Ассоциации увеличенного пространственного угла QRS-T c факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний на примере одного из регионов исследования ЭССЕ-РФ

Введение

В начале XXIв возобновился интерес к одному из старейших инструментальных методов диагностики, методу электрокардиографии (ЭКГ). Основанием для этого послужило выявление прогностических возможностей некоторых его показателей. В качестве ранних маркеров высокого риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, включая смерть, называют несколько ЭКГхарактеристик, связанных с электрической гетерогенностью миокарда: удлиненный интервал QT, уширенные комплексы QRS, удлиненные интервалы QTpeak, Tpeak-Tend и интервал между начальным и конечным векторами T, Tinit-Tterm, а также ряд угловых показателей, среди которых пространственный угол QRS-T (spatial QRS-T angle, sQRSTa) [1][2].

Прогностические возможности sQRS-Ta изучаются >20 лет. Одним из первых было проспективное популяционное исследование Rotterdam Study, показавшее, что у лиц >55 лет увеличение sQRS-Ta на ЭКГ связано с 5-кратным повышением риска сердечной и внезапной смерти и 3-кратным повышением риска нефатальных сердечнососудистых событий и смерти от всех причин. Ни один из классических факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и показателей ЭКГ не обеспечивал бόльшее отношение рисков, чем увеличенный sQRS-Ta. Даже после коррекции на такие ФР, как возраст, пол, курение, ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертензия (АГ), гиперлипидемия, гипертрофия левого желудочка и ССЗ в анамнезе, связь между увеличенным sQRSTa и фатальными событиями осталась значимой [3]. В последующих работах было показано, что при наличии увеличенного sQRS-Ta на ЭКГ смертность от ССЗ выше, как в популяции [4], так и в клинических группах [5, 6]. Таким образом, данный показатель является потенциально полезным для оценки риска в эпидемиологических и клинических исследованиях. Однако, несмотря на высокие прогностические возможности sQRS-Ta, он не вошел пока в широкую врачебную практику. Настороженность специалистов объясняется, возможно, недостаточной изученностью этого нового показателя. Необходим всесторонний анализ sQRS-Ta.

Данный показатель является комбинированным параметром, отражающим нарушения синергичности взаимосвязей де- и реполяризации желудочков сердца [6], что объясняет появление изменений в пространственной ориентации векторов QRS и T на ЭКГ в результате возникновения электрической гетерогенности миокарда при его ишемии, ремоделировании миокарда вследствие длительной перегрузки левого желудочка давлением, нарушения ионных потоков через мембрану кардиомиоцитов или других причин [7]. Электрическая гетерогенность миокарда, независимо от ее причины, приводит к возникновению ССЗ и их неблагоприятному исходу.

Цель работы — изучить ассоциации увеличенного пространственного угла QRS-T на ЭКГ (sQRSTa ≥90⁰) c факторами риска (ФР) ССЗ.

Материал и методы

В данной работе sQRS-Ta вычисляли как угол между интегральными векторами QRS и Т. В модели бинарной логистической регрессии за аномальные значения sQRSTа принимались ≥90⁰, что лишь немного выше медианы значений показателя в анализируемом материале. Расчет sQRS-Ta проводили по 10-секундным ЭКГ, зарегистрированным на компьютерном ЭКГ-комплексе Padsy (фирмы MedSet, Гамбург).

Проанализировано 1411 ЭКГ мужчин и женщин 25-64 лет из случайной региональной выборки (n=1759), обследованной в 2013-14гг в рамках исследования ЭССЕРФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации). Выборка была обследована с помощью традиционных эпидемиологических методов (опросных, инструментальных и лабораторных). Критериями включения в анализ служили: наличие качественной цифровой записи ЭКГ и информации о заболеваниях, полученных опросным методом. С целью исключения заведомо высоко прогностических по неблагоприятному исходу показателей из анализа убрали ЭКГ лиц с изолированной ишемической болезнью сердца (стенокардия или инфаркт миокарда в анамнезе), перенесенным мозговым инсультом, а также полными внутрижелудочковыми блокадами.

В анализ были включены следующие ФР: АГ, установленная как систолическое (САД) ≥140 мм рт.ст., или диастолическое (ДАД) артериальное давление (АД) ≥90 мм рт.ст., или прием антигипертензивных препаратов; отдельно САД ≥140 мм рт.ст., ДАД ≥90 мм рт.ст.; пульсовое АД ≥60 мм рт.ст.; гипергликемия — уровень глюкозы ≥7,0 ммоль/л; гиперхолестеринемия — уровень общего холестерина (ХС) ≥5,0 ммоль/л; гипертриглицеридемия — уровень триглицеридов (ТГ) ≥1,7 ммоль/л; уровень ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) ≤1,0 ммоль/л у мужчин или ≤1,2 ммоль/л у женщин; ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) ≥3,0 ммоль/л; концентрация С-реактивного белка (СРБ) >1 мг/л; избыточная масса тела (ИзбМТ) — индекс массы тела (ИМТ) >25 кг/м²; ожирение — ИМТ >30 кг/м²; абдоминальное ожирение — окружность талии ≥102 см у мужчин или ≥88 см у женщин; частота сердечных сокращений (ЧСС) >80 уд./мин; возраст >52 лет. Пороговое значение для возраста выбрано согласно медиане его распределения у обследованных.

Характеристика обследованных приведена в таблице 1. Основную массу участников составили женщины, мужчин было в 2,4 раза меньше. Средний возраст обследованных — 49,39±11,20 лет, женщины оказались старше мужчин, а доля женщин старше 52 лет в три с лишним раза больше, чем мужчин этой возрастной группы.

Среди обследованных АГ имели 62,3% человек. При этом у женщин это заболевание встречалось в 2,8 раза чаще, чем у мужчин. У женщин чаще, чем у мужчин имели место и другие ФР, за исключением того, что мужчины чаще курили; по частоте повышенного ДАД, гипертриглицеридемии и гипергликемии значимых гендерных различий не выявлено. Стоит отметить, что, несмотря на приоритет женщин по частоте ФР и бόлее старший возраст (в среднем, на 5 лет), увеличенный sQRS-Ta у мужчин встречался не реже, чем у женщин — 41,0% у мужчин и 37,6% у женщин (p=0,263). Это дает основания полагать, что sQRS-Ta является независимым показателем, и позволяет анализировать его без учета пола обследованного.

Статистические методы. При обработке результатов использовали пакеты статистических программ SPSS v.20, Statistica 10 и язык программирования Python 3. В зависимости от типа распределения непрерывных показателей приведены либо среднее и стандартное отклонение (M±SD), либо медиана (Me) и интерквартильный размах (Q25-Q75). Для бинарных показателей представлены абсолютные значения и их доля в %. При сравнении двух групп использовали t-критерий Стьюдента при условии разных или равных дисперсий в зависимости от показателя; критерий χ² с поправкой на непрерывность Йетса для анализа таблиц сопряженности 2х2. Для анализа взаимосвязей sQRS-Ta, как непрерывного показателя, с другими показателями приводится коэффициент корреляции Пирсона; для ТГ и CРБ, в силу их выраженного отклонения от нормального распределения, приводится коэффициент корреляции Спирмена. Для расчета ассоциаций sQRS-Ta как зависимой бинарной переменной с изучаемыми показателями строили однофакторную логистическую регрессию с бинарными переменными. Затем проводили многофакторный анализ логистической регрессии. Во избежание эффекта мультиколлинеарности в модель, в качестве независимых предикторов, включали показатели без выраженной зависимости между ними. Для каждого из предикторов вычисляли отношение шансов (ОШ) и его 95%-доверительный интервал (ДИ). Если единица не принадлежала ДИ, то влияние предиктора считали статистически значимым. Для выявления ассоциаций sQRS-Ta, как непрерывной переменной, с изучаемыми показателями применяли множественную линейную регрессию. Снижение размерности признакового пространства проводили с помощью прямого пошагового отбора. Статистически значимыми при проверке гипотез считали различия при p<0,05.

Результаты

Значения анализируемых показателей в группах лиц c увеличенным и нормальным sQRS-Ta, соответственно, sQRS-Ta ≥90⁰ и <90⁰, приведены в таблице 2. Значения всех анализируемых показателей были значимо больше у лиц с увеличенным sQRS-Ta, за исключением ЧСС.

Выявлены слабые, но статистически значимые корреляции sQRS-Ta со всеми анализируемыми показателями, кроме ЧСС (r=0,05; p=0,085). Величина коэффициента корреляции высоко значимо варьировала от 0,08-0,09 для ХС, ХС ЛНП, ХС ЛВП и ДАД до 0,15-0,18 для возраста, САД и пульсового АД. О корреляции sQRS-Ta с ЧСС можно говорить лишь на уровне тенденции. В построенных регрессионных моделях у женщин возраст статистически значимо коррелировал со значениями sQRS-Ta, как непрерывной переменной: sQRS-Ta=48,27+0,65×возраст; r=0,200; p=0,000, а у мужчин зависимости не выявлено (r=0,078; p=0,109).

По данным однофакторного анализа, увеличенный sQRS-Ta у всех обследованных ассоциирован с АГ, повышенными САД и пульсовым АД, ИзбМТ, ожирением, в т.ч. абдоминальным ожирением, гиперхолестеринемией, повышенным уровнем ХС ЛНП, гипергликемией; взаимосвязь между гипертриглицеридемией и sQRS-Ta оказалась на уровне тенденции (p=0,08). Ассоциаций sQRS-Ta с мужским полом, ДАД ≥90 мм рт.ст., курением, сниженным уровнем ХС ЛВП обнаружено не было (таблица 3). При анализе гендерных групп у мужчин ассоциации увеличенного sQRS-Ta ни с одним из анализируемых ФР не выявлено. Женщины же продемонстрировали результат, близкий к полученному для всех обследованных, добавив еще значимую связь с повышенным ДАД (таблица 3).

Для выявления независимых показателей из числа ассоциированных c sQRS-Ta ≥90⁰ был проведен многофакторный анализ. С этой целью из числа анализируемых показателей исключили те, которые, по данным однофакторного анализа не имели ассоциаций с sQRS-Ta ≥90⁰, за исключением мужского пола. В случае взаимозависимых показателей в набор переменных для логистической регрессии отбирали один из них.

В таблице 4 представлен результат многофакторной логистической регрессии в двух вариантах (2 модели). Модель I включала мужской пол, возраст >52 лет, ЧСС >80 уд./мин, АГ и ИзбМТ — все перечисленные ФР независимо ассоциировались с sQRS-Ta ≥90⁰. Попытки замены ИзбМТ на ожирение, а АГ на САД ≥140 мм рт.ст. не улучшили модель (χ² снизился с 54 до 50 и 49, соответственно), не изменилась и значимость компонентов модели (результат в таблице не приведен). В модели II заменили АГ на повышенное пульсовое АД и добавили четыре биохимических маркера: уровни ХС ЛНП ≥3,0 ммоль/л, ХС ЛВП ≤1,0 у мужчин или ≤1,2 у женщин, глюкозы крови ≥7,0 ммоль/л и СРБ ≥1,0 мг/л. В модели II изменения, внесенные в исходный состав переменных, привели к потере статистически значимой связи с такими ФР, как ИзбМТ и мужской пол (p=0,075). Собственные связи добавленных биохимических маркеров с увеличенным sQRS-Ta также оказались незначимыми. Аналогичная модель II, построенная для женщин, выявила дополнительно к независимым популяционным ФР связь с уровнем ХС ЛНП ≥3,0 ммоль/л, а также гипергликемией на уровне тенденции (p=0,077). Судя по величине χ², наиболее удачной была модель II, особенно для женщин (χ²=65).

Таким образом, в многофакторных моделях, построенных с учетом мультиколлинеарности между ФР, увеличение sQRS-Ta статистически значимо определялось возрастом >52 лет и ЧСС >80 уд./мин, наличием АГ или повышенным пульсовым АД, ИзбМТ и мужским полом, а также повышенным уровнем ХС ЛНП у женщин.

Для более углубленного анализа показателей, вносящих вклад в изменение величины sQRS-Ta, использовалась модель множественной линейной регрессии, в которой, за исключением пола и курения, все показатели фигурировали уже как непрерывные переменные. Из набора: пол, возраст, ЧСС, САД, ДАД, ИМТ, окружность талии, уровни ХС ЛНП, ХС ЛВП, ТГ, глюкозы, СРБ и курение — методом прямого пошагового отбора в модель статистически значимо вошли лишь 4 показателя (перечислены по последовательному включению в модель): САД (p=0,0001), возраст (p=0,001), уровень ХС ЛВП (p=0,016) и ЧСС (p=0,019), причем, коэффициенты модели перед CАД, возрастом и ЧСС были положительными, а перед ХС ЛВП — отрицательным. У женщин в модель вошли те же показатели, но вклад ЧСС оказался выше вклада ХС ЛВП: САД (p=0,0001), возраст (p=0,0001), ЧСС (p=0,005), ХС ЛВП (p=0,012). У мужчин в аналогичной модели ни один показатель не оказался значимым.

У женщин замена ХС ЛНП в многофакторной модели на ХС ЛВП в пошаговой регрессии произошла, вероятно, из-за вытеснения ХС ЛНП возрастом, отобранным в ходе пошагового отбора в число основных факторов, определяющих значение sQRS-Ta. В группе женщин возраст имел более плотную связь с уровнем ХС ЛНП, чем с ХС ЛВП: корреляция Пирсона между возрастом и ХС ЛНП составила r=0,36 (p=0,0001), а между возрастом и ХС ЛВП лишь r=0,09 (p=0,006). Таким образом, предложенный подход (прямой пошаговый отбор в модели множественной линейной регрессии) позволил выявить вклад в модель уровня ХС ЛВП, которая терялась при сведении переменной к бинарной.

Несмотря на статистическую значимость полученных регрессионных моделей (p=0,0001) и у всех обследованных, и у женщин, коэффициент детерминации R² был мал, что может указывать на потенциальное существование иных показателей с независимым вкладом в sQRS-Ta, помимо анализируемых в настоящем исследовании ФР ССЗ.

Обсуждение

Как показало проведенное исследование, sQRS-Ta имеет слабые, но статистически значимые корреляционные связи с большинством проанализированных показателей, кроме ЧСС. Не исключено, что для других показателей электрической гетерогенности миокарда характерна такая же сила связи. Так, в эстонском популяционном регистре у женщин коэффициент корреляции QT интервала с возрастом составил — r=0,15; p=0,017 [8]. Даже в рафинированной клинической группе больных инфарктом миокарда коэффициент корреляции sQRS-Ta с возрастом был также невелик — r=0,22; p=0,01 [9].

Отсутствие линейной корреляции с ЧСС вполне объяснимо — угловые характеристики ЭКГ менее зависимы от ЧСС, чем длительности ее интервалов и зубцов. Однако наличие связи пространственных и фронтальных углов QRS-T с ЧСС, возрастом и полом отмечается в работах [10][11]. По нашим данным, гендерные группы не различались по частоте увеличенного sQRS-Ta (p=0,263) (таблица 1). Проведенный однофакторный регрессионный анализ также не выявил связи этого показателя с мужским полом. Однако в одной из моделей многофакторной регрессии мужской пол проявился как независимый показатель в ассоциации с sQRSTa ≥90⁰ (таблицы 3 и 4).

В настоящем исследовании лица с увеличенным sQRS-Ta были старше, чем обследованные с его нормальными значениями (таблица 2), дополнительно однофакторный регрессионный анализ среди всех обследованных выявил ассоциацию увеличенного sQRS-Ta с возрастом >52 лет (таблица 3), который проявил себя как независимая переменная в обеих многофакторных моделях (таблица 4). Это согласуется с результатом японских исследователей, назвавших возраст в числе основных независимых детерминант sQRS-Ta у больных с передним инфарктом миокарда [12]. У обследованных нами женщин, как и среди всех обследованных, увеличенный sQRS-Ta ассоциирован с возрастом >52 лет. Однако ассоциации этого показателя ЭКГ, возможно, имеют возрастные рамки. Так, у женщин >65 лет Pshenichnikov I, et al. (2021) [8] не выявили независимых ассоциаций между возрастом и показателями реполяризации.

Результаты настоящего исследования не согласуются с мнением эстонских исследователей, заявивших об отсутствии ассоциаций показателей реполяризации с абдоминальным ожирением, гиперлипидемией и гипергликемией [8]. По данным однофакторного анализа в обследуемой нами выборке увеличенный sQRS-Ta ассоциирован не только с абдоминальным ожирением, но и с ИзбМТ, с ожирением, а также с гиперхолестеринемией, повышенным уровнем ХС ЛНП и гипергликемией (таблица 3). Аналогичные связи sQRS-Ta с ожирением, гипергликемией (сахарным диабетом) и гиперлипидемией выявлены и другими российскими исследователями [9].

В представленной работе не обнаружено ассоциаций увеличенного sQRS-Ta не только с мужским полом, но и с ДАД ≥90 мм рт.ст., гипертриглицеридемией (p=0,08), сниженным уровнем ХС ЛВП и курением. Явных ассоциаций фронтального угла QRS-T с гипертриглицеридемией не выявили и турецкие исследователи у молодых женщин с синдромом поликистозных яичников [13]. Однако наш результат оспаривает их вывод об отсутствии связи sQRS-Ta с гиперхолестеринемией, c поправкой, правда, на пространственный, а не фронтальный тип анализируемого угла.

Отсутствие ассоциаций sQRS-Ta с курением, продемонстрированное в настоящей работе, подтверждается в исследовании [8], но ранее опровергалось в работе Dilaveris P, et al. (2001) [14].

Результаты настоящего исследования выявили наличие ассоциаций sQRS-Ta с целым рядом показателей повышенного АД — наличие АГ, увеличенные САД и пульсовое АД. Аналогичный результат по ассоциациям sQRS-Ta с АГ и хронической болезнью почек получен у больных с инфарктом миокарда в работе [9]. У женщин другой показатель, описывающий процессы де- и реполяризации желудочков, QTс интервал, имел значимые ассоциации с САД, пульсовым АД и ДАД [8]. По нашим данным, взаимосвязь между sQRS-Ta и ДАД ≥90 мм рт.ст. отсутствует.

Сравнительно недавно в шведском исследовании SCAPIS (Swedish CArdioPulmonary bioImage Study) показано, что увеличение sQRS-Ta положительно связано не только с АГ, мужским полом, возрастом, ИМТ, но и с наличием сахарного диабета, концентрацией глюкозы натощак, уровнем гликированного гемоглобина и рядом лабораторных и цитологических показателей воспаления, включая уровень СРБ [15]. Результаты проведенного нами однофакторного анализа не противоречат выводам авторов (таблица 3).

Сравнивая полученные результаты с данными других исследователей, можно говорить, скорее о трудностях их сопоставления и противоречивости ассоциаций sQRS-Ta, описанных для разных обследованных контингентов. Причина кроется, вероятно, с одной стороны, в невозможности подобрать для сравнения практически одинаковые группы обследованных, с другой, в зависимости sQRS-Ta, как и большинства ЭКГ-показателей, от многих факторов, начиная от выбора самого показателя, состава обследованных, характеристик отбираемых в модель показателей и заканчивая их последовательностью в модели. Тем не менее, сформированные многофакторные регрессионные модели позволяют считать, что независимыми показателями из числа ассоциированных с sQRS-Ta ≥90 являются возраст >52 лет и ЧСС >80 уд./мин, АГ или повышенное пульсовое АД, ИМТ и мужской пол, а также повышенный уровень ХС ЛНП у женщин. Основной вклад в значения sQRS-Ta среди всех обследованных и у женщин, как показал прямой пошаговый отбор, вносят САД, возраст, уровень ХС ЛВП и ЧСС.

Несмотря на статистическую значимость пошаговой модели (p=0,0001) и среди всех обследованных, и у женщин, коэффициент детерминации R2 был мал, что указывает на то, что ФР, с которыми выявлены ассоциации sQRS-Ta в настоящем исследовании, не исчерпывают вклада в его значения. Другими словами, потенциально могут существовать иные показатели с независимым вкладом в sQRS-Ta, помимо ФР ССЗ, перечисленных в настоящей работе.

Тот факт, что практически во всех проанализированных моделях ассоциации, выявленные у женщин, повторяли ассоциации, выявленные у всех обследованных, позволяет утверждать, что результат, полученный для всех обследуемых, обусловлен женской частью выборки. Поскольку у мужчин ассоциаций sQRS-Ta ни с одним из проанализированных ФР не выявлено, заключение о наличии у женщин и отсутствии у мужчин ассоциаций sQRS-Ta с ФР ССЗ не противоречит существующему предположению о наличии у женщин более плотных связей с неблагоприятными сердечными событиями, чем у мужчин [16]. Однако в рассматриваемом исследовании данный факт, возможно, объясняется существенно меньшим количеством мужчин в выборке (не >30% от обследованных), их более молодым возрастом в сравнении с женщинами, а также меньшим количеством представителей старших возрастных групп: старше 52 лет среди всех обследованных было 11% мужчин, но 38% женщин. Кроме того, в сравнении с женщинами доля мужчин с ФР ССЗ в выборке оказалась существенно меньше, за исключением курения (мужчины курят чаще). По частоте повышенного ДАД, гипергликемии и гипертриглицеридемии гендерные группы не различались (таблица 1). Возможно, обследованная группа мужчин просто не обладала достаточно широким набором ФР для оценки их ассоциаций с увеличенным sQRS-Ta. Таким образом, полученный результат о взаимосвязях sQRS-Ta с ФР ССЗ у мужчин нельзя считать окончательным.

Заключение

Выявлены слабые, но значимые корреляции sQRS-Ta с возрастом (у женщин), САД, ДАД, пульсовым АД, ИМТ, окружностью талии, уровнем липидов, глюкозы, СРБ.

Однофакторная логистическая регрессия продемонстрировала статистически значимые ассоциации увеличенного sQRS-Ta с АГ, повышенными САД и пульсовым АД, ИзбМТ, ожирением, включая абдоминальное, гиперхолестеринемией, повышенным уровнем ХС ЛНП, гипергликемией, СРБ, возрастом >52 лет и ЧСС >80 уд./мин. Не найдено ассоциаций увеличенного sQRS-Ta с мужским полом, повышенным ДАД, курением, гипертриглицеридемией и низким уровнем ХС ЛВП.

В многофакторных моделях увеличенный sQRS-Ta определялся совместным вкладом возраста >52 лет, ЧСС >80 уд./мин, АГ, повышенного пульсового АД, ИзбМТ и мужским полом.

Углубленный анализ ассоциаций sQRS-Ta в качестве непрерывной переменной c помощью множественной линейной регресcии и прямого пошагового отбора позволил выявить последовательный статистически значимый вклад в модель таких непрерывных предикторов как САД, возраст, ХС ЛВП и ЧСС.

Несмотря на статистическую значимость модели пошаговой регрессии (p=0,000), невысокий коэффициент детерминации R2 может указывать на потенциальное существование иных, еще не выявленных детерминант, обладающих возможно более выраженными ассоциациями с sQRS-Ta, помимо показателей, рассмотренных в настоящем исследовании.

Ассоциации sQRS-Ta, характерные для женщин, повторяли ассоциации, выявленные в популяции. Мужчины с увеличенным sQRS-Ta не имели ассоциаций ни с одним из анализируемых ФР. Предполагается, что особенности обследованной мужской части выборки не позволили выявить истинные ассоциации sQRS-Ta с ФР ССЗ в этой гендерной группе. Для оценки связей sQRS-Ta у мужчин требуются дополнительные исследования.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.