Роль циркулирующих микроРНК в развитии гипертрофической кардиомиопатии: анализ современных исследований

Введение

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) представляет собой одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний сердечно-сосудистой системы с аутосомно-доминантным типом наследования. Согласно современным российским клиническим рекомендациям [1], это состояние характеризуется асимметричной гипертрофией миокарда левого желудочка (толщиной >15 мм у взрослых или >2 стандартных отклонений от нормы у детей), которая не может быть объяснена другими патологическими состояниями, такими как артериальная гипертензия или аортальный стеноз.

Эпидемиологические исследования демонстрируют, что распространенность ГКМП в общей популяции составляет ~1:500 и является ведущей причиной внезапной сердечной смерти среди молодых людей, включая профессиональных спортсменов [2]. По данным крупного метаанализа, ежегодная частота внезапной сердечной смерти у пациентов с ГКМП составляет 0,8-1,0% среди взрослых и 1,5-2,0% среди детей и подростков [3]. Такие показатели обусловливают необходимость углубленного изучения молекулярных механизмов развития и прогрессирования этого заболевания, особенно в контексте поиска новых биомаркеров для ранней диагностики и стратификации риска.

За последнее десятилетие в понимании патогенеза ГКМП был достигнут значительный прогресс, особенно в области изучения эпигенетических регуляторных механизмов. Особое внимание исследователей привлекла роль малых некодирующих молекул рибонуклеиновой кислоты (микроРНК) — небольших (18-25 нуклеотидов) некодирующих молекул РНК, которые функционируют как ключевые регуляторы экспрессии генов на посттранскрипционном уровне [4]. Эти молекулы обладают способностью специфически связываться с комплементарными последовательностями в 3'-нетранслируемых областях матричных РНК, приводя к их деградации или подавлению трансляции.

Поскольку потенциальное применение микроРНК в диагностике и лечении заболеваний человека становится все более очевидным, многие исследования ГКМП были сосредоточены на системной идентификации и количественном определении микроРНК в биологических жидкостях и тканях миокарда [5]. МикроРНК приобретают особое значение благодаря их участию в регуляции ключевых патологических процессов, включая гипертрофию кардиомиоцитов, фиброз миокарда, апоптоз и ремоделирование сердца. Современные исследования показывают, что профиль экспрессии микроРНК при ГКМП существенно отличается как от здорового миокарда, так и от других форм кардиомиопатий [6][7].

Целью обзора является систематизация и анализ современных научных данных о потенциале циркулирующих микроРНК в качестве биомаркеров для ранней диагностики и стратификации риска у пациентов с ГКМП.

Методология исследования

Поиск литературных источников проводился с помощью запросов в системах индексирования научных публикаций (Google Scholar, PubMed, eLIBRARY) по заголовкам, аннотациям и ключевым словам: "microRNA+hypertrophic cardiomyopathy+"/"микроРНК+гипертрофическая кардиомиопатия+". В обзор включены только оригинальные методологические исследования по изучению циркулирующей микроРНК за последние 5 лет, проведенные на людях.

Результаты

Согласно анализу литературных данных, было отобрано 13 статей, посвященных исследованию экспрессии циркулирующих микроРНК у пациентов с ГКМП (таблица 1). Размер выборок варьировался от 6 до 555 участников. В качестве биологического материала плазма использовалась в 8 исследованиях [8-15], сыворотка [16][17] и периферическая кровь — в двух [18][19], мононуклеарные клетки периферической крови — в одном [20]. Количество изучаемых с помощью количественной полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (кПЦР) микроРНК варьировалось от 2 до 381. В 8 исследованиях в качестве группы контроля использовались здоровые участники, доноры крови или участники без сердечно-cосудистых заболеваний [8-13][16][18], в двух — пациенты без ГКМП [19][20].

Несмотря на растущий интерес к изучению ассоциации микроРНК с ГКМП, на данный момент большинство работ имеет ряд ограничений, таких как небольшой размер выборок и отсутствие поправки на множественные сравнения [8][10][13][16][19][20], что свидетельствует о необходимости проведения дальнейших исследований с бóльшим размером выборки для получения достоверных данных о возможности использования микроРНК как биомаркера ГКМП.

Всего в 13 проанализированных работах значимые различия в уровне экспрессии были показаны для 47 микроРНК, при этом только для трех микроРНК (miR-1, miR-499a-5p, miR-454) были выявлены значимые различия в уровне экспрессии в более чем одном исследовании.

Согласно литературным данным, эти микроРНК участвуют регуляции сердечной деятельности. miR-1 является высоко консервативной микроРНК с высоким уровнем экспрессии в мышечной ткани, особенно в сердечной мышце [21]. Исследования in vivo подчеркивают кардиопротекторную роль miR-454 [22]. miR-499a играет важную роль в поддержании нормального функционирования миокарда и в патогенезе широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний [23].

В обоих исследованиях [10][20], включенных в обзор, описан повышенный уровень miR-1 у пациентов с ГКМП по сравнению с контрольной группой лиц без ГКМП, однако в этих работах использовался разный биологический материал: плазма и мононуклеарные клетки периферической крови, что не позволяет напрямую сравнивать полученные результаты [24]. miR-499a-5p была проанализирована в двух исследованиях одной научной группы [11][15], в то же время в работе [15] нет контрольной группы и данные о направлении экспрессии не приводятся. В исследовании [10] уровень экспрессии miR-499a-5p в плазме был выше у пациентов с ГКМП по сравнению со здоровыми участниками контрольной группы, но эти данные не были подтверждены при валидации с помощью кПЦР. Для miR-454 [9][15] только в одном из исследований указана конкретная форма микроРНК miR-454-3p и приводятся данные о направлении экспрессии [9].

В настоящее время все большее внимание уделяется выявлению маркеров прогрессирования фиброза у пациентов с ГКМП, т.к. наличие фиброза ассоциировано с высоким риском внезапной сердечной смерти [1]. В настоящем обзоре проанализировано растущее число данных, изучающих связь микроРНК с фиброзом при ГКМП [8][10][16][19]. Фиброз при ГКМП развивается как результат сложного взаимодействия между генетической предрасположенностью, гемодинамическим стрессом и активацией провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, трансформирующий фактор роста-β) [25]. Современные исследования демонстрируют важную роль микроРНК в патогенезе ГКМП, особенно в процессах фибротического ремоделирования миокарда.

В работе Huang D, et al. (2020) были проанализированы в общей сложности 11 miR, которые, согласно литературным источникам, были ассоциированы с фиброзом сердца, печени или почек: miR-9, miR-31, miR-33, miR-93, miR-15, miR-21, miR-19b, miR-221, miR-222, miR-433 и miR-155 [8]. При исследовании ткани миокарда и плазмы крови у 42 пациентов с обструктивной ГКМП было показано, что степень фиброза миокарда оценивалась на основании определения объемной фракции коллагена (процентная доля ткани миокарда, состоящая из коллагена) и отсроченного накопления гадолиния (LGE) по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца. В результате было получено, что уровень экспрессии miR-221 достоверно и положительно коррелировал с объемной фракцией коллагена и LGE. Кроме того, была показана связь уровня экспрессии miR-221 со степенью гипертрофии (максимальной толщиной межжелудочковой перегородки) при эхокардиографии и при МРТ. Полученные результаты свидетельствуют о возможности использования miR-221 в качестве биомаркера для оценки гипертрофии и фиброза миокарда при ГКМП.

Согласно количественному анализу циркулирующих микроРНК в плазме крови у 24 пациентов с ГКМП и 11 здоровых пациентов в работе Thottakara T, et al. (2021) было выявлено 6 микроРНК (miR-1, miR-3144, miR-4454, miR-495-3p, miR-499a-5p и miR-627-3p), уровень экспрессии которых был повышен у пациентов с ГКМП по сравнению с контрольной группой из здоровых участников [10]. Примечательно, что повышенные уровни miR-4454 статистически значимо коррелировали с фиброзом миокарда, выявленным с помощью МРТ [10].

В исследовании Sonsöz MR, et al. (2021) приняли участие 20 пациентов с семейной ГКМП и 20 доноров крови [16]. У всех участников были определены уровни miR-29a-3p, miR-199a-5p и miR-451a в сыворотке крови. Было обнаружено, что уровень экспрессии miR-29a значительно повышен у пациентов с ГКМП. МикроРНК miR-29 в основном вырабатывается фибробластами, а члены этого семейства микроРНК являются ключевыми регуляторами фиброза. Помимо этого, была показана корреляция между циркулирующим miR-29a сыворотки и шириной комплекса QRS при ГКМП. Была предложена гипотеза о том, что повышенные уровни miR-29a и наличие фиброза миокарда при ГКМП могут замедлять время проведения импульса, что приводит к образованию широкого комплекса QRS [16].

В исследование, проведенное Angelopoulos A, et al. (2024) [19], были включены 27 пациентов с ГКМП, 13 пациентов с гипертонической болезнью и гипертрофией левого желудочка и 10 пациентов контрольной группы без ГКМП. Уровень экспрессии в периферической крови циркулирующих miR-21 были выше как у пациентов с ГКМП, так и у пациентов с гипертонической болезнью по сравнению с контролем. У пациентов с ГКМП и выявленным фиброзом миокарда (по данным МРТ сердца с контрастированием) был выявлен более высокий уровень экспрессии циркулирующей miR-21, который был связан с более выраженным фиброзом миокарда. Результаты исследования свидетельствуют о возможной патофизиологической связи микроРНК с ГКМП и обосновывают необходимость дальнейшей оценки их роли в диагностике, прогрессировании и прогнозе этой патологии.

Заключение

Учитывая выявленную ассоциацию ряда микроРНК с фиброзом и гипертрофией миокарда., можно заключить, что проведенный анализ современных данных подтверждает потенциал циркулирующих микроРНК в качестве перспективных биомаркеров для диагностики и прогнозирования течения ГКМП.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.