Перейти к:
Отдаленная динамика уровня специфических IgG-антител к S-белку коронавируса SARS-CoV-2 у вакцинированных лиц
https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-3124
Аннотация
В условиях продолжающейся пандемии COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019) при значительном разнообразии имеющихся вакцин крайне актуально изучение их иммуногенности и длительности сохранения иммунного ответа.
Цель. В рамках проспективного наблюдательного исследования изучить особенности динамики уровня IgG к S белку коронавируса SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) у лиц, вакцинированных против SARS-CoV-2 вакцинами “Гам-КОВИД-Вак” и “КовиВак”.
Материал и методы. Проанализированы данные 93 человек, которые завершили первые 3 визита: 23 человека были привиты вакциной “Гам-КОВИД-Вак”, 70 человек — “КовиВак”. У исследуемых лиц проводился забор венозной крови перед введением I-го и II-го компонентов вакцины, а также через 42 дня со дня введения I-го компонента с целью количественного определения уровня IgG к S белку. Уровень антител (АТ) IgG к S белку определялся с использованием набора реагентов SARS-CoV-2 IgG ИФА-БЕСТ на аппарате InfiniteF50 TECAN.
Результаты. Выраженный и статистически значимый прирост уровня АТ (IgG к S белку) наблюдался в группе вакцинированных “Гам-КОВИД-Вак”. В группе вакцинированных “КовиВак” был зарегистрирован прирост уровня АТ класса IgG к S белку в абсолютных значениях, однако при анализе динамики уровня АТ данный прирост не достиг статистической значимости.
Заключение. Полученные данные показывают, что уровень АТ к S белку через 42 дня после вакцинации “Гам-КОВИД-Вак” достоверно выше, чем после вакцинации “КовиВак”, однако рост уровня IgG в обеих группах свидетельствует о способности обеих вакцин стимулировать выработку АТ к SARS-CoV-2.
Ключевые слова
Для цитирования:
Драпкина О.М., Бернс С.А., Горшков А.Ю., Шишкова В.Н., Рыжакова Л.Н., Литинская О.А., Иванова А.А., Веретенникова А.В., Башняк В.С., Татаревич Е.Ю. Отдаленная динамика уровня специфических IgG-антител к S-белку коронавируса SARS-CoV-2 у вакцинированных лиц. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(8):3124. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-3124
For citation:
Drapkina O.M., Burns S.A., Gorshkov A.Yu., Shishkova V.N., Ryzhakova L.N., Litinskaya O.A., Ivanova A.A., Veretennikova A.V., Bashnyak V.S., Tatarevich E.Yu. Long-term dynamics of the levels of anti-SARS-CoV-2 S-protein IgG antibodies in vaccinated individuals. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(8):3124. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-3124
Введение
В конце 2019г в Китайской Народной Республике произошла вспышка новой коронавирусной инфекции, получившая название COVID-19 (Coronavirus disease 2019), вызванной вирусом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2) [1]. В связи с крайне быстрым ростом числа зараженных во всем мире, уже весной 2020г заболевание было признано пандемией.
По официальной статистике на ноябрь 2021г в мире зарегистрировано >246 млн случаев COVID-19, из которых 4,99 млн закончились летальным исходом [2]. На момент написания статьи (30 ноября 2021г) в России с нарастающим числом было заражено >9,64 млн человек, из которых >275 тыс. человек погибло [3]. Чтобы остановить дальнейший рост масштабов пандемии и не допустить коллапса систем здравоохранения, для ученых всего мира первоочередной задачей стала разработка методов специфической профилактики COVID-19. В условиях пандемии COVID-19, когда количество заболевших во всем мире, в т.ч. и в РФ, продолжает возрастать, одним из высокоэффективных методов, способных сдержать распространение инфекции, является массовая вакцинация населения. В настоящее время в РФ для специфической профилактики COVID-19 у взрослых лиц зарегистрированы следующие вакцины: комбинированная векторная вакцина “Гам-КОВИД-Вак”, комбинированная векторная вакцина “Гам-КОВИД-ВакЛио”, вакцина на основе пептидных антигенов “ЭпиВакКорона”, вакцина коронавирусная инактивированная цельновирионная концентрированная очищенная “КовиВак”, вакцина для профилактики COVID-19 “Спутник Лайт”, вакцина на основе пептидных антигенов (“ЭпиВакКорона-Н”) [4].
Одной из первых в мире вакцин против COVID-19 явилась отечественная вакцина “ГамКОВИД-Вак”, разработанная в ФГБУ “НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи”. “Гам-КОВИД-Вак” — векторная вакцина, полученная биотехнологическим путем, при котором не используется патогенный для человека вирус SARS-CoV-2. Препарат состоит из двух компонентов: компонент I и компонент II. В состав компонента I входит рекомбинантный аденовирусный вектор на основе аденовируса человека 26-го серотипа, несущий ген белка S вируса SARS-CoV-2, в состав компонента II входит вектор на основе аденовируса человека 5-го серотипа, также несущий ген белка S вируса SARS-CoV-2 [1]. Оба компонента вакцины вводятся внутримышечно, раздельно, с интервалом в 21 день.
Известно, что применение аденовирусных векторов для быстрой доставки антигенов, индуцирует как клеточный, так и гуморальный иммунитет даже после однократного введения, в то время как применение двух компонентов вакцины позволяет получить надёжный и продолжительный иммунный ответ [5]. Проведенные клинические испытания I-II фазы первой комбинированной векторной вакцины “Гам-КОВИД-Вак”, завершившиеся к началу августа 2020г, показали высокую иммуногенность и, что немаловажно, хорошую переносимость у здоровых участников. Важно отметить, что количество побочных эффектов не отличалось от числа таковых для других аналогичных векторных вакцин, при этом серьезных нежелательных явлений не наблюдалось [6]. Результаты III фазы клинических испытаний вакцины “Гам-КОВИДВак” были опубликованы в журнале “The Lancet”. Применение “Гам-КОВИД-Вак” показало эффективность 91,6% (95% доверительный интервал 85,6-95,2) и высокий профиль безопасности. Нейтрализующие антитела (АТ) класса IgG к SARS-CoV2 после вакцинации “Гам-КОВИД-Вак” были обнаружены у 98% добровольцев [7].
Полученные данные были подтверждены и при исследовании эффективности и безопасности вакцины в реальной клинической практике [8]. Ни у одного из 204 вакцинированных “Гам-КОВИД-Вак” в течение 42 дней после введения I-го компонента вакцины не развилось серьезных нежелательных явлений, а коэффициент позитивности уровня IgG составил 16,2.
Другая одобренная в РФ вакцина “КовиВак” представляет собой очищенную концентрированную суспензию коронавируса SARS-CoV-2 штамм “AYDAR-1”, полученного путем репродукции в перевиваемой культуре клеток линии Vero, инактивированного бета-пропиолактоном. Вакцина “КовиВак” показала высокую эффективность и безопасность в доклинических исследованиях на грызунах и приматах [9], в настоящее время завершается III фаза клинических испытаний.
Учитывая разнообразие существующих вакцин, в настоящее время крайне актуально изучение их иммуногенности и длительности сохранения иммунного ответа.
Цель исследования — в рамках проспективного наблюдательного исследования изучить особенности иммунного статуса у лиц, вакцинированных против вируса SARS-CoV-2.
Запланировано оценить динамику уровня АТ к S белку у вакцинированных лиц перед введением I-го компонента вакцины, перед введением II-го компонента, а также через 42 дня, 3, 6 и 12 мес. после введения I-го компонента вакцины. В рамках исследования проводится сбор и анализ данных о переносимости вакцин против вируса SARS-CoV-2, а также информации о клинических данных участников исследования (антропометрические параметры, социальный статус, результаты объективного осмотра, сопутствующая патология, принимаемые препараты и др.). В настоящей работе анализируются данные тех пациентов, которые завершили первые 3 визита (0 день, 14-21 день, 42 день).
Материал и методы
Представленная работа демонстрирует первые результаты продолжающегося в настоящее время исследования СИРИУС (Состояние Иммунной системы и исходы у лиц, вакциниРованных протИв вирУСа SARSCoV2).
Критерии включения:
— возраст ≥18 лет;
— лица, не имеющие противопоказаний к вакцинации;
— жители Москвы и Московской области;
— подписавшие информированное согласие.
Критерии невключения:
— наличие противопоказаний к вакцинации;
— известная перенесенная ранее COVID-19;
— предшествовавшая вакцинация против вируса SARS-CoV-2;
— отказ от участия в исследовании.
В исследование СИРИУС по состоянию на 1 ноября 2021г включены 1090 человек, из них 93 человека завершили первые 3 визита: 23 человека привиты вакциной “Гам-КОВИД-Вак”, 70 человек — “КовиВак”. Пациенты имели возможность выбрать, какой вакциной прививаться. У исследуемых лиц проводился забор венозной крови перед введением I-го и II-го компонентов вакцины, а также через 42 дня со дня I-го компонента с целью количественного определения уровня IgG к S белку. За время, прошедшее между визитами, участники исследования не контактировали с лицами, зараженными COVID-19.
Протокол № 05-07/21 от 03.06.2021 научно-исследовательской работы одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины” Минздрава России, соответствует принципам, изложенным в Хельсинкской декларации. Подписанное информированное согласие на проведение процедуры было получено от всех пациентов.
Уровень иммуноглобулинов сыворотки крови определялся с использованием набора реагентов SARS-CoV-2 IgG ИФА-БЕСТ для оценки гуморального иммунного ответа на текущую или перенесенную инфекцию, вызванную вирусом SARS-CoV-2, а также для определения уровня поствакцинального иммунитета, сформированного на S-белок (включая рецептор-связывающий домен — receptor domen binding, RDB) вируса SARS-CoV-2, на аппарате InfiniteF50 TECAN. При количественном определении IgG к S белку SARS-CoV-2 референсным является значение 10 BAU/мл (binding antibody units — единицы связывающих антител). Значения <10 BAU/мл являются отрицательными (АТ отсутствуют или их уровень ниже предела детекции), значения >10 BAU/мл являются положительными.
Для статистической обработки результатов применяли программу R, SPSS v.20.0. Уровень значимости различий принимали равным p<0,05. Проверку нормальности распределения данных осуществляли с помощью критериев W — Шапиро-Уилка и Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса, значений показателей асимметрии и эксцесса, гистограмм распределения и квантильных диаграмм. Переменные представляли в виде “Me (Q25; Q75)”, где Мe — медиана, Q25 — 25-й процентиль, Q75 — 75-й процентиль, для долей и частот данные представлены в процентах. Для сравнения групп использовались непараметрические критерии: независимых групп — критерий Манна-Уитни, зависимых групп — критерий Уилкоксона.
Результаты
В исследование вошли 93 пациента, из которых 23 были привиты “Гам-КОВИД-Вак”, 70 — “КовиВак”. В группе вакцинированных “ГамКОВИД-Вак” (1-я исследуемая группа) средний возраст участников составил 43 года (31; 58), в группе “КовиВак” (2-я исследуемая группа) — 45 лет (23; 53). В 1-й группе исследуемых было 30,4% мужчин, во 2-й — 22,9%. Таким образом, по возрастному и гендерному составу группы не различались. Участники обеих групп вакцинированных были также сопоставимы по массе тела, росту, индексу массы тела, статусу курения и количеству вакцинированных от гриппа (таблица 1).
Таблица 1
Возрастной и гендерный состав, характеристики участников исследования
Примечание: данные представлены в виде Me (Q25; Q75), где Me — медиана, Q25 и Q75 — 25 и 75 процентили, p — уровень значимости, 1 — критерий Манна-Уитни, 2 — критерий χ2 с поправкой на непрерывность, 3 — точный критерий Фишера.
Был проведен анализ данных об уровне IgG к S белку у вакцинированных лиц перед введением вакцины, перед вторым компонентом и на 42-й день после введения первого компонента (рисунок 1).
Рис. 1. Уровень IgG в исследуемых группах вакцинированных лиц за период наблюдения.
Примечание: “усы” — минимальное и максимальное значения, границы “ящика” — Q25-Q75, линия внутри “ящика” — медиана.
В 1-й группе вакцинированных Ме уровня АТ IgG к S белку на первом визите составила 6 BAU/мл (Q25 — 5 BAU/мл; Q75 — 58 BAU/мл), во 2-й группе — 7 BAU/мл мл (Q25 — 5 BAU/мл; Q75 — 63 BAU/мл), при этом значимой разницы в базовом уровне IgG к S белку между исследуемыми группами не выявлено (р=0,847). Положительным считается референсный уровень >10 BAU/мл. К моменту второго визита наблюдались статистически значимые различия в уровне IgG к S белку между вакцинированными 1-й и 2-й исследуемых групп. В абсолютных значениях Me уровня АТ (IgG к S белку) в 1-й исследуемой группе составила 250 BAU/мл (Q25 — 99 BAU/мл; Q75 — 540 BAU/мл), в то время как во 2-й группе — 7 BAU/мл (Q25 — 5 BAU/ мл; Q75 — 162 BAU/мл). К моменту третьего визита Me уровня IgG к S белку у вакцинированных в 1-й группе достигла 527 BAU/мл (Q25 — 196 BAU/мл; Q75 — 580 BAU/мл), во 2-й — 21 BAU/мл (Q25 — 7 BAU/мл; Q75 — 210 BAU/мл). Различия между двумя группами на втором и третьем визитах были статистически значимыми (р<0,001).
Результаты анализа динамики титра АТ IgG к S белку в обеих исследуемых группах вакцинированных лиц представлены на рисунке 2.
Рис. 2. Динамика уровня IgG к S белку в исследуемых группах вакцинированных лиц.
Примечание: “усы” — минимальное и максимальное значения, границы “ящика” — Q25-Q75, линия внутри “ящика” — медиана.
Приведенные данные демонстрируют, что у вакцинированных 1-й исследуемой группы по сравнению с вакцинированными 2-й группы был отмечен выраженный и достоверный прирост Me уровня АТ к S белку как при сравнении первого и второго, так и при сравнении первого и третьего визитов (p<0,001). При сравнении различий в уровне АТ между двумя группами за период со второго по третий визит статистически значимого прироста обнаружено не было ни для “Гам-КОВИД-Вак”, ни для “КовиВак”. Me прироста уровня IgG к S белку после введения “Гам-КОВИД-Вак” на 42 день составила 397 BAU/мл.
Обсуждение
Таким образом, выраженный и статистически значимый прирост уровня АТ (IgG к S белку) наблюдался лишь в 1-й исследуемой группе. Несмотря на то, что во 2-й исследуемой группе был зарегистрирован прирост уровня АТ (IgG к S белку) в абсолютных значениях, данный прирост оказался статистически незначимым при анализе динамики уровня АТ. Можно утверждать, что при увеличении размера выборки полученные результаты будут воспроизводимы.
В последнее время появилась новая информация в журнале “The Lancet”, подтверждающая безопасность, хорошую переносимость и иммуногенность вакцины “Спутник Лайт”. В открытом проспективном нерандомизированном исследовании I/II фазы основными критериями положительного результата вакцинации были антиген-специфический гуморальный иммунитет (АТ Anti-RBD-SARSCoV-2, измеренные с помощью ELISA в дни 1, 10, 28 и 42) и безопасность (количество участников с нежелательными явлениями, отслеживаемыми на протяжении всего исследования). Вторичными конечными точками являлись антиген-специфический клеточный иммунитет (измеряемый антиген-зависимой пролиферацией CD4 + и CD8 + Т-клеток, количеством антиген-специфичных клеток, продуцирующих интерферон-γ, а также концентрацией интерферона-γ при рестимуляции антигена) и изменение нейтрализующих АТ (измерено в анализе нейтрализации SARS-CoV-2).
В ходе исследования выявлены лёгкие нежелательные явления у 66,4% вакцинированных, средней тяжести — у 5,5%, тяжелых явлений выявлено не было. Иммуногенность зависела от исходного титра АТ, у 14 серопозитивных добровольцев RBDспецифичные IgG к 10-му дню после прививки возросли с 594 почти до 27 тыс. BAU/мл, у 96 серонегативных — до 29 тыс. BAU/мл. К 42 дню сероконверсия, соответственно, составила 92,9%, антиген специфический клеточный иммунитет развился у 100% серопозитивных и 96% серонегативных добровольцев [10].
После введения вакцины “КовиВак” у вакцинированных лиц наблюдался рост уровня IgG в абсолютных значениях, тогда как динамика прироста не была столь выраженной, как в 1-й группе. Причиной подобного результата может быть небольшой размер выборки. Требуется анализ большего числа пациентов и их наблюдение на протяжении более продолжительного времени, для того чтобы делать более точные выводы о способности “КовиВак” стимулировать выработку АТ к S белку. Авторы подчеркивают, что полученные результаты не позволяют судить об эффективности той или иной вакцины. С начала наблюдения до третьего визита среди участников не было зарегистрировано ни одного нового случая заражения COVID-19. В рамках исследования СИРИУС продолжается динамическое наблюдение за пациентами, у которых проанализирован уровень АТ к S белку в данной работе, с целью оценки уровня АТ через 3 мес., полгода и год после введения I-го компонента вакцины. Набор пациентов в исследование СИРИУС продолжается, что в скором времени позволит повторить анализ динамики уровня АТ на большей выборке пациентов.
Заключение
В условиях пандемии COVID-19 актуально продолжение изучения действия вакцин против COVID-19, т.к. вакцинация — это единственный метод специфической профилактики данного заболевания. Исследование СИРИУС направлено на оценку уровня АТ к S белку в различные периоды после введения вакцин, одобренных к применению на территории РФ. Данные, полученные в первой из готовящейся серии работ, показывают, что уровень АТ к S белку через 42 дня после вакцинации “Гам-КОВИД-Вак” достоверно выше, чем после вакцинации “КовиВак”, однако рост уровня IgG наблюдался в обеих группах. Для того, чтобы получить больше информации об иммуногенности данных вакцин, необходим анализ большего числа пациентов, а также данные об уровне АТ к S белку через 3, 6 и 12 мес. после вакцинации.
Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках ГЗ №121093000069-9.
Список литературы
1. Ливзан М.А., Драпкина О. М., Николаев Н. А. и др. Алгоритмы амбулаторной медицинской помощи взрослым пациентам с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) и подозрением на неё. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(4):2916. doi:10.15829/1728-8800-2021-2916.
2. WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard With Vaccination Data. https://covid19.who.int/.
3. Official dashboard: COVID-19 in Russia. (In Russ.) Оперативные данные. Коронавирус COVID-19: Официальная информация о коронавирусе в России на портале — стопкоронавирус.рф. https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai.
4. Авдеев С. Н., Адамян Л. В., Алексеева Е. И. и др. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19): Версия 13 от 14.10.2021г. Москва: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. 237 с.
5. Dolzhikova IV, Zubkova OV, Tukhvatulin AI, et al. Safety and immunogenicity of GamEvac-Combi, a heterologous VSV- and Ad5-vectored Ebola vaccine: an open phase I/II trial in healthy adults in Russia. Hum Vaccin Immunother. 2017;13:613-20. doi: 10.9.1080/21645515.2016.1238535.
6. Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, et al. Safety and im-munogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020;396:887-97 doi:10.1016/S0140-6736(20)31866-3.
7. Logunov DY, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, et al; Gam-COVID-Vac Vaccine Trial Group. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: an interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021;397(10275):671-81. doi:10.1016/S0140-6736(21)00234-8.
8. Драпкина О. М., Рыжакова Л. Н., Шишкова В. Н. и др. Первый опыт применения вакцины Гам-КОВИД-Вак “Спутник V” в условиях реальной клинической практики. Профилактическая медицина. 2021;24(10):53-60. doi: 10.17116/profmed20212410153.
9. Kozlovskaya LI, Piniaeva AN, Ignatyev GM, et al. Long-term humoral immunogenicity, safety and protective efficacy of inactivated vaccine against COVID-19 (CoviVac) in preclinical studies. Emerg Microbes Infect. 2021; 10(1):1790-806. doi:10.1080/22221751.2021.1971569.
10. Tukhvatulin AI, Dolzhikova IV, Shcheblyakov DV, et al. An open, non-randomised, phase 1/2 trial on the safety, tolerability, and immunogenicity of single-dose vaccine “Sputnik Light” for prevention of coronavirus infection in healthy adults. Lancet Reg Health Eur. 2021; 11:100241. doi:10.1016/j.lanepe.2021.100241.
Об авторах
О. М. ДрапкинаРоссия
Оксана Михайловна Драпкина — доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАН, директор.
Москва
С. А. Бернс
Россия
Светлана Александровна Бернс — доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии и общей врачебной практики института профессионального образования и аккредитации.
Москва. Тел.: + 7 (916) 929-08-92
А. Ю. Горшков
Россия
Александр Юрьевич Горшков — кандидат медицинских наук, зам. директора по научной и амбулаторно-поликлинической работе.
Москва
В. Н. Шишкова
Россия
Вероника Николаевна Шишкова — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела профилактики остеопороза.
Москва
Л. Н. Рыжакова
Россия
Лидия Николаевна Рыжакова — кандидат медицинских наук, главный врач консультативно-диагностического центра.
Москва
О. А. Литинская
Россия
Ольга Анатольевна Литинская — кандидат медицинских наук, зав. клинико-диагностической лабораторией.
Москва
А. А. Иванова
Россия
Анна Александровна Иванова — клинический ординатор.
Москва
А. В. Веретенникова
Россия
Анастасия Вадимовна Веретенникова — клинический ординатор.
Москва
В. С. Башняк
Россия
Владислав Сергеевич Башняк — аспирант отдела фундаментальных и прикладных аспектов ожирения.
Москва
Е. Ю. Татаревич
Россия
Елизавета Юрьевна Татаревич — клинический ординатор.
Москва
Дополнительные файлы
Рецензия
Для цитирования:
Драпкина О.М., Бернс С.А., Горшков А.Ю., Шишкова В.Н., Рыжакова Л.Н., Литинская О.А., Иванова А.А., Веретенникова А.В., Башняк В.С., Татаревич Е.Ю. Отдаленная динамика уровня специфических IgG-антител к S-белку коронавируса SARS-CoV-2 у вакцинированных лиц. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(8):3124. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-3124
For citation:
Drapkina O.M., Burns S.A., Gorshkov A.Yu., Shishkova V.N., Ryzhakova L.N., Litinskaya O.A., Ivanova A.A., Veretennikova A.V., Bashnyak V.S., Tatarevich E.Yu. Long-term dynamics of the levels of anti-SARS-CoV-2 S-protein IgG antibodies in vaccinated individuals. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021;20(8):3124. https://doi.org/10.15829/1728-8800-2021-3124