Ассоциации биомаркеров сердечно-сосудистого риска с показателями клинического статуса у пациентов с коморбидным течением артериальной гипертензии

Введение

Биомаркеры сердечно-сосудистого риска (ССР) используются для диагностики, стратификации, прогнозирования осложнений и оценки эффективности лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Доказанными факторами риска (ФР) устойчивого увеличения распространенности ССЗ и осложнений являются артериальная гипертензия (АГ), гиперхолестеринемия, обусловленная повышенным уровнем холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛНП) — гиперлипопротеинемия низкой плотности (ГиперЛНП), а также избыточная масса тела и абдоминальное ожирение (АО) [1][2]. Ишемической болезнью сердца (ИБС) более чем в 2 раза чаще заболевают пациенты с сочетанием АГ и ГиперЛНП, чем пациенты с одним из этих ФР [3][4]. Заболеваемость АГ в мире одинакова, составляет 30-45% у лиц в возрасте 25-65 лет [5]. С увеличением продолжительности жизни прогнозируется рост случаев АГ и ССЗ, возглавляющих рейтинг причин смерти: инфаркта миокарда, ИБС, хронической сердечной недостаточности (ХСН), фибрилляции предсердий, острого нарушения мозгового кровообращения, хронической болезни почек, для которых АГ является ключевым ФР. Повышенное артериальное давление (АД) провоцирует когнитивные нарушения и деменцию, а достижение целевых уровней АД сохраняет интеллектуальный ресурс населения [6]. Имеет место и другая тенденция — 4-22%-ный рост АГ среди лиц молодого возраста и подростков. Терапия АГ у молодых пациентов малоэффективна вследствие отсутствия приверженности к лечению и недостаточного контроля АД, высокого риска повреждения органов-мишеней, наличия множества факторов ССР: курения, злоупотребления алкоголем, недостаточной физической активности, стресса, метаболических нарушений (МН) и роста распространенности ожирения [7][8]. Коморбидность АГ с АО и общим ожирением, МН сопровождается повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и утяжеляет течение АГ [9][10]. Доказана связь повышенного уровня липопротеина(а) (Лп(а)) с АГ, ИБС [11], хронической болезнью почек [12], метаболическим синдромом (МС) [13].

Цель исследования — оценить ассоциации биомаркеров ССР с показателями клинического статуса у пациентов с АГ в зависимости от наличия МН.

Материал и методы

Открытое одномоментное исследование пациентов от 25 до 74 лет с АГ (n=114) и с АГ в сочетании с МН (n=108) проведено выборочным методом. В исследование не включали пациентов до 24 лет, с симптоматическими АГ, с острыми формами ИБС, стенокардией напряжения III-IV функционального класса, с ХСН 2 стадии III-IV функционального класса, с сахарным диабетом 1 типа, аутоиммунными и злокачественными заболеваниями, с первичными заболеваниями почек, с заболеваниями внутренних органов и органов дыхания в стадии обострения, с превышением референсных значений С-реактивного белка.

АГ диагностировали по среднему значению 3-кратного измерения АД в покое (сидя), использовали среднее значение 2-х последних измерений ≥130 мм рт.ст. для систолического АД (САД), ≥85 мм рт.ст. — для диастолического АД. Вес измеряли на весах медицинских ВМЭН-150-50/100-Д1-А, рост — на механическом ростомере РП после пробуждения и опорожнения мочевого пузыря. Пациентов с МН включали в исследование по наличию 1 основного и не <2-х дополнительных критериев, рекомендованных Консенсусом Экспертов по междисциплинарному подходу к ведению, диагностике и лечению больных с МС (Мычка В. Б. и др., 2013): основной критерий — АО (окружность талии >80 см у женщин и >94 см у мужчин); дополнительные критерии — АГ (АД ≥140/90 мм рт.ст.), повышение уровня триглицеридов (ТГ) (≥1,7 ммоль/л), снижение уровня ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин), повышение уровня ХС ЛНП >3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л), нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах ≥7,8 и ≤11,1 ммоль/л). Индекс массы тела (ИМТ) вычисляли по формуле Кетле (масса тела в килограммах/рост в м²): диапазон от 18,5 до 24,9 кг/м² является показателем нормальной (целевой) массы тела, от 25,0 до 29,9 кг/м² — избыточной; от 30,0 до 34,9 кг/м² соответствует ожирению 1 ст., от 35,0 до 39,9 кг/м² — ожирению 2 ст., ≥40 кг/м² — ожирению 3 ст. [14]. Лабораторные исследования: клинический анализ крови, общий анализ мочи, биохимические показатели крови, липидный спектр проведены в клинике при поступлении. Биоматериал (венозная кровь) пациентов центрифугировали стандартным способом в лаборатории лечебного учреждения, полученную сыворотку замораживали при температуре -25 °С, в течение 1-1,5 ч доставляли для исследования. В лаборатории "INVITRO" методом иммунотурбидиметрии (автоанализатор Abbott, Architect c8000) исследованы суточная альбуминурия, уровень Лп(а); методом электрохемилюминесцентного иммуноанализа (оборудование Cobas (Roche)) — N-концевой промозговой натрийуретический пептид (NT- proBNP). Значения NT- proBNP >125 пг/мл для лиц до 50 лет, >450 пг/мл — старше 50 лет считали подтверждением ХСН [15][16].

Электрокардиография выполнена в 12 стандартных отведениях на аппарате "Миокард 12.335", гипертрофию ЛЖ диагностировали при значении индекса Соколова-Лайона >35 мм. Эхокардиоскопия (ЭхоКС) проведена на аппарате Esaote MyLab Сlass C (Италия) по стандартной методике: оценены размеры стенок и объем камер сердца, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (по Симпсону); рассчитаны необходимые показатели для выделения типов ремоделирования ЛЖ. Констатация диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ проведена на основании увеличения скорости трансмитрального кровотока >1,3 м/с при величине индекса левого предсердия >34 мл/м².

Статистическую обработку данных выполнили в программе Statistica 10 Rus: для сравнения отличных от нормального распределения данных использовали критерии χ² Пирсона, Фишера и Манна-Уитни; достоверными считали различия при уровне значимости р<0,05. С целью определения силы и направления взаимосвязи между переменными величинами рассчитывали отношение шансов (OR — odds ratio) и проводили корреляционный анализ Спирмена. С помощью линейной регрессии оценены ассоциации уровня Лп(а) с компонентами липидограммы.

Исследование выполнено в соответствии с принципами биоэтики и конфиденциальности, у участников было получено письменное информированное согласие. Заключение Локального этического комитета при медицинском институте ФГБУ ВПО "МГУ им. Н. П. Огарева", протокол № 71 от 29.01.2019.

Результаты

Исследованные пациенты не имели различий по полу — женщин (n=121) на 19,8% больше, чем мужчин (n=101) (р=0,539) — и возрасту — средний возраст женщин (54,3±20,0 лет) на 1,5 года превышал возраст мужчин (53,3±19,5 лет) (р=0,532). Статистически значимое различие получено по ИМТ (p=0,001): пациенты с АГ имели нормальную или избыточную массу тела, пациенты с АГ, сочетанной с МН, — АО, избыточную массу тела, ожирение 1, 2 или 3 ст.

Факторы ССР у пациентов традиционные — курение, гиподинамия, нерациональное питание, гиперурикемия. Отягощенная наследственность по АГ выявлена у 95 (83,3%) пациентов с АГ без МН и 83 (76,9%) — с АГ с МН (OR 0,70; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,34-1,29; р=0,113). Пациенты с АГ курят чаще; пациенты с АГ с МН имеют ФР, связанные с наличием МН. Клинический статус пациентов определен комплексом немодифицируемых (пол, возраст, наследственность) и модифицируемых (АО, общее ожирение, курение, уровень глюкозы натощак ≥6,1 ммоль/л, гиперурикемия, низкая физическая активность, нерациональное питание) ФР, частотой сердечных сокращений (таблица 1).

По стадиям АГ (наличие поражения органов-мишеней, наличие гипергликемии и предиабета, ассоциированных клинических состояний) пациенты обеих групп сопоставимы: АГ I стадии имели 10,4 (15,2%), II стадии — 24,4 (27,6%), III стадии — 65,2 (57,1%) пациентов с АГ без МН и АГ с МН, соответственно. У пациентов диагностирована сочетанная сердечно-сосудистая патология: у 89 (78,0%) пациентов без МН и у 91 (84,2%) — с МН диагностированы ≥2 ССЗ или их ФР: ИБС, ХСН, хроническая болезнь почек 2-3 стадий, атеросклеротическое поражение крупных сосудов, не нарушающую гемодинамику, наджелудочковые нарушения ритма сердца (предсердная и редкая желудочковая экстрасистолия, тахикардия), анемия легкой степени, что позволяет стратифицировать категории высокого (пациенты со II стадией АГ) и очень высокого (пациенты с III стадией АГ) риска развития ССО.

Для пациентов с высоким и очень высоким риском развития ССО нарушения липидного обмена являются значимым ФР. ГиперЛНП (значения ХС ЛНП >2,6 ммоль/л) выявлена у 70 (61,4%) пациентов с АГ и 98 (90,7%) — АГ с МН (OR 6,16; 95% ДИ: 2,904-13,067; р<0,001). Концентрации ХС ЛВП <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин выявлены у 100 (87,7%) пациентов с АГ и 98 (90,7%) с АГ и МН (OR 1,37; 95% ДИ: 0,58-3,23; р=0,235). Уровни ТГ выше ≥1,7 ммоль/л выявлены у 85 (74,5%) пациентов с АГ и у 98 (84,2%) с АГ и МН (OR 1,82; 95% ДИ: 0,93-3,56; р=0,038). Концентрация ХС, не входящего в состав ЛВП (ХС неЛВП) ≥2,4 ммоль/л выявлена у 98 (85,9%) пациентов с АГ и 103 (95,3%) с АГ и МН (OR 3,363; 95% ДИ: 1,18-9,53; р=0,113). У 33-35% пациентов обеих групп выявлены уровни Лп(а) выше целевых 0,01-0,11 г/л (<30 мг/дл) (р=0,041); различий по количеству пациентов с повышенным уровнем Лп(а) в группах нет (р=0,386), метаболический фактор не является решающим (OR 1,325; 95% ДИ: 0,780-2,250; p=0,149) (таблица 2).

Регрессионный анализ Лп(а) с компонентами липидограммы (общим ХС, ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, ХС неЛВП) не выявил достоверных ассоциаций ни в одной группе. Шансы клинических проявлений ИБС в группах одинаковы; более высокий уровень Лп(а) чаще выявлен у пациентов с ИБС (OR 4,21; 95% ДИ: 2,66-5,77).

Проведен корреляционный анализ между уровнем САД и факторами ССР. Уровень САД тесно положительно коррелирует с ИМТ у пациентов обеих групп, с ХС ЛНП связь отрицательная, с ХС ЛВП связь отсутствует. Программа STATISTICA выделила корреляционную связь САД с ИМТ красным цветом как статистически значимую с коэффициентом корреляции r_s=0,320, p=0,001 у пациентов с АГ без МН, r_s=0,365; p=0,001 — у пациентов с АГ с МН (рисунок 1).

По результатам электрокардиографии и ЭхоКС ремоделирование миокарда диагностировано у 102 (89,4%) пациентов с АГ без МН и у 89 (93,3%) с АГ и МН. Показатели толщины задней стенки ЛЖ (1,38±0,02 см; р=0,049), индекса относительной толщины стенок ЛЖ (1,4±0,03 см; р=0,001) и массы миокарда ЛЖ (308±21,1 г; р=0,004) у пациентов с АГ и МН по сравнению с пациентами с АГ без МН (1,11±0,03 см; 1,2±0,02 см; 369,1±19,7 г; р<0,05, соответственно) были достоверно выше (рисунок 2).

Выявлены различия в типах гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ): по данным ЭхоКС пациенты с АГ и МН в 2,3 раза чаще имели более неблагоприятные типы структурно-геометрической перестройки миокарда — концентрическую ГЛЖ (OR 3,306; 95% ДИ: 1,84-5,91; p=0,001). У 99 (86,8%) пациентов с АГ без МН, у 89 (100%) с АГ и МН с ремоделированным миокардом, у 17 пациентов с нормальной геометрией ЛЖ выявлена ДД ЛЖ. I тип ДД ЛЖ (гипертрофический, с замедленным расслаблением) выявлен у 65 (59,8%) пациентов с АГ без МН и у 22 (31%) с АГ и МН (p=0,891); II тип (псевдонормальный) — у 34 (28,4%) и у 67 (69%) пациентов, соответственно (OR 6,38; 95% ДИ: 3,12-7,65; p=0,026); рестриктивный, III тип, не диагностирован.

Классификация ХСН проведена по характеру жалоб (утомляемость, сердцебиение, боли в сердце), клинических симптомов (одышка, отеки, тахикардия), данных ЭхоКС, величине ФВ ЛЖ. У 81 (71%) пациентов с АГ без МН выявлена ХСН 1 стадии, у 33 (19%) — предстадия ХСН; в группе с АГ, сочетанной с МС у 93 (86,2%) пациентов диагностирована ХСН 1 стадии, предстадия ХСН — у 15 (13,8%). Пациенты с ХСН 2 стадии в исследование не включались. ХСН с низкой ФВ имели 23 (20,2%) пациента с АГ без МН и 26 (24,1%) — с АГ и МН (p=0,126).

Наличие ХСН подтверждали значениями NT-proBNP в зависимости от возраста, влияние неприлизина на маркер исключено (пациенты до исследования валсартан/сакубитрилом не лечились). Статистических различий по уровню NT-proBNP между группами не выявлено (р=0,459). Длительность ХСН у пациентов обеих групп была сопоставима — от 4-5 лет в среднем возрасте до 6-8 лет — в пожилом. Корреляционный анализ между маркером ХСН — NT-proBNP с факторами ССР и ССО (возраст, пол, ИМТ, ИБС) у пациентов с АГ выявил статистически достоверную связь с возрастом независимо от наличия МН (r_s=0,707, p=0,001 у пациентов с АГ без МН, r_s=0,781; p=0,001 — у пациентов с АГ с МН) (рисунок 3).

Обсуждение

Статистически значимыми параметрами отличия пациентов с АГ, сочетанной с МН, от пациентов с АГ без МН, являются АО, избыточная масса тела, ожирение — доказанные факторы ССР [17]. Атерогенная гиперлипидемия также является значимым фактором ССР, ССО и МС [18]. У пациентов с АГ выявлены комбинированная гиперлипидемия и гиперЛНП, однако у пациентов с АГ и МН уровни общего ХС на 45,4%, ХС ЛНП — на 29,6%, ТГ — на 131%, ХС неЛВП — на 59,5%, Лп(а) — на 69,9% выше, ХС ЛВП — на 42,2% ниже аналогичных показателей у пациентов с АГ без МН. Регрессионный анализ не выявил достоверных ассоциаций Лп(а) с компонентами липидограммы у пациентов обеих групп, что может подтверждать независимость и самостоятельность Лп(а) в инициации и развитии атеросклеротических поражений сердечно-сосудистой системы [19-21].

Фактическим клиническим маркером АГ и многих ССЗ является повышенное АД. Получены корреляции уровня САД с доказанным фактором ССР — ИМТ [22] у пациентов обеих групп с более высоким коэффициентом корреляции у пациентов с МН. Исследование показало, что у пациентов с АГ и МН достоверно чаще выявлены неблагоприятные варианты структурно-геометрической перестройки сердца: в 2,3 раза — прогностически неблагоприятная концентрическая гипертрофия миокарда; в 2 раза — псевдонормальный II тип ДД ЛЖ [23]; на 13,4% чаще развивается ХСН с низкой ФВ относительно пациентов с АГ без МН. Диагностированная ДД ЛЖ у 17 пациентов 45-60 лет с АГ без ГЛЖ может быть связана с техническими ограничениями ЭхоКС диагностики начального ремоделирования и фиброза миокарда [24]. Оценка взаимосвязи уровня NT-proBNP с факторами ССР у пациентов с АГ выявила тесную прямую взаимосвязь с возрастом независимо от МН [25].

Ограничения исследования. Ограничением исследования является относительно малый объем выборки пациентов с АГ, проведение части лабораторных исследований в коммерческой лаборатории, отсутствие клинического и лабораторного мониторинга за пациентами.

Заключение

Исследование показало, что неблагоприятные показатели клинического статуса пациентов с АГ — выраженность комбинированной гиперлипидемии и гиперЛНП, бόльшая частота неблагоприятного концентрического ремоделирования ЛЖ, нарушение диастолической функции ЛЖ по псевдонормальному типу — связаны с МН и в большей степени — с АО и общим ожирением. Таким образом, акцент на первичную профилактику, включая коррекцию модифицируемых факторов ССР, и в первую очередь — нормализацию массы тела, сохраняет свое приоритетное значение.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.