Уровни маркеров ангиогенеза у пациентов с различными фенотипами хронической сердечной недостаточности

ВВЕДЕНИЕ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространенных заболеваний в мире, включая Россию [1][2]. Отмечается прогрессирующий рост числа пациентов, страдающих ХСН, в основном за счет увеличения распространенности факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [3]. В Российской Федерации комбинация артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) в качестве основных причин ХСН встречается у половины пациентов [4].

Следует отметить, что в западных странах частота ИБС в структуре причин ХСН снижается. Например, в Швеции снижение составило 7-8% с 2006 по 2010гг [5], тогда как в Восточной Европе доля пациентов растет (в первую очередь, за счет инфаркта миокарда) [6]. Важно отметить, что по данным когортного исследования Olmsted County (США) доля пациентов с ишемической ХСН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) с 2000 по 2010гг снизилась с 39,8 до 29,4%, тогда как доля больных ХСН с сохраненной ФВ (ХСНсФВ) ишемического генеза выросла с 29 до 32,6% [7].

Давней целью многих исследователей было выделение различных фенотипов ХСН, с помощью которых можно определять фенотип-ориентированные подходы к диагностике, позволяющие выбрать конкретные патогенетические точки воздействия, которые, в свою очередь, улучшат вероятность положительного ответа на лечение, будут способствовать оптимизации тактики ведения пациента с обозначенным фенотипом, что приведет к значительному улучшению прогноза у пациентов с ХСН [8].

В настоящее время существует множество лабораторных показателей, которые используются для оценки миокардиальной функции. Результаты экспериментальных и клинических работ свидетельствуют, что маркеры ангиогенеза могут быть одними из перспективных маркеров в диагностике и определении прогноза у пациентов с ХСН [9]. Сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A) является ключевым регулятором ангиогенеза в миокарде [10]. Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) принимает участие практически во всех патологических процессах, ассоциированных с ХСН: в гипертрофии миокарда, фиброзе, апоптозе, воспалении и дифференцировке сердечных клеток-предшественников [11]. Пентраксин-3 (PTX-3) секретируется многими тканями, особенно макрофагами и дендритными клетками и может связываться с P-селектином эндотелиальной поверхности в месте воспаления [12][13].

Отсутствие определенности в понимании роли основных факторов ангиогенеза у пациентов с ХСН не позволяет проводить качественную оценку состояния и прогноза среди пациентов с ХСН. Цель настоящей работы — изучить взаимосвязь между уровнями маркеров ангиогенеза и различными фенотипами ХСН у пациентов с ХСН ишемического генеза II-IV функционального класса (ФК).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Одномоментное когортное исследование было выполнено на базе клинических отделений стационара ФГБУ “НМИЦ ТПМ” Минздрава России.

В исследовании приняли участие 180 пациентов в возрасте 30-85 лет (медиана — 56 (46;63) лет) с ХСН ишемического генеза II-IV ФК, которые находились на стационарном лечении с февраля 2017 по ноябрь 2019гг: 90 пациентов с метаболическим синдромом (МС) и 90 пациентов без МС. Включение пациентов в обе группы проводилось методом сплошного набора. Протокол исследования, образцы первичной медицинской документации и информированное согласие пациента были одобрены независимым этическим комитетом ФГБУ “НМИЦ ТПМ” Минздрава России.

Критерии включения: мужчины и женщины >18 лет; наличие ХСН ишемического генеза II-IV ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца; подписание информированного добровольного согласия на участие в клиническом исследовании, биобанкирование крови и обработку персональных данных. Ишемический генез ХСН, являющийся критерием включения пациентов в исследование, верицифировался на основании наличия перенесенного инфаркта миокарда в анамнезе давностью >1 мес.

Критерии невключения: женщины в период беременности, раннего послеродового периода, лактации; сведения по данным анамнеза о наркомании, злоупотреблении лекарственными препаратами в течение последних 12 мес.; злоупотребление алкоголем (≥8 баллов по тесту идентификации расстройств, связанных с употреблением алкоголя AUDIT); психические и неврологические заболевания с частичной или полной утратой дееспособности (по данным анамнеза); заболевания соединительной ткани; онкологические и гематологические заболевания; клапанные пороки сердца и некоронарогенные заболевания миокарда, сахарный диабет.

Все пациенты были разделены на три группы: ХСН с низкой ФВ ЛЖ (ХСНнФВ) — ФВ ЛЖ <40%, ХСН с промежуточной ФВ ЛЖ (ХСНпФВ) — ФВ ЛЖ 40-49%, ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ (ХСНсФВ) — ФВ ЛЖ >49% [2]. Всем пациентам проводили: оценку жалоб и анамнеза; общий осмотр, оценку баллов по ШОКС (шкале оценки клинического состояния); тест 6-минутной ходьбы; электрокардиографию в 12 отведениях; трансторакальную эхокардиографию (ЭхоКГ); определение в сыворотке крови уровней TGF-β, VEGF-A и PTX-3 — с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА).

Для выполнения статистического анализа использовали программные пакеты Microsoft Office Excel, STATISTICA 10.0 (Statsoft, USA). Соответствие распределения количественных данных нормальному определяли с помощью критерия Шапиро-Уилка. Данные для количественных признаков с нормальным распределением представлены в виде среднего (M) и стандартного отклонения (SD); с распределением, отличным от нормального, — в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25;Q75). Для сравнения двух независимых выборок использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Для сравнения нескольких зависимых выборок использовали непараметрический критерий Фридмана. Для сравнения нескольких независимых выборок использовали непараметрический критерий Крускала-Уоллиса. Для выявления эффективных диагностических точек отсечения исследуемых показателей применяли ROCанализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Из 180 пациентов 45 (25%) указали факт курения на момент включения в исследование. Отягощенный наследственный анамнез по ССЗ встречался в 42,2% случаев. У одной трети пациентов отмечалось наличие АГ (31,1%), у четверти пациентов (24,4%) — фибрилляция предсердий (ФП).

Диагностированное выраженное абдоминальное ожирение (окружность талии >88 см у женщин или >102 см у мужчин) выявлялось в 56,1% случаев среди 180 пациентов. Значимо чаще факт ожирения (p=0,001), включая абдоминальное ожирение (p=0,001), встречался у пациентов с МС по сравнению с пациентами без такового. Клиническая характеристика пациентов с ХСН представлена в таблице 1.

В рамках исследования было проанализировано количество регулярно принимаемых лекарственных средств на момент включения в исследование. Сравнение проводили путем анализа основных классов лекарственных препаратов: β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов к ангиотензину II, антагонисты кальция, препараты ацетилсалициловой кислоты, клопидогрел, диуретики, статины. В среднем, каждый из участников исследования принимал 2,4±1,7 препаратов из вышеуказанных групп. Наибольшее число участников регулярно принимали статины, иАПФ, β-адреноблокаторы. В меньшей степени отмечалась приверженность к остальным проанализированным классам препаратов.

Трансторакальная ЭхоКГ позволила определить, что 74 (41,1%) пациента имели ФВ ЛЖ <50%, у 71 (39,4%) пациента данный показатель оказался <40%. При сравнении пациентов с наличием и отсутствием МС по параметрам, оцененным в результате проведения ЭхоКГ, статистически значимые различия отмечались по линейным и объемным параметрам ЛЖ (таблица 2). Достоверных различий между показателями линейных и объемных размеров левого предсердия (ЛП) и правых отделов сердца выявлено не было.

Для группы пациентов с ХСНсФВ отмечена ассоциация с повышенным уровнем TGF-β ≥7,2 нг/мл (p=0,011) (таблица 3). Пороговый уровень РТХ-3 ≥55 нг/мл с высокой степенью достоверности (p=0,001) ассоциирован с развитием ХСНсФВ. Для фенотипа ХСНпФВ определены пороговые значения VEGF-A, TGF-β и PTX-3, которые не достигали уровня статистической значимости, однако отмечена четкая тенденция повышения уровня VEGF-A >200 нг/мл (p=0,052). Для пациентов с низкой ФВ определено статистически значимое пороговое значение VEGF-A >195 нг/мл (p=0,001), ассоциированное с низкой ФВ ЛЖ.

ОБСУЖДЕНИЕ

Фенотипы ХСН выделяют в соответствии с показателем ФВ ЛЖ, и дифференциация между этими типами важна из-за различий в патогенезе, ассоциированных сопутствующих заболеваниях и терапевтических стратегиях. В патофизиологии ХСН, особенно ХСНнФВ, ведущее значение приобретает ишемическое повреждение миокарда [14].

Наличие сопутствующих заболеваний значительно влияет на прогноз и течение ХСН. МС является клиническим состоянием, которое за счет патофизиологических механизмов оказывает влияние на течение сердечной недостаточности. Ведущим диагностическим критерием МС является абдоминальное ожирение, которое служит предиктором развития сердечной недостаточности с установленной причинно-следственной связью [15]. Абдоминальное ожирение в настоящем исследовании выявлялось более чем у половины пациентов.

При анализе параметров трансторакальной ЭхоКГ среди участников с сопутствующим МС определялось достоверно более выраженное увеличение как конечно-систолического, так и конечно-диастолического объема ЛЖ. У пациентов с ХСН можно наблюдать различные формы ремоделирования ЛЖ. Мы выделили влияние МС на особенности структурных изменений, показав, что дилатация ЛЖ является важным ЭхоКГ-критерием изменений, характерных для ХСН. Эти данные позволяют предположить, что нарушения метаболических процессов, такие как гипергликемия и липотоксичность, характерные для МС, могут вносить больший вклад в формирование структурного миокардиального повреждения [16][17].

Доказано, что индукция ангиогенеза в жировой ткани посредством VEGF активирует термогенез в адипоцитах и оказывает на них протективный эффект [18]. Ранее было показано, что VEGF является мощным индуктором ремоделирования сердечно-сосудистой системы, который защищает сердце от ишемического повреждения [19][20]. Iguchi M, et al. (2018) [21] опубликовали результаты исследования, в котором шла речь о связи VEGF-C со смертностью у больных с ХСН. В проспективное исследование были включены 220 пациентов с ХСН, за которыми наблюдали на протяжении 4 лет. По данным анализа Каплана-Майера, у лиц с изначально низким показателем VEGF-C был выше риск смерти от всех причин. Последующий анализ с учетом возраста, пола, ИМТ, АГ, сахарного диабета, госпитализаций по поводу ХСН, ИБС, анемии, хронической болезни почек, ФП и ФВ ЛЖ <50% продемонстрировал, что уровень VEGF-C обратно ассоциирован с риском смерти от всех причин [21].

Одни исследователи отмечают положительную корреляционную связь уровня PTX-3 со значением мозгового натрийуретического пептида (BNP), при этом PTX-3 превосходил BNP в определении неблагоприятных исходов [22]. В других исследованиях подчеркнуто, что высокий уровень PTX-3 достоверно коррелирует с наличием ХСН вне зависимости от значения ФВ ЛЖ [23].

В настоящей работе продемонстрировано, что сниженные уровни VEGF-A, PTX-3 и TGF-β ассоциированы с более тяжелыми клиническими проявлениями ХСН и сниженной систолической функцией сердца. Таким образом, более высокие уровни маркеров ангиогенеза потенциально могут быть рассмотрены как факторы, ассоциированные с относительно благоприятным течением ХСН, однако полученные результаты указывают на мультифакторность их действия, в частности при дальнейшем изучении их роли при ХСН требуется учитывать влияние МС.

Ограничения исследования: относительно небольшая выборка пациентов, что определяет целесообразность дальнейших исследований в данном направлении.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, настоящая работа показала актуальность количественного определения PTX-3, VEGF-A и TGF-β и их использования в качестве дополнительных маркеров оценки течения ХСН: поскольку среди пациентов с ХСНсФВ отмечено повышение PTX-3 и TGF-β, а у пациентов с ХСНпФВ и ХСНнФВ — повышение уровня VEGF-A, целесообразно для улучшения эффективности диагностики и лечения пациентов с различными фенотипами ХСН ишемического генеза II-IV ФК определение уровня этих маркеров ангиогенеза.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.