Рандомизированное исследование с эзетимибом, начальными дозами оригинальных статинов и их комбинации у больных ИБС с ГЛП. Часть 2. Влияние терапии на уровни СРБ и провоспалительных цитокинов

Цель. Оценить влияние монотерапии оригинальными статинами и их комбинации с эзетимибом на уровни провоспалительных цитокинов и высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и гиперлипидемией (ГЛП).
Материал и методы. В исследование были включены 60 больных (мужчины и женщины) ИБС и первичной полигенной ГЛП с уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) 2,9-4,9 ммоль/л. Была проведена монотерапия оригинальными статинами и эзетимибом 10 мг/сут. в течение 6 мес. и комбинированная терапия этими препаратами в течение 3 мес. Уровни СРБ, интерлейкина 6 (ИЛ-6) и моноцитарного хемотаксического протеина-1 (МСР-1) определялись исходно и через 12, 24 нед. лечения у всех рандомизированных больных.
Результаты. Медианы исходных уровней вчСРБ в группах (гр.) монотерапии эзетимибом и оригинальными статинами составили 0,5-0,88 мг/л, через 3 мес. терапии достоверные изменения этого показателя отсутствовали. Исходно уровни ИЛ-6 в гр. монотерапии были 1,94-2,54 пг/мл, через 3 мес. Лечения достигнуто недостоверное снижение на -7 — -32 %. Через 3 мес. лечения было зарегистрировано незначительное снижение содержания МСР-1 на -1,3--7,7 %, статистически незначимое. При комбинированной терапии достоверных изменений уровня вчСРБ отмечено не было, за исключением гр. с комбинированной терапией (Эзетрол+Липримар). Несмотря на то, что комбинированная терапия привела к дальнейшему снижению содержания МСР-1 на 30-78 пг/мл, эти изменения не были статистически достоверными. При межгрупповом анализе действия статинов и эзетимиба на ИЛ-6, МСР-1 статистически значимые различия между гр. отсутствовали.
Заключение. При сравнении трех режимов лечения были получены однонаправленные (снижение), но недостоверные изменения в содержании вчСРБ, ИЛ-6, МСР-1, при этом преимущества монотерапии или комбинированной терапии в течение 12-24 нед. получены не были.

1. Virani SS, Ballantyne CM. How to identify patients with vulnerable plaques. Diabetes Obes Metab 2007 [Epub ahead of print].

2. Khot UN, Khot MB, Bajzer CT, et al. Prevalence of conventional risk factors in patients with coronary heart disease. JAMA 2003; 290: 898-904.

3. Danesh J, Kaptoge S, Mann AG. Long-term interleukin-6 levels and subsequent risk of coronary heart disease: two new prospective studies and a systematic review. PLoS Medicine 2008; 5 (e78): 0600-10.

4. de Lemos JA, Morrow DA, Sabatine MS, et al. Association between plasma levels of monocyte chemoattractant protein-1 and long-term clinical outcomes in patients with acute coronary syndromes. Circulation 2003; 107: 690-5.

5. Ridker PM, Cushman M, Stamper MJ, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997; 336: 973-9.

6. Ridker PM, Buring JE, Shih J, et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998; 98: 731-3.

7. Pradhan AD, Manson JE, Rossouw JE, et al. Inflammatory biomarkers, hormone replacement therapy, and incident coronary heart disease: prospective analysis from the Women’s Health Initiative observational study. JAMA 2002; 288: 980-7.

8. Pai JK, Pischon T, Ma J, et al. Inflammatory markers, and the risk of coronary heart disease in men and women. N Engl J Med 2004; 351: 2599-610.

9. Calabrò P, Golia E, Yeh ET, et al. CRP and the risk of atherosclerotic events. Semin Immunopathol 2009; 31: 79-94.

10. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, et al. Markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice: A statement for healthcare professionals from the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation 2003; 107: 499-511.

11. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, et al. Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation 2003; 107: 2409-15.

12. Efrati S, Averbukh M, Dishy V, et al. The effect of simvastatin, ezetimibe and their combination on the lipid profile, arterial stiffness and inflammatory markers. Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: 113-21.

13. Pearson TA, Ballantyne CM, Veltri E. Pooled analyses of effects on C-reactive protein and low density lipoprotein cholesterol in placebo-controlled trials of ezetimibe monotherapy or ezetimibe added to baseline statin therapy. Am J Cardiol 2009; 103(3): 369-74. Epub 2008 Oct 30.

14. Knopp RH, Retzlaff BM, Fish B. The SLIM Study: Slo-Niacin and Atorvastatin Treatment of Lipoproteins and Inflammatory Markers in Combined Hyperlipidemia Clin Lipidol 2009; 3(3): 167-78.

15. Bays HE, Ose L, Frazer NA, et al. Мulticenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial design study to evaluate the lipid-altering efficacy and safety profile of the ezetimibe/simvastatin tablet compared with ezetimibe and simvastatin monotherapy in patients with primary hypercholesterolemia. Clin Ther 2004; 26(11): 1758-73.

16. Kinlay S. Low-density lipoprotein-dependent and -independent effects of cholesterol-lowering therapies on C-reactive protein: a meta-analysis. JACC 2007; 49(20): 2003-9.

17. Gupta M, Szmitko PE, Tsigoulis M, et al. Effects of Ezetimibe Add-On to Statin Therapy on Adipokine Production in Patients with Metabolic Syndrome and Stable Vascular Disease. J Cardiovasc Pharmacol 2010 May 25. [Epub ahead of print]

18. Pearson TA, Ballantyne CM, Veltri E, et al. Pooled analyses of effects on C-reactive protein and low density lipoprotein cholesterol in placebo-controlled trials of ezetimibe monotherapy or ezetimibe added to baseline statin therapy. Am J Cardiol 2009; 103(3): 369-74.

19. Pepys MB, Hirschfield GM, Tennent GA, et al. Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Nature 2006; 440: 1217-21.

20. Elliott P, Chambers JC, Zhang W, et al. Genetic Loci associated with C-reactive protein levels and risk of coronary heart disease. JAMA 2009; 302(1): 37-48.

21. Kater AL, Batista MC, Ferreira SR, et al. Synergistic effect of simvastatin and ezetimibe on lipid and pro-inflammatory profiles in pre-diabetic subjects. Diabetol Metab Syndr 2010; 2(1): 34.

22. Ikewaki K, Terao Y, Ozasa H, et al. Effects of atorvastatin on nuclear magnetic resonance-defined lipoprotein subclasses and inflammatory markers in patients with hypercholesterolemia. J Atheroscler Thromb 2009;16(1): 51-6. Epub 2009 Mar 5

23. Oka H, Ikeda S, Koga S, et al. Atorvastatin induces associated reductions in platelet P-selectin, oxidized low-density lipoprotein, and interleukin-6 in patients with coronary artery diseases. Heart Vessels 2008; 23(4): 249-56. Epub 2008 Jul 23.

24. Kuo LT, Yang NI, Cherng WJ. Serum interleukin-6 levels, not genotype, correlate with coronary plaque complexity. Int Heart J 2008; 49: 391-402.

25. Takebayashi K, Matsumoto S, Wakabayashi S, et al. The effect of low-dose atorvastatin on circulating monocyte chemoattractant protein-1 in patients with type 2 diabetes complicated by hyperlipidemia. Metabolism 2005; 54(9): 1225-9.

26. Xu ZM, Zhao SP, Li Q, et al. Atorvastatin reduces plasma MCP-1 in patients with acute coronary syndrome. Clin Chim Acta 2003; 338(1-2): 17-24.

27. Blanco-Colio LM, Martin-Ventura JL, de Teresa E, et al. Elevated ICAM-1 and MCP-1 plasma levels in subjects at high cardiovascular risk are diminished by atorvastatin treatment. Am Heart J 2007; 153: 881-8.

28. Rallidis LS, Hamodraka ES, Fountoulaki K, et al. Simvastatin exerts its anti-inflammatory effect in hypercholesterolaemic patients by decreasing the serum levels of monocyte chemoattractant protein-1. Int J Cardiol 2008; 124(2): 271-2.

29. de Lemos JA, Morrow DA, Blazing MA, et al. Serial measurement of monocyte chemoattractant protein-1 after acute coronary syndromes: results from the A to Z trial. JACC 2007; 50: 2117-24.