Хронофармакокинетика верапамила у больных АГ I-II степени

Цель. В рамках комплексного исследования сравнить фармакокинетику ретардной формы верапамила  при регулярном приеме у больных артериальной гипертонией (АГ) I-II степеней (ст.), сопоставить полученные данные с результатами фармакодинамического исследования. 

Материал и методы. Изучали влияние времени приема (утро – вечер) на фармакокинетику ретардной  формы верапамила. Исследование выполнено открытым, рандомизированным, перекрестным методом  у 14 больных АГ I-II ст. при регулярном приеме в течение 3 нед. До начала активного лечения больные  2 нед. принимали только препараты короткого действия (“период отмены”). Через 2 нед. пациенту  назначали ретардную форму верапамила согласно схеме рандомизации с рекомендацией принимать  1 таблетку утром или вечером в одно и то же время. Первый прием препарата осуществлялся в клинике  в присутствии врача. Через 3 нед. пациента госпитализировали для фармакокинетического исследования. Через 7 дней после отмены первого препарата проводили второй аналогичный курс терапии  с инвертированным временем приема. Концентрацию неизмененного верапамила в плазме больных  определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с флуоресцентным детектированием. 

Результаты. Получены достоверные различия между фармакокинетическими параметрами на фоне  утреннего и вечернего приемов верапамила. Максимальная концентрация при утреннем приеме составила 239,7±152,3 нг/мл, а при вечернем – 148,6±107,4 нг/мл (p<0,01), период полувыведения при утреннем приеме – 12,50±3,48 ч, при вечернем – 22,57±15,24 ч (p<0,05). 

Заключение. У больных АГ I-II ст. утренний прием верапамила сопровождается более быстрым нарастанием концентрации препарата в плазме; вечерний прием способствует увеличению периода полувыведения и характеризуется более высокой корреляцей соотношения “концентрация – эффект”, поэтому  вечерний прием препарата более рационален.

хронофармакокинетика, верапамил – ретардная форма, артериальная гипертония, суточное мониторирование артериального давления

1. Lemmer B. Hypertension: do we need to consider the biological clock in drug dosing? Expert Rev Cardiovasc Ther 2007; 5(3): 370-5.

2. Lemmer B, Nold G, Behne S, Kaiser R. Chronopharmacokinetics and cardiovascular effects of nifedipine. Chronobiol Int 1991; 8: 485-94.

3. Mengren T, Binswanger B, Gruene S. Dynamics of drug compliance and 24-hour blood pressure control of once daily morning versus evening amlodipine [abstract]. J Hypertens 1992; 10(Suppl.4): S136.

4. Fagari R, Malacco E, Tettamanti F, et al. Evening vs. morning isradipine sustained release in essential hypertension: a double-blind study with 24 h ambulatory monitoring. Br J Clin Pharmacol 1993; 35: 51-4.

5. Portaluppi F, Vergnani L, Manfredini R, et al. Time-dependent effect of isradipine on the nocturnal hypertension of chronic renal failure. Am J Hypertens 1995; 8: 719-26.

6. Nold G, Strobel G, Lemmer B. Morning versus evening amlodipine treatment: effect on circadian blood pressure profile in essential hypertensive patients. Blood Press Monit 1998; 3: 17-25.

7. Hermida R, Calvo C, Ayala DE, et al. Administration timedependent effects of nifedipine GITS on ambulatory blood pressure in patients with essential hypertension [abstract]. Am J Hypertens 2005; 18(5 Pt 2): 63 A.

8. Sista S, Lai JC, Eradiri O, Albert KS. Pharmacokinetics of a novel diltiazem HCl extended-release formulation for evening administratin. J Clin Pharmacol 2003; 43: 1149-57.

9. Jespersеn CM, Frederiksen M, Fischer Hansen J, et al. Сircadian variation in the pharmacokinetics of verapamil. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37: 613-5.

10. Fuenmayor NT, Faggin BM, Cubeddu LX. Comparative efficacy, safety and pharmacokinetics of verapamil SR vs.verapamil IR in hypertensive patiens. Drugs 1992; 44(Sappl.1): 1-11.

11. White WB, Anders RJ, Maclntyre JM, et al. Nocturnal dosing of of a novel delivery system of verapamil for systemic hapertension. Verapamil Study Group. Am J Cardiol 1995; 76: 375-80.

12. White WB, Mehrotra DV, Black HR, Fakouhi TD. Effects of controlled-oneset extended-releas verapamil on nocturnal blood pressure (dippers versus nondippers) COER-Verapamil Study Group. Am J Cardiol 1997; 80: 469-74.

13. Smith DH, Neutel JM, Weber MA. A new chronotherapeutic oral drug absorbtion system for verapamil optimizes blood pressure control in the morning. Am J Hypertens 2001; 14: 14-9.

14. Prisan LM, Devane JG, Butler J. A steady-state evalution of the bioavailability of chronotherapeutic oral drug absorption system verapamil PM after nighttime dosing versus immediate-acting verapamil dosed every eight hours. Am J Ther 2000; 7: 345-51.

15. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа M-IND оценки системных параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов. Хим Фарм ж 1991; 10: 16.

16. Gupta SK, Atkinson L, Tu T, Longstreth JA. Age and gender related changes in stereoselective pharmacokinetics and pharmacodynamics of verapamil and norverapamil. Br J Clin Pharmac 1995; 40(4): 325-31.

17. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клиникофармакологические аспекты. Москва 2004.

18. Jespersen CM, Frederiksen M, Hansen JF, et al. Circadian variation in the pharmacokinetics of verapamil. Eur J Clin Pharmacol 1989; 37(6): 613-5.

19. Hla KK, Latham AN, Henry JA. Influence of time of administration on verapamil pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 1992; 51(4): 366-70.

20. Eldon MA, Battle MM, Voigtman RE, Colburn WA. Differences in oral verapamil absorption as a function of time of day. J Clin Pharmacol 1989; 29(11): 989-93.

21. Gupta SK, Yih BM, Atkinson L, Longstreth J. The effect of food, time of dosing, and body position on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of verapamil and norverapamil. J Clin Pharmacol 1995; 35(11): 1083-93.

22. Dilger K, Eckhardt K, Hofmann U, et al. Chronopharmacology of intravenous and oral modified release verapamil. Br J Clin Pharmacol 1999; 47(4): 413-9.