Клеточный биобанк как необходимая инфраструктура для разработки и внедрения клеточной терапиина основе мезенхимальных стволовых клеток в комплексном лечении антрациклиновойкардиотоксичности. Обзор литературы и собственные данные

С

Сердечно-сосудистые заболевания наряду с онкологическими являются ведущими причинами смертности во всем мире. Современные фармакологические методы лечения кардиомиопатий различного генеза хотя и позволяют замедлять развитие дисфункций миокарда, но имеют ограниченную эффективность у пациентов в терминальной стадии заболевания. Многие исследователи полагают, что единственным радикальным способом лечения этой патологии является трансплантация сердца. Однако нехватка доноров и высокая стоимость операции требуют тщательного отбора кандидатов на операцию. Благодаря внедрению в медицинскую практику достижений фундаментальных исследований в области молекулярной и клеточной биологии, на сегодняшний день альтернативным методом безоперационного восстановления функций миокарда может стать лечение стволовыми клетками. Наиболее изученным и привлекательным подходом является применение мезенхимальных стволовых клеток (МСК). От кроветворных стволовых клеток, используемых в качестве поддержки кроветворения при высокодозной химиотерапии, МСК отличают следующие особенности: выраженный трофический эффект, иммунная толерантность, способность подавлять аллореактивность и аутоиммунные конфликты. Важным этапом реализации клеточной терапии является формирование клеточного биобанка МСК. В МРНЦ им. А. Ф. Цыба — филиал ФГБУ “НМИЦ радиологии” Минздрава России данный раздел работы ведется с 1984г. На базе данной платформы выполнено значительное количество экспериментальных исследований, подтверждающих возможность клинической реализации данного подхода. В результате разработан метод получения стабильных культур МСК и кардиомиобластов из клеток костного мозга и получены разрешительные документы на применение метода (Разрешение на применение медицинской технологии ФС№ 2010/255 от 1 июля 2010г). В рамках научных и экспериментальных исследований ведется работа по изучению возможности использования методов клеточной терапии для преодоления антрациклиновой кардиотоксичности у онкологических больных.

Настоящий обзор посвящен некоторым вопросам возможного практического применения МСК в клинической медицине, в частности у онкологических больных в контексте кардиотоксичности и необходимости формирования клеточного биобанка для работы с МСК.

1. Caplan AI. Adult mesenchymal stem cells: when, where, and how. Stem cell Int. 2015:628767. https://doi.org/10.1155/2015/628767.

2. Пустовалова М. В., Грехова А. К., Осипов А. Н. Мезенхимальные стволовые клетки: эффекты воздействия ионизирующего излучения в малых дозах. Радиационная биология. Радиоэкология. 2018;58(4):352-362. https://doi.org/10.1134/ S086980311804015X.

3. Caplan AI. Adult mesenсhymal stem cells for tissue engineering versus regenerative medicine. J Cell Physiol. 2007;213(2):341-7. https://doi.org/10.1002/jcp.21200.

4. Caplan AI, Correa D, MD, Ph D. The MSC: an injury drugstore. Cell Stem Cell. 2011;9(1):11-5. https://doi.org/10.1016/j.stem.2011.06.008.

5. Liang J, Zhang H, Wang D, et al. Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in seven patients with refractory inflammatory bowel disease. Gut. 2012;61:468-69. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-300083.

6. Le Blanc K, Frassoni F, Ball L, et al. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid resistant, severe, acute graft versus host disease: a phase II study. Lancet. 2008;371:1579-86. https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(08)60690-X.

7. Liang J, Zhang H, Hua B, et al. Allogenic mesenchymal stem cells transplantation in refractory systemic lupus erythematosus: a pilot clinical study. Ann Rheum Dis. 2010;69:1423-29. https://doi.org/10.1136/ard.2009.123463.

8. Kurtzberg J, Prockop S, Teira P, et al. Allogeneic Human Mesenchymal Stem Cell Therapy (Remestemcel-L, Prochymal) as a Rescue Agent for Severe Refractory Acute Graft-versusHost Disease in Pediatric Patients. Biol Blood Marrow Transplant. 2014;20(2):229-35. https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2013.11.001.

9. Karussis D, Karageorgiou C, Vaknin Dembinsky A, et al. Safety and immunological effects of mesenchymal stem cell trans plantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol. 2010;67:1187-94. https://doi.org/10.1001/archneurol.2010.248.

10. Коноплянников А. Г. Радиобиология стволовых клеток. М.: Энергоатомиздат,1984. с.119.

11. Цыб А. Ф., Коноплянников А. Г., Колесникова А. И. и др. Получение и использование клеточных культур из мезенхимальных стволовых клеток костного мозга человека. Вестник РАМН. 2004:71-6.

12. Жербин Е. А., Колесникова А. И., Конопляников А. Г. и др. Радиочувствительность стромальных клеток-предшественников костного мозга человека при их облучении in vitro в клеточной суспензии и модифицирующий эффект гипоксии. Радиобиология. 1979;19(2):209-13.

13. Курсова Л. В., Конопляников А. Г., Кальсина С. Ш. и др. Кардиомиобласты, полученные из мезенхимальных стволовых клеток, в комплексном лечении лучевых повреждений сердца. Радиационная биология. Радиоэкология. 2017;57(1):5-11. https://doi.org/10.7868/S0869803117010088.

14. Князев О. В., Коноплянников А. Г., Каграманов А. В. и др. Комбинированное применение мезенхимальных стромальных клеток и инфликсимаба при неосложненной (люминальной) форме болезни крона. Колопроктология. 2016;(3):24-30. https://doi.org/10.33878/2073-75562016-0-3-24-30.

15. Князев О. В., Фадеева Н. А., Беляков Н. И. и др. Клеточная терапия перианальных проявлений болезни Крона. Колопроктология. 2017;53(61):80-1. https://doi.org/10.26442/terarkh201890360-66.

16. Князев О. В., Беляков Н. И., Добролюбова Е. А. и др. Терапия мезенхимальными стромальными клетками перианальных поражений при болезни Крона. Гены и клетки. 2017;12(3):121.

17. Князев О. В., Парфенов А. И., Конопляников А. Г. и др. Использование мезенхимальных стволовых клеток в комплексной терапии язвенного колита. Терапевтический архив, 2016;8(2):44-8. https://doi.org/10.17116/terarkh201688244-48.

18. Павлов В. В., Павлова Л. Н., Чибисова О. Ф. и др. Влияние различных режимов котрансплантации мезенхимных и гемопоэтических стволовых клеток на темпы восстановления кроветворения у мышей после воздействия циклофосфана в сублетальных дозах. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2018;4:239-243. https://www.rucont.ru/efd/675285.

19. Агрба В. З., Каралоглы Д. Д., Гвоздик Т. Е. и др. Использование мезенхимных стволовых клеток для возможной репарации поврежденных доксорубицином органов и тканей в эксперименте на обезьянах. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2018;165(1):118-21.

20. Дергилев К. В., Василец Ю. Д., Цоколаева З. И. и др. Перспективы клеточной терапии инфаркта миокарда и сердечной недостаточности на основе клеток кардиосфер. Терапевтический архив. 2020;92(4):111-20. https://doi.org/10.26442/00403660.2020.04.000634.

21. Wang H, Sheehan RP, Palmer AC, et al. Adaptation of Human iPSC-Derived Cardiomyocytes to Tyrosine Kinase Inhibitors Reduces Acute Cardiotoxicity via Metabolic Reprogramming. Cell Systems.2019;8(5):412-26. https://doi.org/10.1016/j.cels.2019.03.009.

22. William PB, Keisha MM, Baolin Z. Cellular Modeling of Cancer Therapy Induced Cardiotoxicity. Canc Ther Oncol Int J. 2018;9(1):555751. https://doi.org/10.19080/CTOIJ.2018.09.555751.

23. Gintant G, Burridge P, Gepstein L, et al. Use of Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes in Preclinical Cancer Drug Cardiotoxicity Testing: A Scientific Statement from the American Heart Association. Circ Res. 2019;125:75-92. https://doi.org/10.1161/RES.0000000000000291.

24. Sharp TE, George GS. Stem cell therapy and breast cancer treatment: review of stem cell research and potential therapeutic impact against cardiotoxicities due to breast cancer treatment Front Oncol. 2014;3(4):299. https://doi.org/10.3389/fonc.2014.00299.

25. Lin H, Ling Y, Pan J, Gong H. Therapeutic effects of erythropoietin expressed in mesenchymal stem cells for dilated cardiomyopathy in rat. Biochem Biophys Res Commun. 2019;514(4):575-80. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.07.053.

26. Astma DE, Fibbe WE, Rabelink TJ. Opportunities and challenges for mesenchymal stem cell - mediated heart repair. Curr Opin Lipidol. 2007;18(6):645-9. https://doi.org/10.1097/ MOL.0b013e3282f0dd1f.

27. Nazari-Shafti TZ, Neuber S, Duran AG, et al. Human mesenchymal stromal cells and derived extracellular vesicles: Translational strategies to increase their proangiogenic potential for the treatment of cardiovascular disease. Stem Cells Transl Med. 2020;9(12):1558-69. https://doi.org/10.1002/sctm.19-0432.

28. Suzuki K, Martuza B, Suzuki N, et al. Intracoronary infusion of skeletal myoblasts improves cardiac function in doxorubicininduced heart failure. Circulation. 2001;104(12):I213-7. https://doi.org/10.1161/hc37t1.094929.

29. Jensen RA, Acton EM, Peters JH. Doxorubicin cardiotoxicity in the rat: comparison of electrocardiogram, transmembrane potential, and structural effects. J Cardiovasc Pharmacol.1984;6(1):186-200.

30. Keefe DL. Anthracycline-induced cardiomyopathy. Semin. Oncol. 2001;28(4):2-7.

31. Shudo Y, Miyagawa S, Ohkura H, et al. Addition of mesenchymal stem cells enhances the therapeutic effects of skeletal myoblast cell-sheet transplantation in a rat ischemic cardiomyopathy model. Tissue Eng Part A. 2014;20(3-4):728-39. https://doi.org/10.1089/ten.TEA.2012.0534.

32. Zuppinger C, Eppenberger-Eberhardt M, Eppenberger HM. N-Cadherin: structure, function and importance in the formation of new intercalated disc-like cell contacts in cardiomyocytes. Heart Fail Rev. 2000;5:251-7. https://doi.org/10.1023/A:1009809520194.

33. Yoshida Sh, Miyagawa Sh, Fukushima S, et al. Maturation of Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes by Soluble Factors from Human Mesenchymal Stem Cells. Mol Ther. 2018;26(11):2681-95. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.08.012.