится проспективное наблюдение за включенными пациентками с оценкой твердых конечных точек.

Заключение

Простой пошаговый алгоритм оценки ССР, потенциально пригодный для использования в клинической практике, может стать полезным инструментом для выявления наиболее уязвимых групп среди женщин в возрасте ≥40 лет. Оценка ССР по данным как профилактической, так и диагностической маммографии, является простым, незатратным способом выявления женщин группы риска ССЗ при проведении данного исследования, что должно способствовать повышению выявляемости ССЗ, а также служить дополнительным мотивирующим фактором для коррекции поведенческих и биологических факторов риска. Оценка точности реклассификации риска по сравнению со шкалой SCORE, а также апробация алгоритма в реальной клинической практике являются задачами наших будущих исследований.

Отношения и деятельность. Государственное задание МГУ в рамках междисциплинарных научных проектов исследовательских коллективов МГУ им. М. В. Ломоносова, выполняющихся в интересах Междисциплинарных научно-образовательных школ Московского университета. Проект № 23-Ш05-08 "Интегральный метод оценки сердечно-сосу­дистого риска с привлечением данных лучевой диагностики молочных желез на основе вероятностно-статистических моделей".