Воспалительный континуум в патогенезе фибрилляции предсердий после операции коронарного шунтирования

Согласно литературным данным, фибрилляция предсердий (ФП) после операции коронарного шунтирования (КШ) регистрируется в 20-60% случаев и чаще всего характеризуется кратковременными пароксизмами, возникающими в промежуток между 2 и 4 сут. послеоперационного периода. Послеоперационная ФП (ПОФП) способствует удлинению госпитального периода, повышает раннюю и отсроченную послеоперационную летальность ввиду развития расстройств центральной и системной гемодинамики, а также нарушений мозгового кровообращения кардиоэмболической этиологии [1].

Патогенез развития ПОФП до конца не изучен. Совокупность всех факторов, непрерывно повреждающих кардиомиоциты и активирующих воспалительный каскад в миокарде, условно можно разделить на 3 группы: дооперационные, интраоперационные и послеоперационные (рисунок 1). С целью наилучшего отражения непрерывности и последовательности процесса воспаления в миокарде нами предложен термин “воспалительный континуум” в рамках патогенеза ПОФП.

Цель обзора — анализ литературы, посвященной исследованиям причинно-следственных связей между повреждающими факторами и развитием воспалительного процесса в миокарде на каждом этапе хирургического лечения у пациентов с многососудистым поражением коронарных артерий (КА). Кроме того, в обзоре представлен анализ возможностей лабораторных и инструментальных методов диагностики и оценки выраженности миокардиального воспаления в рамках патогенеза ПОФП. Обзор адресован практикующим кардиологам и сердечно-сосудистым хирургам для разъяснения возможных механизмов развития ПОФП после операции КШ.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Проведен поиск литературных источников и анализ публикаций в базах данных PubMed, Medline, Web of Science и Cochrane Library с использованием ключевых слов “послеоперационная фибрилляция предсердий”, “ишемическая болезнь сердца”, “аортокоронарное шунтирование”, “атеросклероз”, “воспаление”, “фиброз”. Глубина поиска составила >25 лет, начиная с 1996 г.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Предоперационный период

Главной особенностью группы пациентов, которым показана операция КШ, является хронический коронарный синдром ввиду наличия многососудистого атеросклеротического поражения КА.

Как известно, ранним триггером атерогенеза служит повреждение эндотелия различными факторами, воздействующими со стороны просвета артерии. Эти же факторы обуславливают высвобождение синглетного кислорода, окисление липопротеинов низкой плотности и способствуют их проникновению в субинтимальное пространство [2][3]. Активированные кислородом эндотелиальные клетки продуцируют молекулы клеточной адгезии и хемокины. Это способствует прилипанию лейкоцитов, в особенности моноцитов, которые проникают в интиму, фагоцитируют окисленные липопротеины низкой плотности, потенцируя, тем самым, воспаление в сосудистой стенке [3].

Широкий спектр цитокинов контролирует все стадии атеросклероза и включает: семейство интерлейкинов (ИЛ), в частности, ИЛ-1, семейство факторов некроза опухоли-альфа (ФНО-α), хемокины, семейство трансформирующих ростовых факторов-β, цитокины, ассоциированные с костной системой, а также матриксные металлопротеиназы (ММП), интерфероны и другие факторы роста.

Исследование CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study), выполненное в 2017г, подтвердило правомерность воспалительной теории атеротромбоза. Согласно полученным результатам, применение человеческих моноклональных антител к воспалительному цитокину ИЛ-1β привело к снижению частоты повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов, имеющих повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ), определенного высокочувствительным методом (>2 мг/л) [4].

ИЛ-1β был выбран в роли мишени в связи с тем, что он вовлечен в целый ряд механизмов, обусловливающих развитие атеротромботической бляшки, включая индукцию прокоагулянтной активности, стимуляцию адгезии моноцитов и лейкоцитов к эндотелиальным клеткам сосудов и рост гладкомышечных клеток сосудов. Один из важных механизмов, определяющий патогенный потенциал ИЛ-1, связан с его способностью индуцировать синтез ИЛ-6 [5].

В свою очередь ИЛ-6, как воспалительный цитокин, вырабатывается макрофагами, Ти В-лимфо цитами, а также клетками эндотелия КА и кардиомиоцитами [3][6]. ИЛ-6 — единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез белков острой фазы в гепатоцитах (в т.ч. СРБ и фибриногена). Еще в 1996г Aranki SF, et al. обследовали 110 пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, и выявили корреляцию между 174G/C геном ИЛ-6, выраженной воспалительной реакцией и развитием ПОФП [7].

В исследовании Mohammadpanah M, et al. (2020) сравнивался уровень экспрессии гена ИЛ-6 у пациентов-кандидатов на операцию КШ с контрольной группой без сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты анализа методом полимеразной цепной реакции свидетельствовали, что средний уровень рибонуклеиновой кислоты ИЛ-6 у пациентов с многососудистым поражением КА был значительно выше, чем в контрольной группе [8].

В ответ на выброс ФНО-α и ИЛ-6, гепатоцитами активируется синтез СРБ. Считается, что целевым уровнем СРБ является значение <2,0 мг/л, при котором воспаление в сосудистой стенке, скорее всего, отсутствует. Вместе с тем, уровень высокочувствительного СРБ >2,0 мг/л рассматривается как независимый предиктор сердечно-сосудистых осложнений, обусловленных атеросклерозом [3].

Как уже было сказано ранее, под действием провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО-α, макрофагами, локализованными в атеросклеротической бляшке, продуцируются ММП нескольких типов.

ММП — это семейство Саи Zn-зависимых эндопептидаз, структурно и функционально схожих, способных модифицировать все компоненты экстрацеллюлярного матрикса, а также многие нематриксные молекулы. В настоящее время описано >60 ММП, из которых >20 обнаруживаются в тканях человека. Наиболее изученными ММП в контексте ишемической болезни сердца и ФП являются ММП-9, ММП-7 и MMП-3, играющие также ключевую роль в стабилизации бляшки и развитии миокардиального фиброза в предсердиях [11-13].

В исследовании Рубаненко А. О. и др. (2018) наличие G аллеля ММП-9 A820G достоверно ассоциировалось с развитием ПОФП у пациентов в возрасте >65 лет [11].

Одним из последних направлений в рамках исследования атерогенеза стало изучение роли белка нетрина-1. Однако данные, полученные в исследованиях, противоречивы. Так, Ramkhelawon B, et al. показали, что жировая ткань продуцирует большое количество нетрина-1, способствуя удержанию макрофагов, хроническому воспалению и развитию инсулинорезистентности [14]. В то же время Claro V, et al. (2020) выявили, что уровень нетрина-1 в плазме обратно коррелирует с воспалением в артериальной стенке, а также с общим объемом бляшек. Скорее всего, это связано с тем, что прои противовоспалительные эффекты белка зависят от его временнoй и пространственной экспрессии. Нейтрин-1, полученный из эндотелия, играет защитную роль, в то время как изоформа, секретируемая в атеросклеротической бляшке макрофагами, обладает проатерогенным эффектом [15]. В любом случае, истинная роль двух изоформ нетрина-1 в разных типах клеток в контексте атеросклероза требует дополнительного изучения.

При дальнейшем развитии атеросклеротического процесса коронарный кровоток снижается и развивается дефицит кислорода в миокарде. Пораженные клетки переходят на гораздо менее эффективный, анаэробный, путь метаболизма, с синтезом и продукцией лактата во внеклеточную среду, тем самым, закисляя ее [3].

Развитие ацидоза сопряжено с денатурацией белка и активацией внутриклеточных протеаз, повышающих риск разрушения клеточной мембраны (перекисное окисление липидов) и высвобождения внутриклеточных макромолекул в межклеточное пространство. Поскольку иммунная система незнакома с внутриклеточными макромолекулами, иммунологическая толерантность к ним отсутствует. Иммунная система активируется, происходит дальнейшее повреждение клетки и продолжается воспалительный процесс.

Поскольку атеросклероз — прогрессирующее заболевание, можно предположить существование корреляции между уровнем маркеров воспаления и выраженностью атеросклеротического процесса в КА. Например, в работе Soltan G, et al. (2020) у пациентов с острым и хроническим коронарным синдромом отмечалась тенденция к увеличению сывороточной концентрации галектина-3 в зависимости от количества вовлеченных КА [16].

Завершающим этапом хронического воспалительного процесса в миокарде является ремоделирование сердца вследствие развития миокардиального фиброза. По мере снижения концентрации креатинфосфата и аденозинтрифосфорной кислоты в клетках повышается концентрация неорганического фосфора, который уже через несколько секунд после нарушения коронарной перфузии ингибирует сократимость миокарда. Аккумуляция продуктов окисления и неспособность адаптироваться к стрессу, вызванному активными формами кислорода, приводит к активации иммунной системы с развитием профибротического состояния [17]. Данный процесс подвержен влиянию многочисленных гуморальных факторов. Воспалительные сигналы (ФНО-α, ИЛ-6) приводят к гипертрофии кардиомиоцитов и к снижению сократительной способности миокарда.

В настоящее время стандартом верификации фиброза в миокарде является гистопатологический анализ ткани миокарда (полученной при эндомиокардиальной биопсии) с определением объемной фракции коллагена I и III типов. Однако вследствие неравномерного распределения коллагена в миокарде возможна ошибка при заборе материала, что может явиться ограничением диагностической ценности этой процедуры. В подавляющем большинстве исследований образцы для оценки фиброза, как субстрата ПОФП, были получены из правого предсердия [18], и только в несколько исследованиях изучали ткань левого предсердия (ЛП) [19]. Хотя, некоторые авторы [20] показали наличие диффузного фиброза миокарда на основании результатов аутопсий правого желудочка у пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями без явлений сердечной недостаточности, а также у пациентов с идиопатической ФП. Такие наблюдения характеризуют фиброз миокарда как генерализованный процесс [17].

Goette A, et al. (2002) методом регрессионного анализа изучили взаимоотношения между объемом предсердного фиброза и развитием ПОФП: при объеме фиброза <13,8% ФП в послеоперационном периоде развилась у 16% пациентов; при объеме фиброза 13,9-23% – у 21% больных, а при объеме фиброза >23% – у 33% [21].

С целью поиска альтернативы эндомиокардиальной биопсии ведутся активные исследования по разработке и изучению неинвазивных методов диагностики миокардиального фиброза. Совершенствование технологии магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием позволяет визуализировать предсердный миокард как у пациентов с впервые выявленной ФП, так и у лиц, перенесших инвазивные вмешательства [22].

Особый интерес представляет диагностика биомаркеров фиброза миокарда, доступных для определения в циркулирующей крови. К ним относятся маркеры синтеза коллагена: карбокситерминальный пропептид проколлагена I типа, который образуется при внеклеточном превращении проколлагена I типа в фибриллярный коллаген I, и N-концевой пропептид проколлагена III типа, образующийся при внеклеточном превращении проколлагена III в фибриллярный коллаген III. Маркером деградации коллагена служит С-терминальный телопептид коллагена I типа, маркером активности фибробластов — трансформирующий фактор роста β1, а маркерами угнетения деградации коллагена — тканевые ингибиторы ММП-1 [23].

В исследовании, проведенном Rizvi F, et al. (2020), сообщается о повышенном предоперационном уровне N-концевого пропептида проколлагена III типа и карбокситерминального пропептида проколлагена I типа у пациентов с послеоперационной ФП по сравнению с пациентами без ПОФП, который коррелировал со степенью фиброза предсердий [24].

Упомянутый ранее галектин-3 также играет существенную роль в формировании ремоделирования сердца на молекулярном уровне. Содержание галектина-3 может отражать выраженность фиброзного аритмогенного субстрата независимо от того, что изначально послужило причиной развития фиброза миокарда. В исследовании HernandezRomero D, et al. (2017), включавшем 100 пациентов, которым выполнялись кардиохирургические вмешательства, уровень галектина-3 значимо коррелировал с выраженностью фиброза миокарда предсердий, подтвержденного гистологически, а также был предиктором возникновения ПОФП [25].

Еще одним перспективным маркером фиброза миокарда может стать фибронектин — главный адгезивный гликопротеин фибробластов и межклеточного матрикса. Фибронектин участвует во многих биологических процессах, таких как воспаление, регенерация, фагоцитоз, свертываемость крови и синтез коллагена. Фибронектин был назван “главным организатором” сборки молекул межклеточного матрикса. Однако в настоящее время имеются лишь немногочисленные сведения о взаимосвязи уровня сывороточного фибронектина с риском возникновения ФП [26]. В исследовании Canpolat U, et al. (2015) были представлены данные о том, что содержание плазменной формы фибронектина статистически было значимо выше у пациентов с пароксизмальной формой ФП, чем у здоровых лиц, и коррелировало с индексом объема ЛП.

Фибронектин был назван предиктором структурного ремоделирования ЛП [27]. Однако данных, подтверждающих корреляцию между концентрацией фибронектина и риском развития ПОФП, в современной литературе не представлено. На данном этапе требуется проведение большего количества исследований для определения места данного маркера в патогенезе ПОФП.

Интраоперационный период

В настоящее время “золотым стандартом” реваскуляризации миокарда у пациентов с многососудистым поражением КА является проведение операции КШ в условиях искусственного кровообращения (ИК). При этом использование ИК рассматривается в качестве главной причины развития системной воспалительной реакции. Подобный ответ организма на перфузию вызван контактом крови с чужеродными поверхностями экстракорпорального контура и активацией системы комплемента, травматизацией форменных элементов крови в турбулентном потоке, гипероксией и гипотермией, транслокацией эндотоксинов в кровь через ишемизированную стенку кишечника на фоне централизации кровотока, а также повреждением тканей операционного поля [28]. В совокупности эндотоксины, компоненты комплемента, прооксиданты и погибшие клетки запускают системный воспалительный ответ с высвобождением большого количества медиаторов, среди которых ведущую роль играют цитокины, индуцирующие дополнительный каскад гуморальных и клеточных реакций [29].

Послеоперационное повышение уровня СРБ у кардиохирургических пациентов может отражать степень развития системного воспалительного процесса с источником в перикардиальном пространстве, а также быть предиктором развития ПОФП. Значения ИЛ-6 были существенно выше после операции с ИК у пациентов с развившейся ПОФП, чем в группе больных без нарушения ритма [30].

Местная воспалительная реакция во время операции КШ обусловлена длительностью ишемии миокарда вследствие пережатия аорты, а также развитием реперфузионного повреждения сердца после восстановления кровотока. Описанные факторы являются основными причинами развития окислительного стресса в миокарде. Окислительный стресс объясняется повышением содержания внутриклеточного кальция, повышением уровня митохондриальных каспаз, ухудшением межклеточных щелевых контактов и сокращения рефрактерного периода кардиомиоцитов [31][32].

Значительную роль в развитии окислительного стресса играет супероксиддисмутаза [31]. При сравнении показателей окислительного стресса между группами без ПОФП и с ПОФП в послеоперационном периоде концентрация супероксиддисмутазы оказалась выше в группе с ПОФП на 51,6% (р=0,0001) [33]. В то же время длительное употребление продуктов, богатых антиоксидантами [32], терапия статинами [30] связаны со снижением частоты ПОФП.

Дополнительным фактором риска развития ПОФП является интраоперационная анемия. Кровопотеря, особенно остро развившаяся, вызывает активацию адренергической системы и является еще одной причиной ишемического повреждения кардиомиоцитов предсердий и проводящей системы сердца.

В настоящее время основным способом защиты миокарда при кардиохирургических операциях с использованием ИК является методика кардиоплегии — фармакологически вызванная остановка сердца (часто в сочетании с его охлаждением). Основная цель защиты миокарда — предотвращение обратимой постишемической дисфункции деятельности сердца (феномен “оглушения” миокарда) и необратимого повреждения кардиомиоцитов, что является следствием ишемии миокарда и/или повреждения по типу ишемии-реперфузии [34].

Дополнительным фактором, направленным на защиту миокарда во время операции, может быть применение комбинированной анестезии, в состав которой входит пропофол, обладающий, по данным некоторых авторов, антиоксидантными свойствами [34][35].

Послеоперационный период

Следующим этапом ведения пациента после операции КШ является наблюдение и лечение в условиях кардиохирургической реанимации. Пациенты, перенесшие операцию КШ, в раннем послеоперационном периоде требуют назначения инотропных препаратов. Чаще всего в практике используется комбинация добутамина с другими катехоламинами (дофамин, норадреналин, адреналин).

Гемодинамические эффекты дофамина и добутамина зависят от дозы. Высокие дозы (>10 мкг/кг/ мин) увеличивают потребность миокарда в кислороде (за счет избыточного кардиотонического β1ергического эффекта), с чем связывают случаи развития некроза кардиомиоцитов [34].

Помимо продолжающегося реперфузионного повреждения и действия инотропных препаратов, большую роль в развитии ПОФП играют активация симпатической нервной системы, электролитные [36] и метаболические нарушения. В послеоперационном периоде отмечается повышенный тонус симпатической нервной системы, на что указывает увеличение частоты сердечных сокращений и общего количества предсердных экстрасистол, которые часто предшествуют ПОФП [37][38]. В то же время перии послеоперационное использование β-блокаторов снижает частоту возникновения ПОФП.

Предоперационное экзогенное воспаление

Еще одной возможной причиной предоперационного воспалительного процесса в миокарде, помимо хронического коронарного синдрома, может быть перенесенный (с исходом в миокардиальный фиброз) или вялотекущий миокардит. Отсутствие специфической клинической картины, четкой связи с перенесенной инфекцией, изменений на электрокардиографии и эхокардиографии не позволяют заподозрить наличие миокардита до операции КШ, а спонтанное выздоровление полностью исключает дальнейший диагностический поиск в этом направлении.

Единственным достоверным способом диагностики является эндомиокардиальная биопсия. В исследовании Шелемехова А. Е. и др. (2019) пациентам с идиопатической ФП во время проведения радиочастотной аблации была выполнена биопсия эндомиокарда из верхушки, межжелудочковой перегородки и выводного отдела правого желудочка. Степень активности воспаления и выраженности фиброза оценивалась с использованием полуколичественных гистологических критериев, предложенных для оценки морфологических изменений при воспалительной кардиомиопатии. В результате, среди 101 пациента с единственным признаком заболевания сердца в виде ФП гистологические критерии активного лимфоцитарного миокардита были выявлены у 39 (38,6%) человек. У всех пациентов воспалительные изменения были ассоциированы с наличием в миокарде вирусных антигенов [39].

В связи с эпидемиологической обстановкой в мире все чаще появляются данные о манифестации миокардита на фоне заражения новой коронавирусной инфекцией COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019) [40]. По результатам исследования Giustino G, et al. (2020), повреждение миокарда встречается у 25% госпитализированных пациентов с COVID-19 и связано с высоким риском летальных исходов [41].

Выполнение эндомиокардиальной биопсии для верификации воспалительного процесса в миокарде сопряжено с рядом технических трудностей и риском осложнений. В связи с этим на помощь врачу с целью верификации диагноза приходят диагностические методы ядерной медицины. Одним из перспективных методов диагностики миокардита является однофотонная эмисионная компьютерная томография миокарда с 99mTc Пирфотехом или с лейкоцитами, меченными 99m Тс-эксаметазимом (99mTc-HMPAO, HexaMethylPropyleneAmine Oxime).

В исследовании Сазоновой С. И. и др. (2015) пациентам с персистирующей формой ФП неясной этиологии проводили сцинтиграфию миокарда с 99mTc Пирфотехом, совмещенную с перфузионной сцинтиграфией миокарда с 99mТс-МИБИ (МетоксиИзоБутил Изонитрил). Полученные данные сопоставляли с результатами эндомиокардиальной биопсии обследованных больных. В результате, чувствительность однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99mТс Пирфотехом в диагностике латентных воспалительных изменений миокарда у больных с ФП составила 82%, специфичность — 80%, диагностическая точность — 82%, что свидетельствует о высокой диагностической значимости данного метода [42].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При подведении итогов литературного поиска было установлено, что в литературе появляется все больше доказательств того, что воспаление является не просто свидетельством ФП, а играет причинную роль в ее патогенезе. Определение предикторов развития ПОФП является чрезвычайно актуальным как для фундаментальной науки, так и для практической кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии (в контексте повышения благоприятных исходов после операции КШ). Подчеркивается, что понимание последовательности, очередности развития воспалительного процесса в рамках патогенеза ПОФП делает естественным и логичным постановку вопроса о наиболее раннем лечении взаимосвязанных состояний, а также о своевременной ранней профилактике атеросклероза, включая первичную доклиническую.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.