Использование данных биобанков в изучении генетической архитектуры остеопороза и разработке шкал генетического риска

Остеопороз — хроническое системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и нарушением костной микроархитектуры, что может приводить к уменьшению прочности костей и повышению риска переломов при незначительной травме. Показатель, на основе которого устанавливается диагноз остеопороза — минеральная плотность кости (МПК), обладает высокой наследуемостью, составляющей по разным данным от 50 до 85%. Как и в случае с другими комплексными признаками, наиболее распространенный подход к поиску генетических вариантов, влияющих на МПК, — это полногеномный поиск ассоциаций. Чем ниже величина эффекта или частота варианта, тем больший размер выборки требуется для достижения убедительной статистической поддержки выявленной ассоциации. Исследования, включающие сотни тысяч участников, на основе выборок и данных биобанков позволяют выявить наибольшее число вариантов, ассоциированных с МПК. Кроме того, данные биобанков используются при разработке шкал генетического риска переломов и развития остеопороза, применение которых возможно в сочетании с существующими прогностическими алгоритмами и независимо от них. Цель обзора — представить наиболее значимые публикации по изучению генетики остеопороза, в т.ч. на основе данных биобанков, включающие исследования по полногеномному поиску ассоциаций, а также работы по оценке шкал генетического риска и анализу вклада редких вариантов.

1. Consensus development conference. Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med. 1993;94(6):646-50. doi:10.1016/0002-9343(93)90218-E.

2. Васильева Л. В., Беззубцева Е. Н., Гостева Е. В. и др. Роль генетических и метаболических нарушений при остеопорозе. Медицинский вестник Юга России. 2021; 12(1) :6-13. doi:10.21886/2219-8075-2021-12-1-6-13.

3. Cauley JA. Defining ethnic and racial differences in osteoporosis and fragility fractures. Clinical Orthopaedics and Related Research. 2011;469(7):1891-9. doi:10.1007/s11999-011-1863-5.

4. Oden A, McCloskey EV, Kanis JA, et al. Burden of high fracture probability worldwide: secular increases 2010-2040. Osteoporosis International. 2015;26(9):2243-8. doi: 10.1007/s00198-015-3154-6.

5. Kanis JA, Melton III LJ, Christiansen C, et al. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res. 1994;9(8):1137-41. doi:10.1002/jbmr.5650090802.

6. World Health Organization. Assessment of osteoporosis at the primary health care level. Summary report of a WHO scientific group. WHO; 2007:6. https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/pdfs/WHO_Technical_Report.pdf (26 October 2021).

7. Lesnyak O, Ershova O, Belova K, et al. Epidemiology of fracture in the Russian Federation and the development of a FRAX model. Arch Osteoporos. 2012;7(1):67-73. doi:10.1007/s11657-012-0082-3.

8. Mai HT, Tran TS, Ho-Le TP, et al. Two-thirds of all fractures are not attributable to osteoporosis and advancing age: implications for fracture prevention. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(8):3514-20. doi:10.1210/jc.2018-02614.

9. Melton III LJ, Thamer M, Ray NF, et al. Fractures attributable to osteoporosis: report from the National Osteoporosis Foundation. J Bone Miner Res. 1997;12(1):16-23. doi:10.1359/jbmr.1997.12.1.16.

10. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: report of a WHO study group [meeting held in Rome from 22 to 25 June 1992]. World Health Organization; 1994:5. ISBN:9241208430. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/39142/WHO_TRS_843_eng.pdf (26 October 2021).

11. Мельниченко Г. А., Белая Ж. Е., Рожинская Л. Я. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза. Проблемы эндокринологии. 2017;63(6):392-426. doi:10.14341/probl2017636392-426.

12. Захаров И. С. Лучевая диагностика остеопороза — современное состояние проблемы. Политравма. 2015(1):69-73.

13. Morris JA, Kemp JP, Youlten SE, et al. An atlas of genetic influences on osteoporosis in humans and mice. Nat Genet. 2019;51(2):258-66. doi:10.1038/s41588-018-0302-x.

14. Gonnelli S, Cepollaro C, Gennari L, et al. Quantitative ultrasound and dual-energy X-ray absorptiometry in the prediction of fragility fracture in men. Osteoporos Int. 2005;16(8):963-8. doi:10.1007/S00198-004-1771-6.

15. Ralston SH, Uitterlinden AG. Genetics of osteoporosis. Endocr Rev. 2010;31(5):629-62. doi:10.1210/er.2009-0044.

16. Harris M, Nguyen TV, Howard GM, et al. Genetic and environmental correlations between bone formation and bone mineral density: a twin study. Bone. 1998;22(2):141-5. doi:10.1016/S8756-3282(97)00252-4.

17. Nguyen TV, Howard GM, Kelly PJ, et al. Bone mass, lean mass, and fat mass: same genes or same environments? Am J Epidemiol. 1998;147(1):3-16. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a009362.

18. Makovey J, Nguyen TV, Naganathan V, et al. Genetic effects on bone loss in peri-and postmenopausal women: a longitudinal twin study. J Bone Miner Res. 2007;22(11):1773-80. doi:10.1359/jbmr.070708.

19. Tobias JH, Karasik D. Recent Advances in the Genetics of Osteoporosis. Front Endocrinol. 2021; 12:171. doi:10.3389/fendo.2021.656298.

20. Marini JC, Forlino A, Cabral WA, et al. Consortium for osteogenesis imperfecta mutations in the helical domain of type I collagen: regions rich in lethal mutations align with collagen binding sites for integrins and proteoglycans. Hum Mutat. 2007;28(3):209-21. doi:10.1002/humu.20429.

21. van Dijk FS, Cobben JM, Kariminejad A, et al. Osteogenesis imperfecta: a review with clinical examples. Mol Syndromol. 2011;2(1):1-20. doi:10.1159/000332228.

22. Cabral WA, Chang W, Barnes AM, et al. Prolyl 3-hydroxylase 1 deficiency causes a recessive metabolic bone disorder resembling lethal/severe osteogenesis imperfecta. Nat Genet. 2007;39(3):359-65. doi:10.1038/ng1968.

23. Gong Y, Vikkula M, Boon L, et al. Osteoporosis-pseudoglioma syndrome, a disorder affecting skeletal strength and vision, is assigned to chromosome region 11q 12-13. Am J Hum Genet. 1996;59(1):146.

24. Morishima AK, Grumbach MM, Simpson ER, et al. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(12):3689-98. doi:10.1210/jcem.80.12.8530621.

25. Smith EP, Boyd J, Frank GR, et al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in a man. New Engl J Med. 1994;331 (16): 1056-61. doi:10.1056/NEJM199410203311604.

26. Buniello A, MacArthur JA, Cerezo M, et al. The NHGRI-EBI GWAS Catalog of published genome-wide association studies, targeted arrays and summary statistics 2019. Nucleic Acids Res. 2019;47(D1):D1005-12. doi:10.1093/nar/gky1120.

27. Lambert SA, Gil L, Jupp S, et al. The Polygenic Score Catalog as an open database for reproducibility and systematic evaluation. Nat Genet. 2021;53(4):420-5. doi:10.1038/s41588-021-00783-5.

28. Lander ES. The new genomics: global views of biology. Science. 1996;274(5287):536-9. doi:10.1126/science.274.5287.536.

29. Hardy J, Singleton A. Genomewide association studies and human disease. New Engl J Med. 2009;360(17): 1759-68. doi:10.1056/NEJMra0808700.

30. Visscher PM, Wray NR, Zhang Q, et al. 10 years of GWAS discovery: biology, function, and translation. Am J Hum Genet. 2017;101(1):5-22. doi:10.1016/j.ajhg.201706.005.

31. Kiel DP, Demissie S, Dupuis J, et al. Genome-wide association with bone mass and geometry in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8(1):1-3. doi:10.1186/1471-2350-8-S1-S14.

32. Styrkarsdottir U, Halldorsson BV, Gretarsdottir S, et al. Multiple genetic loci for bone mineral density and fractures. New Engl J of Med. 2008;358(22):2355-65. doi:10.1056/NEJMoa0801197

33. Rivadeneira F, Styrkarsdottir U, Estrada K, et al. Twenty bone-mineral-density loci identified by large-scale meta-analysis of genome-wide association studies. Nat Genet. 2009;41(11):1199. doi:10.1038/ng.446.

34. Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009;461(7265):747-53. doi:10.1038/nature08494.

35. Wang WY, Barratt BJ, Clayton DG, et al. Genome-wide association studies: theoretical and practical concerns. Nat Rev Genet. 2005;6(2):109-18. doi:10.1038/nrg1522.

36. Estrada K, Styrkarsdottir U, Evangelou E, et al. Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture. Nat Genet. 2012;44(5):491-501. doi:10.1038/ng.2249.

37. Medina-Gomez C, Kemp JP, Trajanoska K, et al. Life-course genome-wide association study meta-analysis of total body BMD and assessment of age-specific effects. Am J Hum Genet. 2018;102(1):88-102. doi:10.1016/j.ajhg.201712.005.

38. Pei YF, Hu WZ, Yan MW, et al. Joint study of two genome-wide association meta-analyses identified 20p12. 1 and 20q13. 33 for bone mineral density. Bone. 2018;110:378-85. doi:10.1016/j.bone.2018.02.027

39. Kemp JP, Morris JA, Medina-Gomez C, et al. Identification of 153 new loci associated with heel bone mineral density and functional involvement of GPC6 in osteoporosis. Nat Genet. 2017;49(10):1468-75. doi:10.1038/ng.3949.

40. Kichaev G, Bhatia G, Loh PR, et al. Leveraging polygenic functional enrichment to improve GWAS power. Am J Hum Genet. 2019;104(1):65-75. doi:10.1016/j.ajhg.2018.11.008.

41. Kim SK. Identification of 613 new loci associated with heel bone mineral density and a polygenic risk score for bone mineral density, osteoporosis and fracture. PloS One. 2018;13(7):e0200785. doi:10.1371/journal.pone.0213962.

42. Forgetta V, Keller-Baruch J, Forest M, et al. Development of a polygenic risk score to improve screening for fracture risk: a genetic risk prediction study. PLoS Med. 2020;17(7):e1003152. doi:10.1371/journal.pmed.1003152.

43. Marigorta UM, Rodriguez JA, Gibson G, Navarro A. Replicability and prediction: lessons and challenges from GWAS. Trends Genet. 2018;34(7):504-17 doi:10.1016/j.tig.2018.03.005.

44. Torkamani A, Wineinger NE, Topol EJ. The personal and clinical utility of polygenic risk scores. Nat Rev Genet. 2018;19(9):581-90. doi:10.1038/s41576-018-0018-x.

45. Ho-Le TP, Center JR, Eisman JA, et al. Prediction of bone mineral density and fragility fracture by genetic profiling. J Bone Miner Res. 2017;32(2):285-93. doi:10.1002/jbmr.2998.

46. Nguyen TV, Eisman JA. Post-GWAS Polygenic Risk Score: Utility and Challenges. JBMR Plus. 2020;4(11):e10411. doi:10.1002/jbm4.10411.

47. Lewis CM, Vassos E. Polygenic risk scores: from research tools to clinical instruments. Genome Med. 2020;12:1. doi:10.1186/s13073-020-00742-5.

48. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=Polygenic+Risk+Score&draw=1&rank=2#rowId1. (26 October 2021).

49. Xiao X, Wu Q. The Utility of Genetic Risk Score to Improve Performance of FRAX for Fracture Prediction in US Postmenopausal Women. Calcif Tissue Int. 2021;108(6):746-56. doi:10.1007/s00223-021-00809-4.

50. Trajanoska K, Morris JA, Oei L, et al. Assessment of the genetic and clinical determinants of fracture risk: genome wide association and mendelian randomisation study. BMJ. 2018;362. doi:10.1136/bmj.k3225.

51. Bomba L, Walter K, Soranzo N. The impact of rare and low-frequency genetic variants in common disease. Genome Biol. 2017; 18(1):1-7. doi:10.1186/s13059-017-1212-4.

52. Lu T, Zhou S, Wu H, et al. Individuals with common diseases but with a low polygenic risk score could be prioritized for rare variant screening. Genet Med. 2021;23(3):508-15. doi:10.1038/s41436-020-01007-7

53. Lee SH, Kang MI, Ahn SH, et al. Common and rare variants in the exons and regulatory regions of osteoporosis-related genes improve osteoporotic fracture risk prediction. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(11):E2400-11. doi:10.1210/jc.2014-1584.

54. Moskalenko MV, Aseev MV, Zazerskaya IE, et al. Analysis of Association of the Col 1 a 1 Gene Alleles with the Risk of Osteoporosis. Russ J Genet. 2002;38(12):1443-6. doi:10.1023/A:1021656309758.

55. Резниченко Н. А., Адунц А. Г. Ассоциации полиморфизма rs1801197 гена рецептора кальцитонина CALCR с постменопаузальным остеопорозом. Медицинская генетика. 2020;19(8):63-4. doi:10.25557/2073-7998.2020.08.63-64.

56. Захаров И. С., Мозес В. Г., Ушакова Г. А. и др. Роль полиморфизма гена CYP1B1 в формировании постменопаузального остеопороза. Медицина в Кузбассе. 2017; 16(1):57-60.

57. Юренева С. В., Донников А. Е., Бордакова Е. В. и др. Клинико-прогностическое значение молекулярно-генетических факторов при постменопаузальном остеопорозе. Остеопороз и остеопатии. 2015;18(1):3-6.

58. Фазуллина О. Н., Климонтов В. В., Коненков В. И. и др. Ассоциации полиморфизмов генов цитокинов и матриксных металлопротеиназ с минеральной плотностью костной ткани у женщин в постменопаузе с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2018;21(1):26-33.

59. Мальцев А. В., Хусаинова Р. И., Хуснутдинова Э. К. Молекулярно-генетическое исследование генов-кандидатов постменопаузального остеопороза в Волго-Уральском регионе. Вестник Башкирского университета. 2013;18(4):1057-61.

60. Хусаинова Р. И., Нурлыгаянов Р. З., Тюрин А. В. и др. Генетические и эпигенетические аспекты остеопороза. Остеопороз и остеопатии. 2020;23(2):192-3.

61. Yalaev BI, Tyurin AV, Mirgalieva RI, et al. Investigating the role of osteoprotegerin gene polymorphic variants in osteoporosis. Russ Open Med J. 2021;10(1):e0101. doi:10.15275/rusomj.2021.010.

62. National Association of Biobanks and Biobanking Specialists. Members http://nasbio.ru/en/membership/members (1 October 2021).