Факторы развития ранних послеоперационных когнитивных нарушений у пациентов после коронарного шунтирования и каротидной эндартерэктомии

Введение

Известно, что коронарное шунтирование (КШ) ассоциируется с развитием послеоперационной когнитивной дисфункции. Это состояние плохо выявляется, характеризуется прогрессирующим, необратимым течением. При этом показано, что изолированная каротидная эндартерэктомия (КЭЭ) положительно влияет на когнитивные функции [1][2]. Медико-социальная значимость послеоперационной когнитивной дисфункции определяет необходимость поиска способов ее диагностики и профилактики. Влияние сочетанной операции в объеме КШ и КЭЭ на когнитивные функции в послеоперационном периоде изучено недостаточно.

Одним из перспективных направлений диагностики повреждения головного мозга является оценка нейрохимических маркеров его субклинического повреждения [3]. Известно, что белок S100β преимущественно продуцируется астроцитами, а повышенный его уровень в периферической крови свидетельствует об активации астроцитов при гипоксии, хронической и острой. В некоторых исследованиях при выполнении изолированной КЭЭ и КШ в условиях искусственного кровообращения (ИК) была показана высокая прогностическая значимость повышенного уровня белка S100β в отношении неврологических осложнений первого и второго типов [4][5]. Другой маркер повреждения головного мозга — нейрон-специфическая енолаза (НСЕ), для которой ранее была показана связь со степенью повреждения нейронов и гематоэнцефалического барьера при кардиохирургических операциях [6][7].

Известно, что в некоторых клинических ситуациях, например, при симптомном течении ишемической болезни сердца и атеросклероза прецеребральных артерий, проведение сочетанной операции КЭЭ и КШ является единственным подходом, направленным на снижение риска периоперационных сердечно-сосудистых событий. Однако не все кардиохирурги поддерживают одновременное проведение этих двух операций, т.к. считают его агрессивным, прежде всего, для головного мозга. Исследование когнитивных функций и определение нейрохимических маркеров повреждения головного мозга могло бы способствовать выявлению клинически важных факторов агрессии периоперационного периода.

С учетом этого, целью исследования стало определение связи между факторами периоперационного периода и показателями когнитивных функций у пациентов после операции КШ в сочетании с односторонней КЭЭ.

Материал и методы

Дизайн исследования одобрен Локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ. Критерии включения в исследование: планируемая симультанная операция, включающая прямую реваскуляризацию миокарда и одностороннюю (симптом зависимую, при наличии в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения, или гемодинамически значимую, при асимптомном течении прецеребрального атеросклероза) КЭЭ, подписанное информированное согласие на исследование. Критериями невключения были: сочетание КШ с коррекцией патологии клапанов сердца, гемодинамически значимый или симптомный стеноз прецеребральных артерий с контралатеральной стороны вмешательства. Критерием исключения на любом из этапов исследования служил отказ пациента от продолжения участия.

В исследование включено 56 пациентов-мужчин с мультифокальным атеросклерозом прецеребральных и коронарных артерий из стационарных отделений НИИ КПССЗ, среднего возраста 64,0±7,1 лет, подписавшие
добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Среди пациентов 13 (23,2%) имели симптомное проявление прецеребрального атеросклероза. Асимптомный стеноз прецеребральных артерий имели 43 (76,8%) пациента. Пациенты принимали базовую медикаментозную терапию согласно действующим клиническим рекомендациям по ведению пациентов с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензий, хронической сердечной недостаточностью и периферическим атеросклерозом.

Для исключения деменции пациентам проводили оценку по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE) и Frontal Assеssment Battery (FAB). Расширенное психометрическое тестирование состояло из оценки произвольного внимания (корректурная проба Бурдона — КП Бурбона), а именно, врабатываемость и истощаемость внимания, оцениваемые по количеству просмотренных знаков на 1-й и 4-й мин теста. Кратковременная память оценивалась по тестам “Запоминание 10 чисел”, “Запоминание 10 слов”, и “Запоминание 10 слогов”. Показатели нейродинамики включали: время сложной зрительно-моторной реакции (СЗМР), уровень функциональной подвижности нервных процессов (УФП), работоспособность головного мозга (РГМ), а также количество ошибок (КО) в этих заданиях и пропущенных положительных сигналов (ППС) при выполнении теста УФП и РГМ. Оценка когнитивных функций выполнялась за 24 48 ч до операции и спустя 5-7 сут. после операции при помощи “Status PF”.

Клинико-анамнестическая характеристика пациентов представлена в таблице 1.

Оперативное вмешательство в виде изолированного КШ и симультанной операции в объеме односторонней КЭЭ было определено мультидисциплинарной командой с учетом клинических рекомендаций для пациентов с гемодинамически значимым сочетанным атеросклерозом прецеребральных и коронарных артерий.

Симультанная операция выполнялась следующей методикой: первым этапом проводилась КЭЭ, вторым этапом выполнялось КШ в условиях ИК.

Интраоперационные параметры соответствовали средним показателям учреждения, которые в последующем были включены в факторный анализ (таблица 2).

В раннем послеоперационном периоде выявлялись ожидаемые клинические осложнения после кардиохирургической операции в условиях ИК, структура которых представлена в таблице 3. У двух пациентов зарегистрировано избыточное поступление отделяемого из операционной области по дренажам в 1-е сут. послеоперационного периода, что потребовало ревизии. Послеоперационная пневмония застойного характера развилась у 4 пациентов, пароксизм фибрилляции предсердий — у 10 человек, с медикаментозной кардиоверсией, гидроторакс или гидроперикард, не требующие инвазивного вмешательства — у 32 пациентов. У большинства пациентов выявлялась послеоперационная анемия легкой и средней степени тяжести, которая не требовала кровевосполнения.

Концентрацию НСЕ (референсное значение 0-16,3 нг/мл) и белка S100β (референсное значение 54,0±15,6 нг/л) в сыворотке крови пациентов до операции, через 24 ч и на 7 сут. после операции определяли с помощью иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы “Fujirebio” (Бельгия). Образцы крови из периферической вены забиралась в пробирки с активатором свертывания, подвергалась центрифугированию 15 мин при 3000 об./мин. Сыворотка аликвотировалась и замораживалась при температуре -70⁰С до анализа.

Оценивались интраоперационные факторы, доказавшие свое влияние на когнитивные функции в послеоперационном периоде: время ИК и пережатия аорты, средняя температура перфузии и артериальное давление, длительность пережатия сонных артерий, количество шунтов, а также процент возможного риска периоперационных осложнений (European System for Cardiac Operative Risk Evaluation — EuroSCORE). Оценка нейронспецифических белков обусловлена возможностью выявления скрытого, субклинического повреждения головного мозга.

Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием статистического пакета “Statistica 10.0”, “IBM SPSS 26”. Для показателей с нормальным распределением данные представлены в виде среднего (Mean) ± стандартного отклонения (SD); нейропсихологические показатели, распределение которых отклонялось от нормального (одновыборочный критерий Колмогорова-Смирнова), представлены в виде медианы (Мe) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). Учитывая значения, отклоняющиеся от нормального распределения нейропсихологических и нейрохимических показателей, для установления различий между пред- и послеоперационными показателями в исследуемой группе использовали непараметрический критерий знаковых рангов Уилкоксона (критерий Вилкоксона), для сравнения зависимых групп по количественному признаку применяли критерий Фридмана. При попарном сравнении использовали критерий Тьюки. Корреляционный анализ выполняли с использованием непараметрического критерия Спирмена. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Факторный анализ включал анализ главных компонент в программе “IBM SPSS 26”. Методом анализа главных компонент отобраны ведущие факторы периоперационного периода. Вклад каждого фактора и общий накопленный вклад факторов в суммарную дисперсию соответствовал существенной доле периоперационных показателей, объясняемых значениями отобранных компонент. Для дальнейшего анализа использовались факторы, чьи собственные значения превышают единицу (формальные критерии). С целью получения структуры, которой соответствует большое значение нагрузки каждой переменной только по одному фактору и малое по всем остальным факторам, использовался вариант вращения факторов “Варимакс”. Степень применимости факторного анализа к данной выборке рассчитан с помощью критерия адекватности выборки Кайзера-Мейера-Олкина.

Результаты

Проведена сравнительная оценка исходных показателей когнитивных функций с ранним послеоперационным периодом (таблица 4). Выявлено увеличение скорости СЗМР (р=0,031), что сопровождалось увеличением КО в данном тесте (р=0,042). Кроме того, выявлено снижение количества запоминаемых чисел (р=0,022).

Проведено сравнение нейрохимических показателей в дооперационном и в раннем послеоперационном периоде. Выявлено, что исходный уровень НСЕ соответствовал диапазону референсных значений 6,2±2,3 нг/мл. Через 24 ч и через 5-7 сут. после операции различий в уровне НСЕ не было (p1-2-3>0,05) (рисунок 1).

Выявлено, что исходный уровень белка S100β в сыворотке крови был выше референсных показателей — 86,3±22,3 нг/мл. Через 24 ч после операции отмечалось повышение концентрации белка S100β на 9,0% (р=0,001), возвращение его уровня к дооперационным значениям наблюдалась к 5-7 сут. послеоперационного периода (рисунок 2).

Таким образом, в раннем послеоперационном периоде, через 24 ч после операции, повышалась концентрация нейрохимического маркера повреждения головного мозга — белка S100β. На 5-7 сут. после операции ухудшались показатели кратковременной памяти, согласно тесту “Запоминание 10 чисел” и СЗМР.

С учетом того, что наиболее значимыми факторами являются периоперационные показатели, описанные ранее, а также нейрохимические маркеры, методом анализа главных компонент отобраны три ведущих фактора периоперационного периода. Вклад каждого фактора в суммарную дисперсию показателей периоперационных показателей составил 21,7, 15,0 и 13,9%, соответственно. Общий накопленный вклад факторов в суммарную дисперсию составил 50,7%. Исходя из этого, можно сделать вывод о существенной доле периоперационных показателей, объясняемых значениями отобранных факторов (таблица 5).

Факторная нагрузка для каждой из исследуемых переменных (учитывались величины изменений показателей), позволяющая оценить корреляцию с отобранными факторами, представлена в виде матрицы (наибольшие значения факторной нагрузки выделены курсивом) (таблица 6).

Первый фактор условно обозначен, как фактор “Коронарного шунтирования”, т.к. состоял из числа дистальных анастомозов (шунтов), длительности ИК и пережатия аорты. Второй фактор состоял из нейрохимических показателей — НСЕ и белка S100β, обозначенный как “Нейрохимический фактор”. Третий компонент включал такой параметр, как риск периоперационных осложнений и уровни белка S100β в периоперационном периоде, в связи с чем получил название “Комбинированный фактор”. Исходя из значения меры выборочной адекватности КайзераМейера-Олкина, составляющей 0,618, была установлена удовлетворительная адекватность применения факторного анализа к исследуемой выборке. При оценке распределения переменных с помощью критерия сферичности Бартлетта уровень значимости составил p<0,001, что свидетельствовало о приемлемости проведения факторного анализа.

Результаты корреляционного анализа связи вы - явленных факторов с показателями когнитивных функций в послеоперационном периоде представлены в таблице 7. Установлена статистически значимая обратная корреляционная связь между фактором КШ и объемом внимания (ОВ) (r=-0,518; p=0,031). Кроме того, фактор КШ ассоциировался с временем реакции УФП (r=0,476; p=0,041), КО, совершенных при выполнении этого задания (r=0,449; p=0,030).

Выявлена корреляционная связь между фактором нейрохимических маркеров и количеством переработанных знаков на 1 мин КП Бурдона (r= -0,642; p=0,010), общим количеством (всего) переработанных знаков (ВПЗ) в КП Бурдона (r=-0,617; p=0,010). Комбинированный фактор периоперационного периода ассоциировался с временем реакции УФП (r=0,609; p=0,041), количеством переработанных знаков на 4-ой мин КП Бурдона (r= -0,490; p=0,017), общим количеством ВПЗ в КП Бурдона (r=-0,334; p=0,006).

Таким образом, периоперационные факторы КШ ассоциируются с ухудшением внимания и нейродинамики в раннем послеоперационном периоде.

Обсуждение

Отсутствие значимой динамики во всех доменах когнитивных функций раннего послеоперационного периода объясняется исходными показателями когнитивных функций, соответствующими умеренным когнитивным расстройствам, согласно среднему баллу MMSE, а также гетерогенностью исследуемой группы пациентов. Однако даже ухудшение в двух доменах когнитивного статуса свидетельствует об ухудшении когнитивных функций после сочетанной операции.

Основным источником белка S100β являются астроциты. В некоторых исследованиях отмечена связь повышенного уровня белка S100β, НСЕ и ранней послеоперационной когнитивной дисфункцией у пациентов после кардиохирургических операций [8][9] и при выполнении изолированной КЭЭ [3][4]. Повышение уровня белка S100β в раннем послеоперационном периоде, вероятнее всего, также обусловлено синдромом церебральной реперфузии, который имел сочетанный генез на фоне ИК и восстановление церебрального кровотока после КЭЭ.

Иные данные получены по НСЕ. НСЕ представляет собой гликолитический нейронспецифический изофермент енолазы. Повышенный уровень НСЕ является признаком ишемического повреждения нейронов головного мозга. В настоящем исследовании повышения уровня данного маркера в раннем послеоперационном периоде не выявлено, следовательно, можно предположить, что интраоперационное воздействие на гематоэнцефалический барьер − обратимое явление и нейроны не испытывали значимой ишемии при выполнении двух операций. В пользу этой теории свидетельствуют и другие исследования, где не подтвержден факт повышения этого маркера после КЭЭ. В исследовании при сравнении изолированной КЭЭ и стентирования сонных артерий повышение НСЕ не наблюдалось в течение 24 ч после КЭЭ, тогда как значимое нарастание отмечено через 48 ч после операции, что сами авторы объясняют феноменом реперфузии [7][10].

Белок S100β оказался более информативным нейрохимическим маркером повреждения головного мозга по сравнению с НСЕ, благодаря более высокой чувствительности глии к гипоксии, генерализованному высвобождению, тогда как НСЕ в данном исследовании не оказался диагностически значимым.

Наиболее значимые факторы периоперационного периода и маркеры повреждения головного мозга связаны с когнитивными функциями в раннем послеоперационном периоде. Выявлено, что выраженность факторов КШ и комбинированного фактора ассоциировалось с худшими показателями внимания и памяти, тогда как фактор нейрохимии ассоциировался только с ухудшением внимания в раннем послеоперационном периоде. С другой стороны, не подтвердивший в факторном анализе свою значимость компонент КЭЭ — длительность пережатия сонных артерий, не исключает усиление эффекта реперфузии и, как следствие, снижение когнитивных функций, что требует продолжения исследований в этом направлении.

Заключение

Таким образом, периоперационные факторы при сочетанной операции в объеме КШ и КЭЭ связаны с показателями когнитивных функций в раннем послеоперационном периоде, что необходимо учитывать при выполнении такой операции с целью обеспечения профилактики вторичных сердечно-сосудистых осложнений; это, в свою очередь, позволит снизить степень когнитивной дисфункции в раннем послеоперационном периоде.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.