Варианты и роль гипотонии при сердечной недостаточности: обоснование и дизайн дополнительного исследования ОРТО-ГИПО в рамках программы КАРМЕН-ХСН

Введение

Сердечная недостаточность (СН) широко распространена и ассоциирована с высокой нагрузкой на систему здравоохранения — частыми амбулаторными обращениями за медицинской помощью, многократными госпитализациями с декомпенсацией, высокой смертностью [1-3]. Существенное улучшение прогноза пациентов с СН возможно при своевременном начале рекомендованной болезнь-модифицирующей терапии (РБМТ), которая доказано снижает риск смерти и повторных госпитализаций [4][5]. Тем не менее, частота использования и достижения целевых доз РБМТ в реальной клинической практике далека от оптимальной. В исследовании ПРИОРИТЕТ-ХСН (Проспективное Наблюдательное Многоцентровое Регистровое Исследование Пациентов с Хронической Сердечной Недостаточностью в Российской Федерации), несмотря на отсутствие противопоказаний, квадротерапия за время наблюдения была назначена только половине пациентов с СН с низкой фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) и только 1,2% пациентов получали квадротерапию в целевых дозах [6].

Данные международного опроса свидетельствуют о том, что основной сложностью для инициации и увеличения дозы РБМТ при СН для большинства (как минимум 70%) врачей является гипотония [7]. В то же время исследования реальной клинической практики свидетельствуют о крайне небольшой частоте снижения уровня систолического артериального давления (АД) <90 мм рт.ст. у пациентов с СН, не превышающей 2% [8][9]. Потенциально такое расхождение может объясняться тем, что измеренное однократно на приеме у врача АД в положении сидя является лишь частичной характеристикой профиля гемодинамики у конкретного пациента с хронической СН. Действительно, устойчиво низкое клиническое АД более характерно для тяжелой СН [10]. На уровень АД, измеренного на приеме у врача, влияют психоэмоциональное состояние пациента, предшествующая физическая активность и присутствие медицинского персонала. В то же время у пациентов с СН даже при нормальном офисном АД могут наблюдаться эпизоды снижения АД и симптомы гипотонии во время повседневной активности — на фоне физической нагрузки, вставания с постели, приема пищи или других факторов [11-13]. Кроме того, симптомы гипотонии, такие как слабость, головокружение и утомляемость, могут быть проявлениями самой СН или других сопутствующих заболеваний. В совокупности это определяет гетерогенность проявлений гипотонии и необходимость тщательного обследования пациента — опроса, оценки временных характеристик и условий развития гипотонии с проведением динамических тестов c ортостазом, физической нагрузкой, и суточного мониторирования АД (СМАД).

Ранее выполненные специально спланированные исследования суточного профиля АД и ортостатических реакций при СН немногочисленны [10][12-14]. В многоцентровом российском исследовании классическая ортостатическая гипотония наблюдалась у 11-22% пациентов с СН и достигала 33% при неоднократном выполнении ортостатической пробы [14]. У части пациентов с СН отмечалась ортостатическая гипертония — относительно малоизученный вариант гемодинамического ответа в ортостазе, который, однако, как и гипотония, может сопровождаться симптомами и нарушать качество жизни пациентов [14]. Небольшое когортное исследование с использованием СМАД продемонстрировало, что у каждого второго амбулаторного пациента с СН с низкой ФВ ЛЖ отмечается постпрандиальная гипотония [13]. В другом исследовании у пациентов с СН с ФВ ЛЖ <50% гипотония и низкая вариабельность АД по данным СМАД ассоциировались с существенным увеличением риска неблагоприятных событий [10]. Дополнительно увеличивать риск автономной дисфункции и предрасположенность к гипотонии при СН могут пожилой возраст и сопутствующие заболевания, такие как хроническая болезнь почек и сахарный диабет 2 типа [11]. В последние годы в качестве отдельного фактора, потенциально ассоциированного с ортостатической непереносимостью, рассматривается метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени [15][16]. Предполагается, что увеличение перисинусоидального давления увеличенными в размере, содержащими жировые включения (баллонирующими) гепатоцитами сопровождается обструкцией транспеченочного кровотока, и, как следствие, — недостаточной преднагрузкой на сердце и невозможностью увеличения сердечного выброса в ответ на физическую нагрузку [16].

Изучение профилей гипотонии и их ассоциаций с тяжестью СН, коморбидностью, проводимым лечением и исходами, а также анализ тактики врачей в ситуации низких цифр АД в крупной когорте пациентов с СН в реальной клинической практике имеет важное клиническое значение для преодоления барьеров в назначении РБМТ и улучшения исходов при СН. С данной целью в рамках наблюдательного многоцентрового проспективного исследования КАРМЕН-ХСН (КАрдио-Рено-гепато-МЕтаболическая болезНь при Хронической Сердечной Недостаточности) [17] запланировано дополнительное поисковое исследование вариантов и роли гипотонии при хронической сердечной недостаточности (ОРТО-ГИПО).

Цель дополнительного исследования ОРТО-ГИПО — оценка частоты и вариантов ортостатической гипотонии и ортостатической гипертонии и их ассоциаций с клинико-демографическими характеристиками, коморбидностью, тяжестью клинических проявлений СН и исходами.

Материал и методы

Дизайн. Дизайн основного исследования КАРМЕН-ХСН опубликован отдельно [17]. Дополнительное исследование ОРТО-ГИПО — опциональное проспективное когортное исследование, предполагающее дополнительно к рутинному обследованию пациентов с СН выполнение активной ортостатической пробы "лежа-стоя", СМАД и суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ).

Наряду с анализом гемодинамики во время активной ортостатической пробы дополнительно запланировано изучение частоты различных профилей гипотонии при СН, их сочетаний, ассоциаций и прогностического значения, а также особенностей терапии в зависимости от наличия и выраженности гипотонии.

Анализ будет выполняться в т.ч. в зависимости от фенотипа СН и наличия компонентов кардио-рено-гепато-метаболической болезни и их количества.

Критерии включения и невключения. В дополнительном исследовании ОРТО-ГИПО будут участвовать пациенты, включенные в КАРМЕН-ХСН [17] и не имеющие значимых когнитивных нарушений или расстройств опорно-двигательного аппарата, которые по мнению врача-исследователя не позволят пациенту выполнить активную ортостатическую пробу. Критерием невключения является болезнь Паркинсона и другие заболевания центральной нервной системы, ассоциированные с автономной дисфункцией.

Сбор и анализ данных. Перед началом СМАД и ЭКГ пациенты будут проинструктированы о необходимости заполнения дневника с регистрацией в нём времени приемов пищи, физической активности, времени дневного сна (при наличии), отхода к ночному сну, утреннего пробуждения, а также любых изменений в самочувствии и времени их возникновения.

Сбор данных в исследовании КАРМЕН-ХСН будет осуществляться в специально разработанную электронную индивидуальную регистрационную карту. Помимо цифр АД и частоты сердечных сокращений на визитах будут регистрироваться симптомы и результаты активной ортостатической пробы. Полные протоколы СМАД и суточного мониторирования ЭКГ, а также дневники пациентов будут загружаться в электронную карту в заслепленном виде. Результаты будут в дальнейшем оцифрованы таким образом, чтобы не только усредненные показатели суточного СМАД были использованы при анализе, но и каждое конкретное изменение.

Критерии различных вариантов изменений гемодинамики, которые будут учитываться при анализе, представлены в таблице 1 [18-20]. При оценке ортостатической гипотонии наряду с классическими критериями будет учитываться снижение систолического АД до уровня <90 мм рт.ст. в положении стоя при условии, что значение в положении лежа было <110 мм рт.ст. Точные критерии постпрандиальной гипотонии по данным СМАД не определены. В исследовании будет учитываться критерий, ранее использованный у пациентов с СН [13], а также анализироваться влияние других критериев на частоту постпрандиальной гипотонии и её ассоциации с качеством жизни и прогнозом.

Статистические методы. Полученные в исследовании данные будут проанализированы при помощи сертифицированного программного обеспечения (R, Stata) с использованием методов описательной статистики, анализа подгрупп, анализа выживаемости и регрессионного анализа.

Результаты и обсуждение

В большинстве ранее выполненных исследований АД при СН изучалось по данным измерений на приеме у врача. Поскольку измеренные в положении сидя дискретные значения офисного АД не позволяют получить полную характеристику гемодинамики в повседневной жизни пациента с СН, актуальны исследования ортостатических реакций и суточного профиля по данным амбулаторного мониторирования АД. ОРТО-ГИПО — это специально спланированное проспективное многоцентровое исследование гипотонии при СН, предусматривающее оценку не только офисного АД, но и выполнение активной ортостатической пробы и СМАД со стандартизированным дневником пациента.

Снижение сердечного выброса — одна из определяющих характеристик СН, а с точки зрения физиологии значение АД эквивалентно произведению сердечного выброса на общее периферическое сосудистое сопротивление [21]. Прямая зависимость АД от сердечного выброса объясняет тот факт, что пациенты с СН могут быть особенно подвержены гипотонии или тенденции к низкому АД. В частности, снижение АД часто наблюдается у пациентов с артериальной гипертензией после резкой утраты насосной функции сердца при инфаркте миокарда ("обезглавленная" гипертензия). У пациентов с СН по мере прогрессирования заболевания до тяжелой стадии также наблюдается стойкая гипотония и зачастую — непереносимость ранее принимаемых доз РБМТ или потребность в их снижении или отмене. Вероятно, не только тяжесть сердечной дисфункции, но и не назначение РБМТ ввиду истинной непереносимости или опасений нежелательных явлений определяют негативное прогностическое значение гипотонии при СН, продемонстрированное во многих исследованиях вне зависимости от ФВ ЛЖ и статуса компенсации. В то же время субанализы рандомизированных исследований в подгруппах в зависимости от исходного уровня АД демонстрируют разнонаправленную динамику АД после инициации РБМТ. Так, у пациентов с СН и исходно высоким АД наблюдалось его снижение, тогда как у пациентов с исходно низким АД — тенденция к росту уровня АД [22]. Кроме того, по данным ряда исследований гипотония не ассоциируется с увеличением риска неблагоприятных событий, если она развивается на фоне инициации и увеличения доз препаратов для лечения СН или уже оптимальной терапии [10][23]. Учет в исследовании всех случаев госпитализаций (в т.ч. вследствие острого повреждения почек, падений, обмороков, черепно-мозговых травм), позволит подтвердить или опровергнуть потенциальную безопасность низких цифр АД у пациентов на фоне оптимальной терапии СН. Это имеет принципиальное значение для более широкого охвата пациентов РМБТ, в т.ч. классами с потенциальным АД-снижающим эффектом. Дополнительная к терапии комплексная оценка симптомов застоя в исследовании КАРМЕН-ХСН позволит выявить возможную гипотонию вследствие гиповолемии в рамках избыточно высоких доз диуретиков и её прогностическое значение.

Наряду со снижением сердечного выброса для СН характерны выраженный нейрогуморальный и вегетативный дисбаланс. Подобные нарушения определяют неустойчивость ("хрупкость") контроля гемодинамики в стрессовых ситуациях, в т.ч. при изменении положения тела, что определяет потенциально более высокий риск ортостатической непереносимости при СН. Пожилой возраст, синдром старческой астении, множественные сопутствующие состояния, в особенности сахарный диабет, хроническая болезнь почек и метаболически-ассоциированная жировая болезнь печени, ассоциируются с увеличением риска ортостатической и постпрандиальной гипотонии и могут дополнительно увеличивать риски у пациентов с СН [11][16].

Тактику ведения пациента с СН и низкими цифрами АД определяет наличие симптомов. Так, при бессимптомной гипотонии необходимо только обучение пациента, а коррекции дозы РБМТ не требуется. В случае симптомной гипотонии необходимы оценка её стойкости и клинической тяжести, исключение гиповолемии, пересмотр целесообразности приема лекарств, вызывающих гипотонию, но не улучшающих исходы при СН (нитратов, блокаторов кальциевых каналов, α-блокаторов). При симптомной гипотонии вместо отмены или снижения дозы РБМТ можно разделить время приема лекарств в течение суток. С клинической точки зрения открытым остается вопрос прогностической значимости гипотонии в зависимости от наличия симптомов. Кроме того, изучение различий в характеристиках и частоте симптомов у пациентов с разными вариантами гипотонии и корреляции симптомов с качеством жизни позволит дополнительно оценить, насколько гипотония сама по себе может влиять на самочувствие и повседневную активность пациента.

Заключение

ОРТО-ГИПО — это специально спланированное проспективное многоцентровое исследование гипотонии у пациентов с СН по данным офисного АД, ортостатической пробы и СМАД. Понимание распространенности гипотонии, факторов риска её развития и ассоциаций с качеством жизни и прогнозом в крупной когорте пациентов с СН позволит определить ключевые стратегии, необходимые для преодоления данного барьера в реальной клинической практике.

Отношения и деятельность. Секция "Междисциплинарные проблемы кардиологии" Российского научного медицинского общества терапевтов, Ассоциация по изучению междисциплинарных проблем кардиологии.