Дисфункция правого желудочка на фоне противоопухолевого лечения у пациенток с раком молочной железы

В последние годы удалось достигнуть существенного прогресса в лечении онкологических заболеваний, что привело к улучшению выживаемости данной категории больных. Однако проблемой является развитие кардиотоксичности на фоне лечения основными противоопухолевыми препаратами [1]. Cпектр проявлений кардиотоксичности достаточно широк — это развитие ишемической болезни сердца или ишемии миокарда, миокардит, амилоидоз, заболевание перикарда, заболевания периферических сосудов и сосудистая дисфункция [2]. Наиболее часто встречается развитие систолической дисфункции и прогрессирующей сердечной недостаточности, которая трудно поддается стандартной терапии [1]. В то же время диагностика проявлений кардиотоксичности на ранних стадиях позволяет своевременно начать терапию, что существенно улучшает прогноз таких пациентов [1][3]. Общепринятыми критериями развития кардиотоксичности являются снижение фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) более, чем на 10% от исходных значений, а также относительное процентное снижение глобальной продольной деформации (GLS — Global Longitudinal Strain) ЛЖ более, чем на 15% от исходного уровня [1]. Однако такие изменения выявляются при относительно развернутой картине поражения миокарда, поэтому поиск параметров эхокардиографии (ЭхоКГ), позволяющих обнаружить самые ранние проявления кардиотоксичности продолжается. В качестве таких методик предложено использовать оценку диастолической дисфункции с помощью тканевой допплерографии и визуализации деформации, 3D-ЭхоКГ, изучение правых отделов сердца [4-6].

Дисфункция правого желудочка (ПЖ) в настоящее время получила признание как независимый предиктор неблагоприятных событий и смерти при широком круге заболеваний: при сердечной недостаточности, пороках сердца, легочной гипертензии, ишемической болезни сердца и даже при артериальной гипертензии [7-10]. Более того, высказывается мнение, что компенсаторные резервы ПЖ ниже, чем у ЛЖ, поэтому его дисфункция может наступать раньше [11]. Выглядит обоснованным прицельное исследование нарушений функции ПЖ для выявления самых ранних проявлений кардиотоксичности, тем не менее, до настоящего времени не так много исследований были посвящены данному вопросу [4-6][12]. Также следует признать, что в отечественных исследованиях проблема диагностики кардиотоксичности противоопухолевого лечения представлена пока лишь единичными работами, преимущественно обзорного характера [13][14]. Кроме того, следует учитывать психосоматические аспекты при проведении химиотерапии (ХТ) онкологических больных, их личностные особенности. Среди психологических факторов в настоящее время выделяют тип личности Д, лица с таким типом характеризуются склонностью к переживанию отрицательных эмоций (негативная аффективность — NA) и подавлению их проявлений в межличностных отношениях (социальное подавление — SI). У лиц с таким типом личности, хуже качество жизни (КЖ) и прогноз при сердечно-сосудистых заболеваниях [15][16]. У онкологических больных данный тип исследован меньше, известна только его связь с выраженностью симптомов и КЖ [17][18], его ассоциация с развитием кардиотоксичности не изучена.

Это послужило основанием для проведения данного исследования, целью которого было изучение состояния ПЖ на фоне противоопухолевого лечения у пациенток с раком молочной железы (РМЖ).

Материал и методы

В когортное проспективное исследование включено 40 женщин 35-72 лет (51,0±11,0 лет) с морфологически верифицированным РМЖ, которым проводилась противоопухолевая терапия, включающая антрациклины, без ишемической болезни сердца в анамнезе. Количество курсов ХТ, в зависимости от стадии заболевания, составило 5,5 (4,0; 6,0) [Me (Q25-Q75)]. Суммарная доза антрациклинов составила >400 мг/м², в схему ХТ была включена гормонотерапия: исходно — у 17,5%, через полгода — у 51,5% женщин. Перед назначением ХТ и после ее завершения больные были обследованы на базе НИИ КПССЗ г. Кемерово.

Критерии включения: пациентки с ранее проведенной ХТ или пациентки, которым предстояла ХТ антрациклинами, подписанное информированное согласие.

Критерии невключения: отсутствие согласия больного на участие в исследовании, инфаркт миокарда в анамнезе, фибрилляция предсердий, плохая визуализация при ультразвуковом исследовании сердца, онкологические заболевания в терминальной стадии, метастазы в центральную нервную систему.

Пациентки основной группы были приглашены на повторный визит для сбора информации и обследования через 6 мес. Три пациентки отказались от дальнейшего наблюдения, таким образом, через 6 мес. в составе основной группы обследованы 37 человек.

Контрольную группу составили 25 сотрудниц НИИ КПССЗ в возрасте 38-68 лет (средний возраст 47,0±8,0 лет). Критериями отбора в контрольную группу были отсутствие заболеваний органов дыхания и сердечно-сосудистой системы, согласно записям амбулаторной карты, отсутствие симптомов заболеваний, изменений на электрокардиограмме.

Таким образом, для анализа сформированы три группы: группа 1 контрольная (n=25) женщины без РМЖ в анамнезе; группа 2 основная (n=40) женщины с РМЖ, обследованные при первичном контакте; основная группа 3 (n=37) женщины с РМЖ, обследованные в динамике через 6 мес. Исследование одобрено локальным этическим комитетом НИИ КПССЗ (заседание № 02 от 10.02.2020) и выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации. До включения в исследование всеми участницами было подписано информированное согласие.

У всех исследуемых перед началом исследования и на последующем визите проводился сбор жалоб и анамнеза, выполнялись рутинные клинико-лабораторные исследования.

ЭхоКГ выполнялась на аппарате GE Vivid iq, секторным фазированным датчиком с частотой 1,5-4 МГц, используя В-, М- и доплеровские режимы (импульсноволновой, непрерывно-волновой и цветовой), с применением стандартных доступов (левого парастернального, апикального и субкостального), в каждом из которых получали срезы по длинной и короткой осям. Фракция выброса ЛЖ измерялась в режиме 4 и 2 камер по методу Simpsons.

Анализ правых отделов сердца включал в себя размеры правого предсердия и ПЖ, толщину стенки ПЖ в диастолу, систолическую экскурсию кольца трикуспидального клапана (ТК) от конца диастолы до конца систолы (TAPSE). Была проведена оценка диастолической функции ПЖ: скорости раннего (Et) и позднего транстрикуспидального наполнения ПЖ (Аt) и их отношение (Еt/Аt). Также определяли индекс Tei ПЖ (индекс общей производительности), e’t — скорость раннедиастолического движения кольца ТК и a’t — скорость позднедиастолического движения кольца ТК. Подтверждением наличия систолической дисфункции ПЖ считалось значение индекса Tei >0,28. Диастолической дисфункцией ПЖ считали состояние, при котором значение отношения Еt/Аt было <0,8 или >2,1 и/или отношение Еt/е›t было >6.

Для оценки глобальной деформации ЛЖ в продольном направлении (GLS) использовалась технология Speckle Tracking Imaging (2D Strain) и опция “AFI”. Исследование проводилось из апикальной позиции на уровне двух камер (нижней и передней стенок ЛЖ), четырех камер (латеральной, септальной стенок ЛЖ) и по длинной оси ЛЖ (задней и переднесептальной стенок ЛЖ). В продольном направлении определялась по формуле: (GLS2С+GLS4С++GLS5С)/3.

Для определения типа личности D использовали опросник DS-14 (Шкала типа D) [19]. Анкета содержит 14 вопросов с вариантами ответов: неверно, скорее неверно, трудно сказать, пожалуй, верно, совершенно верно. Каждый ответ имеет свой балл. При наличии ≥10 баллов в шкалах NA (negative affectivity) и SI (social inhibition) устанавливается тип личности D.

Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартного пакета программ Statistica 8.0. Проверку распределения количественных данных осуществляли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Учитывая, что распределение всех количественных признаков отличалось от нормального, они представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). Для сравнения групп применяли критерий Крускала-Уоллеса, Манна Уитни и χ². При малом числе наблюдений использовали точный критерий Фишера с поправкой Йетса. Для решения проблемы множественных сравнений использовали поправку Бонферрони. Пошаговый множественный линейный регрессионный анализ использовался для оценки взаимосвязи между показателями систолической (Tei индекс) и диастолической функции (Еt/Аt) ПЖ с клинико-анамнестическими показателями. Статистически значимыми считались различия при p<0,05.

Результаты

Исходно сформированные группы значимо не различались по основным клинико-демографическим показателям (таблица 1). Не выявлено различий в количестве пациенток, имеющих в анамнезе артериальную гипертензию и сахарный диабет. Число женщин в менопаузе было значимо больше в группе с онкологическими заболеваниями молочных желез, что объясняется особенностями терапии данной патологии. Окружность бедер в контрольной группе была несколько меньше, однако это не оказало значимого влияния на средние значения индекса массы тела и площади поверхности тела, которые были сопоставимы в исследуемых группах. Тип личности Д был выявлен у 35,4% от общего числа включенных в исследование. Значения средних баллов по шкалам NA и SI в группах существенно не различались (р>0,05).

Средние значения фракции выброса во всех группах были в пределах нормативных значений, однако наибольшей она была в контрольной группе. Изменений в динамике данного показателя не отмечено в группе с онкологическими заболеваниями. Группы были сопоставимы между собой по показателям, характеризующим продольную и глобальную деформацию, значимых различий не выявлено (р>0,05) (таблица 2).

При сравнении линейных показателей, характеризующих размеры ПЖ, выявлено, что в основной группе срединный поперечный размер ПЖ был значимо больше по сравнению с группой контроля (рисунок 1 А) (р<0,001 при сравнении со 2 и 3 группами). Систолическая функция ПЖ была сопоставима в исследуемых группах как при сравнении с группой контроля, так и в динамике (таблица 3). Выявлена бóльшая толщина передней стенки ПЖ у женщин с РМЖ по сравнению с группой контроля. Также отмечена тенденция к увеличению толщины передней стенки ПЖ в динамике в течение 6 мес. наблюдения (р<0,001 при сравнении 3 группы с 1 и 2 группами). Значимой динамики со стороны линейных показателей ПЖ в группе с РМЖ за время наблюдения выявлено не было.

Количество пациенток с наличием регургитации на ТК преобладало в основной группе в сравнении с контрольной (85,0 vs 60,0%) (р=0,023 и р=0,05 при сравнении 1 группы со 2 и 3, соответственно). При этом выраженность регургитации не превышала 1-ю ст. При оценке транстрикуспидальных потоков выявлены различия в скорости раннего диастолического транстрикуспидального потока (Еt) в группе женщин с РМЖ по сравнению с группой контроля. В динамике у женщин с РМЖ отмечается снижение Еt. Несмотря на то, что степень снижения Еt в течение 6 мес. не была существенной, уровень Еt в динамике в основной группе (группа 3) был значимо ниже, чем в контроле (рисунок 2 А) (р=0,003). Отмечено увеличение скорости позднего диастолического транстикуспидального потока в динамике у пациенток основной группы, однако различия не достигли статистической значимости. Соотношение раннего и позднего диастолического транстрикуспидального потока значимо снизилось за время наблюдения в основной группе (рисунок 2 Б) (р=0,012 при сравнении со 2 группой; р=0,001 при сравнении с 1 группой). Показатели тканевой допплерографии имели динамику, подобную изменениям показателей при импульсно-волновой допплерографии. Отмечены бóльшие значения индекса Tei в группе после ХТ, как при первом обследовании (р=0,003), так и в динамике через 6 мес. (р=0,13) по сравнению с контрольной группой (рисунок 1 Б). Индекс Tei >0,28 в основной группе выявлен у 60,8 vs 32,0% в группе контроля. Отмечены тенденции к снижению амплитуды TAPSE у женщин с РМЖ. Уровень и динамика изменения давления в легочной артерии были сопоставимы в изучаемых группах (таблица 4).

Для уточнения взаимосвязи клинических и пси - хосоциальных факторов с показателями систолической и диастолической функции ПЖ в модель множественной логистической регрессии включили следующие показатели: возраст, индекс массы тела, систолическое и диастолическое артериальное давление, частоту сердечных сокращений (ЧСС), баллы по шкалам NA и SI, проведение лучевой терапии, суммарная доза антрациклинов. Для индекса Tei в модель вошли проведение лучевой терапии, суммарная доза антрациклинов и баллы по шкале NA (таблица 5): F(3,17)=12,548, p<0,001, R²=0,729. Для отношения Еt/Аt значимыми факторами были дополнительное проведение лучевой терапии и ЧСС (таблица 5): F(2,16)=12,548, p=0,005, R²=0,526.

Обсуждение

В настоящем исследовании показано, что на фоне терапии антрациклином у больных РМЖ по сравнению с контрольной группой выявлены признаки поражения правых отделов сердца: увеличение размеров ПЖ, снижение показателя Еt, отношения Еt/Аt, увеличение индекса Tei ПЖ. В то же время не отмечено существенного снижения фракции выброса и продольной деформации ЛЖ — общепринятых критериев развития кардиотоксичности противоопухолевого лечения.

В предыдущих исследованиях было отмечено увеличение объемов ПЖ на фоне противоопухолевогой терапии [5][6][20][21]. В исследовании Zhao R, et al. [6] у больных с диффузной большой B-клеточной лимфомой на фоне 4 курсов терапии на основе антрациклина отмечено при 3D-ЭхоКГувеличение конечно-диастолического и конечно-систолического объемов ПЖ. По окончании 6 курсов терапии кардиотоксичность развилась у 36% больных, при этом динамика конечно-систолического объема ПЖ оказались одним из факторов независимо ассоциированным с ее развитием [6]. Отсутствие сопоставления с данными магнитно-резонансной томографии сердца было признано одним из ограничений данной работы, которое было преодолено в последующем de Souza TF, et al. [21]. В этом исследовании отмечено снижение фракции выброса ПЖ через 9 мес. приема антрациклинов (р<0,001). Исходный индекс конечно-систолического объема ПЖ, превышающий его медианное значение, предсказывал повышенный риск развития кардиотоксичности после приема антрациклинов. Похожие результаты отмечены и в работе Planek MIC, et al. [5], у больных через полгода лечения доксорубицином выявлено снижение фракционного изменения площади ПЖ.

Кроме объемных показателей были изучены и другие параметры ПЖ. На фоне противоопухолевой терапии ухудшались показатели деформации ПЖ — продольная деформация свободной стенки ПЖ [4-6] и GLS [5]. По данным магнитно-резонансной томографии на фоне развития кардиотоксичности отмечались признаки атрофии ПЖ (снижение индекса массы и массы кардиомиоцитов ПЖ) и диффузного интерстициального фиброза [21].

Следует отметить, что показатели диастолической функции ПЖ меньше исследованы, хотя ранее было показано, что диастолическая дисфункция ПЖ развивается раньше систолической при воздействии неблагоприятных патофизиологических факторов [22-24]. Например, у больных с хроническим коронарным синдромом диастолическая дисфункция ПЖ выявлялась в несколько раз чаще по сравнению с систолической дисфункцией [24] и была независимым прогностическим фактором развития послеоперационной сердечной недостаточности после операции коронарного шунтирования [9]. В настоящем исследовании показатели диастолической функции ПЖ также оказались в наибольшей степени подвержены влиянию терапии антрациклином по сравнению с другими параметрами функции ПЖ. Несколько удивителен тот факт, что, несмотря на существование большого числа современных методов оценки систолической и диастолической функции (показатели деформации миокарда ПЖ, изучение движения его стенок в режиме тканевого Допплера) наиболее информативным оказался традиционный показатель — отношение скоростей Еt/Аt на ТК. Похожая закономерность наблюдалась и в одном из предыдущих исследований [9]. Пока трудно объяснить эти факты, можно лишь отметить, что и в реальной клинической практике традиционные методы оценки функции ПЖ существенно преобладают над использованием новейших разработок (3D-ЭхоКГ, оценка деформации миокарда) [25]. По-видимому, прицельное исследование диастолической функции ПЖ заслуживает внимания при проведении дальнейших исследований по кардиотоксичности противоопухолевых препаратов.

Ранее было показано, что у больных с запущенными стадиями немелкоклеточного рака легких наличие депрессии было связано с ухудшением КЖ, а личностные черты — с наличием тревожности [26]. В то же время у онкологических больных отмечается высокая распространенность типа личности Д и его ассоциация с низким КЖ [17][18]. Ранее была показана бóльшая выраженность симптомов во время ХТ при типе личности Д [17], а в настоящем исследовании впервые выявлена ассоциация одного из его компонентов (NA) с развитием систолической дисфункции ПЖ, что указывает на целесообразность дальнейших исследований в данной области.

В литературе нет однозначного ответа на вопрос — насколько одновременно изменяется функция левых и правых отделов сердца на фоне приема ХТ. В ряде исследований отмечается появление дисфункции ПЖ при еще сохраненной функции ЛЖ [5][6], в других работах отмечено одновременное снижении функции обоих желудочков или более заметное снижение функции ЛЖ [4][21]. Кроме того, было показано, что ухудшение функции ЛЖ и ПЖ слабо коррелирует между собой [15]. Причина таких разночтений пока остается неясной, тем не менее результаты настоящего исследования скорее подтверждают первую точку зрения.

Ограничения исследования. Некоторые дополнительные ограничения этого исследования требуют комментариев. Во-первых, исследование проводилось в одном центре и для подтверждения полученных результатов необходимо его воспроизведение в других центрах или в многоцентровом исследовании. Во-вторых, в настоящем исследовании не было случаев клинически выраженной кардиотоксичности, поэтому для определения клинической значимости наших результатов потребуются более длительные периоды наблюдения при включении большего числа пациентов. В-третьих, ограничение дизайна исследования (включение пациентов ретроспективно, уже на фоне проводимой терапии) потребует проведения в будущем проспективных исследований с оценкой изученных показателей до начала ХТ и после завершения ее курса.

Заключение

На фоне проведения ХТ антрациклином у женщин с РМЖ отмечено ухудшение систолической (увеличение индекса Tei, увеличение объемов ПЖ) и диастолической (снижение показателей Еt и Еt/ Аt) функции ПЖ. Данные изменения не сопровождались снижением фракции выброса и глобальной продольной деформации ЛЖ. С индексом Tei были ассоциированы проведение лучевой терапии, суммарная доза антрациклинов и количество баллов по шкале NA, с отношением Еt/Аt — проведение лучевой терапии и ЧСС. Клиническое и прогностическое значение данных субклинических изменений функции ПЖ требует дальнейших исследований.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.