Влияние фармакотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина II на маркеры фиброза и иммунного воспаления у больных гипертонической болезнью на фоне хронической болезни почек после перенесенного ишемического инсульта

Цель. Провести сравнительный анализ влияния фармакотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина II (азилсартан, телмисартан) на динамику маркеров фиброза и иммунного воспаления у больных гипертонической болезнью (ГБ) на фоне хронической болезни почек (ХБП) после перенесенного ишемического инсульта (ИИ).

Материал и  методы. В  исследование включено 76 больных ГБ в  возрасте 60-74 лет (средний возраст 66±5 лет), имеющих ХБП, перенесших ИИ. Пациенты рандомизированы случайным образом на группы фармакотерапии: 38 больных в группу телмисартана и 36 больных — азилсартана. Контрольную группу составили 20 человек (средний возраст 63±2 года) с ГБ, без ХБП и ИИ в анамнезе. Уровни матриксной металлопротеиназы 9 типа (ММП-9) и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 типа (ТИМП-1) определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA Kit, США); уровень интерлейкина-1β (ИЛ-1β), фактора некроза опухоли α (ФНО-α), интерферона γ (ИНФ-γ), моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1 (МСР-1) — ЗАО “Вектор-Бест”, Россия.

Результаты. Применение азилсартана в  течение 6 мес. привело к  снижению уровня ММП-9 на 19,9% (р<0,01), ТИМП-1  — на 7,5% (р<0,05); ИЛ-1β  — на 7,8%, ФНО-α  — на 13,5%, ИНФ-γ  — на 7,1%, МСР-1 — на 13% (р<0,05). При применении телмисартана уровень ММП-9 снизился на 39,1% (р<0,01), ТИМП-1  — на 16,4%, ИЛ-1β  — на 10,1% (р<0,05), ФНО-α — на 20,8% (р<0,01), ИНФ-γ — на 14,6% (р<0,05), МСР-1  — на 21,3% (р<0,01). При межгрупповом сравнении установлено, что при применении телмисартана динамика снижения уровня ММП-9 была на 19,2% (р<0,01), ТИМП-1 на 7,2% (р<0,05), ФНО-α на 7,3% (р<0,05), ИНФ-γ на 7,5% (р<0,05), МСР-1 на 8,3% (р<0,05) более выражена, чем при применении азилсартана. При применении телмисартана СКФ увеличивалась более значимо (на 14,2%, р<0,05) по сравнению с азилсартаном.

Заключение. Фармакотерапия телмисартаном у  больных ГБ на фоне ХБП после перенесенного инсульта через 6 мес. сопровождалась более выраженным снижением маркеров фиброза миокарда (ММП-9, ТИМП-1), иммунного воспаления (ФНО-α, ИНФ-γ, МСР-1) и улучшением функции почек по сравнению с азилсартаном.

1. Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В. и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012–2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014;13(6):4-11. doi:10.15829/1728-8800-2014-6-4-11.

2. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2019;16(1):6-31. doi:10.26442/2075082X.2019.1.190179.

3. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3786.

4. Смирнов А. В., Шилов Е. М., Добронравов В. А. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология. 2012;16(1):89-115. doi:10.24884/1561-6274-2012-16-1-89-115.

5. Grams ME, Yang W, Rebholz CM, et al. Risks of adverse events in advanced CKD: The Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study. Am J Kidney Dis. 2017;70:337-46. doi:10.1053/j.ajkd.2017.01.050.

6. Masson P, Webster AC, Hong M, et al. Chronic kidney disease and the risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:1162-9. doi:10.1093/ndt/gfv009.

7. Jabbari B, Vaziri ND. The nature, consequences, and management of neurological disorders in chronic kidney disease. Hemodial Int. 2018;22(2):150-60. doi:10.1111/hdi.12587.

8. Assem M, Lando M, Grissi M, et al. The impact of uremic toxins on cerebrovascular and cognitive disorders. Toxins (Basel). 2018;10:303. doi:10.3390/toxins10070303.

9. Panizo S, Martínez-Arias L, Alonso-Montes C, et al. Fibrosis in Chronic Kidney Disease: Pathogenesis and Consequences. Int J Mol Sci. 2021;22(1):408. doi:10.3390/ijms22010408.

10. Vejakama P, Ingsathit A, McKay GJ, et al. Treatment effects of renin-angiotensin aldosterone system blockade on kidney failure and mortality in chronic kidney disease patients. BMC Nephrol. 2017;18(1):342. doi:10.1186/s12882-017-0753-9.

11. Patel S, Rauf A, Khan H, Abu-Izneid T. Renin-angiotensinaldosterone (RAAS): The ubiquitous system for homeostasis and pathologies. Biomed Pharmacother. 2017;94:317-25. doi:10.1016/j.biopha.2017.07.091.

12. Jing W, Jabbari B, Vaziri ND. Uremia induces upregulation of cerebral tissue oxidative/inflammatory cascade, down-regulation of Nrf2 pathway and disruption of blood brain barrier. Am J Transl Res. 2018;10(7):2137-47.

13. Осипова О. А., Гостева Е. В., Чефранова Ж.Ю. и др. Влияние фармакотерапии на динамику маркеров обмена коллагена у больных хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса на фоне ишемической болезни сердца в старших возрастных группах. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(5):2651. doi:10.15829/1728-8800-2020-2651.

14. Осипова О.А., Нагибина А. И., Комисов А.А. и др. Патоморфологические механизмы регуляции образования миокардиального фиброза у больных хронической сердечной недостаточностью на фоне ишемической болезни сердца. Журнал сердечная недостаточность. 2016;17(5)(98):357-64. doi:10.18087/RHFJ.2016.5.2137.

15. Meyrier A. Nephrosclerosis: update on a centenarian. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(11):1833-41. doi:10.1093/ndt/gfu366.

16. Bertrand ME. Provision of cardiovascular protection by ACE inhibitors: a review of recent trials. Curr Med Res Opin. 2004;20(10):1559-69. doi:10.1185/030079904X4185.

17. El Husseini N, Kaskar O, Goldstein LB. Chronic kidney disease and stroke. Adv Chronic Kidney Dis. 2014; 21(6): 500-8. doi:10.1053/j.ackd.2014.09.001

18. Agrawal A, Kamila S, Reddy S, et al. Effect of telmisartan on kidney function in patients with chronic kidney disease: an observational study. J Drug Assess. 2016;5(1):24-8. doi:10.1080/21556660.2016.1252380.

19. Клинические практические рекомендации KDIGO 2012 по диагностике и лечению хронической болезни почек. Нефрология и диализ. 2017;19(1):22-206. doi:10.28996/1680-4422-2017-1-22-206.

20. Wu X, Kihara T, Hongo H, et al. Angiotensin receptor type 1 antagonists protect against neuronal injury induced by oxygenglucose depletion. Br J Pharmacol. 2010;161(1):33-50. doi:10.1111/j.1476-5381.2010.00840.x.

21. Thoene-Reineke C, Rumschüssel K, Schmerbach K, et al. Prevention and intervention studies with telmisartan, ramipril and their combination in different rat stroke models. PLoS One. 2011;6(8):e23646. doi:10.1371/journal.pone.0023646.

22. Wanderer S, Grüter BE, Strange F, et al. The Role of Sartans in the Treatment of Stroke and Subarachnoid Hemorrhage: A Narrative Review of Preclinical and Clinical Studies. Brain Sci. 2020;10(3):153. doi:10.3390/brainsci10030153.

23. Бедельбаева Г. Г., Нурмаханова Ж. М., Мусаев А. А. и др. Влияние сартанов на артериальное давление и почечную функцию у больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом и хронической болезнью почек. Современные проблемы науки и образования. 2016;2. https://scienceeducation.ru/ru/article/view?id=24176. (дата обращения: 28.08.2021).

24. Chang JJ, Stanfill A, Pourmotabbed T. The Role of Matrix Metalloproteinase Polymorphisms in Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2016;17(8):1323. doi:10.3390/ijms17081323.

25. Ge J, Li R, Yuan P, et al. Serum tissue inhibitor of metalloproteinase-1 and risk of cognitive impairment after acute ischaemic stroke. J Cell Mol Med. 2020;24(13):7470-8. doi:10.1111/jcmm.15369.

26. Cabral-Pacheco GA, Garza-Veloz I, Castruita-De la Rosa C, et al. The Roles of Matrix Metalloproteinases and Their Inhibitors in Human Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(24):9739. doi:10.3390/ijms21249739

27. Ramos-Fernandez M, Bellolio MF, Stead LG. Matrix metalloproteinase-9 as a marker for acute ischemic stroke: a systematic review. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2011;20(1):47-54. doi:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2009.10.008.

28. Shen ZJ, Xu CS, Li YP, et al. Telmisartan inhibits Ang II-induced MMP-9 expression in macrophages in stabilizing atheromatous plaque. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22(22):8004-12. doi:10.26355/eurrev_201811_16429.

29. Amruta N, Rahman AA, Pinteaux E, Bix G. Neuroinflammation and fibrosis in stroke: The good, the bad and the ugly. J Neuroimmunol. 2020;346:577318. doi:10.1016/j.jneuroim.2020.577318.

30. Kim JY, Park J, Chang JY, et al. Inflammation after Ischemic Stroke: The Role of Leukocytes and Glial Cells. Exp Neurobiol. 2016;25(5):241-51. doi:10.5607/en.2016.25.5.241.

31. Qin X, Akter F, Qin L, et al. Adaptive Immunity Regulation and Cerebral Ischemia. Front Immunol. 2020;11:689. doi:10.3389/fimmu.2020.00689.

32. Alves FC, Sun J, Qureshi AR, et al. The higher mortality associated with low serum albumin is dependent on systemic inflammation in end-stage kidney disease. PloS One. 2018;13:e0190410. doi:10.1371/journal.pone.0190410.

33. Zhang X. Dong Y, Dong H, et al. Telmisartan Mitigates TNF-αInduced Type II Collagen Reduction by Upregulating SOX-9. ACS Omega. 2021;6(17):11756-61. doi:10.1021/acsomega.1c01170.

34. Cupisti A, Rizza GM, D’Alessandro C, et al. Effect of telmisartan on the proteinuria and circadian blood pressure profile in chronic renal patients. Biomed Pharmacother. 2003;57:169-72. doi:10.1016/s0753-3322(03)00013-1.

35. Aranda P, Segura J, Ruilope LM, et al. Long-term renoprotective effects of standard versus high doses of telmisartan in hypertensive nondiabetic nephropathies. Am J Kidney Dis. 2005;46:1074-9. doi:10.1053/j.ajkd.2005.08.034.

36. Bakris GL, Sarafidis PA, Weir MR, et al. Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomized controlled trial. Lancet. 2010;375:1173-81. doi:10.1016/S0140-6736(09)62100-0.