Хроническая сердечная недостаточность и остеопороз: общие патогенетические звенья

Введение

В развитых странах распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) варьирует от 1 до 12%, увеличиваясь в старших возрастных группах, особенно после 65 лет [1]. Среди пациентов данной возрастной категории сердечная недостаточность (СН) является самой частой причиной госпитализаций [2]. В общей сложности >60 млн людей по всему миру страдают СН [3].

Распространенной возраст-ассоциированной сопутствующей патологией у лиц с СН является остеопороз (ОП), поражающий каждую третью женщину и каждого четвертого мужчину в возрасте >50 лет [4]. Под СН подразумевается синдром, развивающийся в результате нарушения способности сердца к наполнению и/или опорожнению, протекающий в условиях дисбаланса вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем и сопровождающийся недостаточной перфузией органов и тканей [5]. Наиболее часто ХСН является исходом артериальной гипертонии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС), обусловленной атеросклерозом. ОП — это метаболическое заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и нарушением микроархитектуры костной ткани, которые приводят к развитию переломов. В настоящее время результаты многих исследований подтвердили связь между увеличением сосудистой жесткости, проявлений субклинического атеросклероза и снижением костной массы [6][7], а обнаружение высокой частоты сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с остеопорозными переломами обуславливало необходимость специфического скрининга ОП у кардиологических больных [8].

Сочетание ОП или его осложнений — переломов — с ХСН ранее объяснялось независимым одновременным их развитием с возрастом, а также снижением физической активности (ФА), применением вазоактивных и диуретических препаратов. Однако современные эпидемиологические и клинические данные подтверждают взаимосвязь между этими двумя состояниями, которую нельзя объяснить только старением и использованием фармакологических препаратов.

Цель научного обзора — анализ литературных данных и поиск общих патогенетических звеньев ХСН и ОП на основе имеющихся клинико-экспериментальных исследований. Информация, представленная в обзоре, позволит врачам широкого круга терапевтических специальностей, особенно терапевтам, кардиологам, ревматологам и эндокринологам, ознакомиться с современными данными по взаимовлиянию ХСН и низкой костной массы, а также о необходимости профилактики остеопорозных переломов у пациентов с ХСН.

Материал и методы

Проведен поиск литературных источников и анализ публикаций в базах данных PubMed, Medline, Web of Science и Cochrane Library, eLIBRARY.RU с использованием ключевых слов “хроническая сердечная недостаточность”, “сердечная недостаточность”, “остеопороз”, “минеральная плотность кости”, “костный обмен”, “низкоэнергетические переломы”. Глубина поиска составила 20 лет.

Результаты

Исследования, в которых изучалась ассоциация ХСН с минеральной плотностью кости (МПК) были объединены в метаанализы. В одном из них, включившем 6 клинических проспективных и наблюдательных исследований типа “случай-контроль” (552 пациента с ХСН и 243 пациента без ХСН), было установлено, что у пациентов с ХСН МПК всего скелета была ниже по сравнению с пациентами без ХСН, причем степень снижения МПК коррелировала с тяжестью течения заболевания. В 3-х исследованиях участвовали только мужчины, в остальных — мужчины и женщины. МПК (Т-критерий) всего скелета у пациентов I, II функциональных классов (ФК) ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA — New York Heart Association) составила -0,62 стандартных отклонений (SD), в то время как у пациентов с ХСН III, IV ФК Т-критерий составил -0,87 SD. Аналогично МПК бедренной кости у пациентов с ХСН III, IV ФК была значительно ниже, чем у пациентов I, II ФК, составив -1,07 vs -0,47 SD [9].

В Канаде было проведено крупное популяционное когортное исследование, в которое вошли 45509 пациентов (92% женщин): из них у 1841 (4%) недавно развилась ХСН. Пациенты с ХСН были значительно старше, имели большее количество предшествующих переломов и более низкую общую МПК проксимального отдела бедра (T критерий -1,3 vs -0,9 SD (р<0,001)) по сравнению с пациентами без ХСН. Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA — Dual X-ray absorptiometry) была выполнена всем пациентам, и на момент исследования МПК у половины (48%) пациентов с ХСН был выявлен ОП и имелись показания для специфической лекарственной терапии. За 5-летний период наблюдения у больных ХСН было отмечено на 30% больше переломов, чем у пациентов без ХСН. Положительная связь между ХСН и риском переломов оставалась статистически значимой после корректировки на возраст, пол, традиционные факторы риска (ФР) ОП, сопутствующие заболевания, прием сердечно-сосудистых препаратов и не зависела от МПК [10]. На основании полученных результатов авторы сделали вывод, что диагноз ХСН предполагает значительное повышение риска переломов и выявляет легко распознаваемую группу населения, которая нуждается в повышенном внимании к здоровью костей, включая скрининг с тестированием МПК и анализ рентгенограмм грудной клетки для выявления асимптомных переломов позвонков. В недавно проведенном метаанализе, включившем 7 когортных исследований, изучался риск переломов у пациентов с ХСН (n=53038) в сравнении с контрольной группой (n=126727). У больных ХСН был выявлен более высокий относительный риск любых переломов (relative risk, RR 1,66, 95% доверительный интервал 1,14-2,43 (р=0,008) [11].

В настоящее время среди отечественных публикаций имеются единичные оригинальные исследования, касающиеся изучения частоты и роли ОП у пациентов с ХСН и значительно меньшим числом пациентов. В одном из них в группе мужчин и женщин (n=201) с ХСН I-IV ФК, развившейся у больных АГ и ИБС, было отмечено достоверно более частое развитие ОП позвоночника, чем в контрольной группе, причем выраженность ОП нарастала по мере увеличения тяжести ХСН [12].

В другое сравнительное проспективное исследование было включено 70 амбулаторных пациентов с ХСН и 40 пациентов с ССЗ, но без ХСН в качестве контрольной группы. Снижение МПК и нарушения костного обмена достоверно чаще определялись у больных ХСН и ассоциировалось с тяжестью и длительностью основного заболевания. Низкая МПК коррелировала с высоким уровнем N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NТ-proBNP) и сниженной функцией почек [13]. Теми же авторами была описана полиморбидность у пациентов с ХСН II-IV ФК ≥60 лет. Комбинация ОП и хронической болезни почек (28%) оказалась наиболее частой в группе больных ХСН. ОП был выявлен у 58,6% больных ХСН, среди них у 17,6% возникли переломы разных отделов скелета за период наблюдения 24,1±13,0 мес. У пациентов с ХСН и разной фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) наблюдалась сопоставимая частота ОП (р=0,768), падений (р=0,980), переломов (р=0,549) и старческой астении (р=0,828), однако отмечено преобладание старческой астении в возрасте ≥75 лет. Отмечена худшая выживаемость больных при наличии ишемического генеза ХСН и ОП [14].

Таким образом, клинико-эпидемиологические исследования показывают, что ХСН зачастую сопровождается низкой МПК, высоким риском переломов и, более того, в 4 раза повышает риск любого перелома, требующего госпитализации, по сравнению с пациентами с другими ССЗ [15].

Наиболее разрушительным осложнением ОП является перелом бедра, который увеличивает смертность при ХСН. В проспективном когортном исследовании с периодом наблюдения 11,5 лет, участвовало 5613 пациентов, среди которых у 1526 была выявлена ХСН. Смертность после перелома бедра как у мужчин, так и у женщин с ХСН была в 2 раза выше по сравнению с пациентами без перенесенного перелома бедра [16].

На вопрос, почему у пациентов с ХСН повышается частота ОП и связанных с ним переломов, существует несколько возможных ответов. Вопервых, найдены общие механизмы развития этих состояний, во-вторых, выявлены общие ФР, которые суммированы на рисунке 1. Среди общих ФР выделяют пожилой возраст, низкую ФА, курение, постменопаузу, сахарный диабет, дефицит витамина D, гиперпаратиреоз; обсуждается АГ (рисунок 1) [17].

Частично взаимосвязь ХСН с ОП и переломами можно объяснить снижением ФА, потерей мышечной массы и иногда развитием кахексии по мере прогрессирования СН, что способствует ухудшению качества жизни и увеличению риска падений.

К тому же пациенты с тяжелой ХСН часто прикованы к постели, лишены инсоляции, что может повлечь за собой снижение кожного синтеза витамина D и развития его недостаточности или дефицита. В случаях тяжелой правожелудочковой недостаточности, сопровождающейся застоем в печени и кишечнике, возможно снижение синтеза 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) и ухудшение всасывания витамина D, поступающего с продуктами питания. Кроме того, изменения функции почек, связанные с ХСН или с применением диуретиков, потенциально могут влиять на процесс трансформации 25(OH)D в активную форму витамина 1,25-дигидроксивитамин D (1,25(OH)2D) и физиологию минерального гомеостаза, что ведет к нарушению обмена витамина D и вторичному гиперпаратиреозу [18]. Проведенные ранее работы показывают значимое снижение в сыворотке крови пациентов с ХСН уровня 25(OH)D, повышение риска развития СН у пациентов с дефицитом витамина D и взаимосвязь между низким уровнем 25(OH)D и ухудшением прогноза ХСН [19][20]. Также выявлены возможные механизмы поддержания неспецифического воспаления, активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и ремоделирования сердца в условиях дефицита 25(OH)D при ХСН [21]. Гиперактивация РААС и высокое содержание альдостерона приводят к повышенному выведению кальция почками с развитием вторичного гиперпаратиреоза и последующим нарушением процессов ремоделирования костной ткани. Паратиреоидный гормон (ПТГ), в свою очередь, повышает секрецию альдостерона, как непосредственно воздействуя на надпочечники, так и косвенно, путем активации РААС, тем самым замыкая патологический круг. ПТГ, являясь одним из основных регуляторов костного обмена и прямо коррелируя со снижением МПК шейки бедра, также играет немаловажную роль в развитии ХСН. К повышению уровня ПТГ при ХСН ведут нарушения функции почек, усиленное выведение кальция, повышенный уровень альдостерона, дефицит витамина D. Клинические и фундаментальные исследования показали влияние ПТГ на сердечно-сосудистую систему через взаимодействие с ПТГ-рецепторами, расположенными в миокарде, гладкомышечных и эндотелиальных клетках сосудов [22][23]. Кроме того, у пожилых мужчин с ХСН, госпитализированных по поводу декомпенсации, вторичный гиперпаратиреоз был связан с ухудшением долгосрочной выживаемости, и измерение уровня ПТГ в сыворотке дополняло значимость NT-proBNP для стратификации риска [24]. Авторы сделали вывод о необходимости дополнительных исследований, чтобы выяснить, является ли уровень ПТГ в сыворотке крови маркером риска прогрессирования или ФР ХСН.

Еще один из возможных механизмов снижения МПК при ХСН заключается в развитии системного воспаления, которое сопровождается повышением активности ряда провоспалительных медиаторов, участвующих в ремоделировании миокарда, таких как фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), интерлейкин-1, интерлейкин-6. Известно, что эти цитокины также стимулируют резорбцию костной ткани, активируя остеокласты, и ингибируют формирование кости [25-27].

Среди цитокинов вызывают интерес и гормоны жировой ткани — адипокины. Из известных адипокинов, синтезируемых жировой тканью, наиболее значимое влияние на костный метаболизм и сосудистую стенку оказывают лептин и адипонектин [28]. На сегодняшний день проведено не много исследований по изучению участия данных молекул в костном метаболизме и патогенезе ОП [29] и существуют единичные исследования их сердечно-сосудистых эффектов, в частности, влияния на развитие и течение СН [30]. При исследовании количественного состава тела и МПК у пожилых мужчин с ХСН легкого и умеренного течения (1 и 2 стадии) продемонстрировано, что уровень адипонектина обратно пропорционально коррелировал с МПК и расценивался как независимый предиктор снижения костной массы, и прямо ассоциировался с маркерами костного обмена остеокальцином и CTX (b-crosslaps) [31]. В другом исследовании мужчин и женщин с ХСН уровень общего адипонектина повышался по мере прогрессирования заболевания и увеличения уровня NT-proBNP и был расценен как независимый предиктор смерти [32]. Таким образом, повышенный уровень адипонектина при ХСН может сигнализировать о снижении костной массы и развитии ОП. В исследовании отечественных авторов группа пациентов с ХСН характеризовалась значительно более высоким уровнем ФНО-α, по сравнению с контрольной группой, и была обнаружена отрицательная корреляция между ФНО-α и МПК, особенно в бедренной кости [33]. Авторы сделали вывод, что ускорение резорбции костной ткани у пациентов с ХСН может быть результатом субклинического воспаления и гиперпродукции некоторых провоспалительных цитокинов.

Другим важным механизмом снижения костной массы при ХСН является нарушение нейрональной регуляции ремоделирования кости. В работе на мышах было продемонстрировано, что симпатическая передача сигналов через β2-адренергические рецепторы, присутствующие на остеобластах, контролирует процесс костеобразования с участием лептина. Дефицит лептина у мышей приводит к низкому симпатическому тонусу, а генетическая или фармакологическая абляция адренергической передачи приводит к повышению костной массы. Причем выяснено, что активация симпатической нервной системы способствует резорбции кости за счет увеличения экспрессии в клетках-предшественниках остеобластов фактора дифференцировки остеокластов — лиганда рецептора-активатора ядерного фактора-κB (RANKL) [34]. RANKL, активатор рецептора ядерного фактора-κB (RANK) и остеопротегерин (OPG) являются членами семейства ФНО, которые выступают важнейшими регуляторами метаболизма кости и, по-видимому, участвуют в иммунных реакциях. Поскольку персистирующее воспаление играет роль в развитии СН, представляет интерес участие цепочки OPG/RANK/RANKL в патогенезе этого состояния. В результате экспериментальной части исследования на модели постинфарктной СН у крыс была обнаружена устойчиво повышенная экспрессия генов OPG, RANK и RANKL в ишемизированной части ЛЖ и изолировано гена OPG в неишемизированных тканях ЛЖ, включая кардиомиоциты и другие клетки. При иммуногистохимическом исследовании кардиомиоцитов ЛЖ у пациентов с ХСН также были обнаружены повышенные уровни белков OPG, RANK и RANKL. К тому же у лиц с ХСН определялись повышенные уровни RANKL и OPG в сыворотке крови, которые коррелировали с функциональными, гемодинамическими и нейрогормональными показателями тяжести заболевания. RANKL также увеличивал общую активность матриксной металлопротеиназы в фибробластах человека, что рассматривается в качестве предполагаемого механизма, с помощью которого повышенная экспрессия RANKL при СН может способствовать дисфункции ЛЖ [35]. Основываясь на результатах исследования, авторы сделали вывод, что цитокины OPG/RANKL/RANK как при клинической, так и при экспериментальной СН потенциально способствуют ремоделированию и дилатации ЛЖ, что может свидетельствовать об участии известных медиаторов костного гомеостаза в патогенезе СН. Кроме того, вышеперечисленные цитокины могут представлять собой новые мишени для терапевтического вмешательства при обоих заболеваниях.

Leistner DM, et al. (2012), изучая роль RANKL/ OPG в патогенезе ХСН, исследовали 153 пациента (123 пациента с ХСН, 30 пациентов с ИБС и сохраненной сердечной функцией), а также мышей с СН. Уровни RANKL и соотношение RANKL/ OPG в плазме костного мозга были значительно повышены как у пациентов с ХСН в сравнении с контрольной группой, так и в эксперименте на мышиной модели постинфарктной СН. Регрессионный анализ показал, что степень тяжести и продолжительность СН были независимо связаны с повышенными уровнями RANKL в плазме костного мозга. Таким образом, при ХСН было отмечено стойкое повышение уровня RANKL, стимулирующего резорбцию кости, и полученные данные раскрывали прямой патофизиологический путь связи ХСН с катаболическим ремоделированием кости и повышенным риском остеопорозных переломов [36].

Farhat GN, et al. (2008) высказали предположение о вкладе в развитие и прогрессирование ОП при ХСН гипоперфузии костной ткани [37]. По аналогии с периферическим атеросклерозом при ХСН наиболее выражены нарушения микроциркуляции в конечностях, что позволяет говорить о преимущественном уменьшении МПК в проксимальном отделе бедра из-за нарушения внутрикостной микроциркуляции. Эта гипотеза подтверждается данными ряда исследований, объединенных в литературном обзоре, посвященном вопросу взаимосвязи периферического атеросклероза артерий и ОП [38].

Неблагоприятные исходы (сердечно-сосудистые события и смерть) у пациентов с ХСН и ОП отмечались значимо чаще, чем у лиц без ОП. Интересны результаты недавнего ретроспективного исследования 303 пациентов с ХСН. По результатам DXA частота ОП составила 40%. В течение периода наблюдения, в среднем составившего 290±254 дня, у 92 (30,4%) пациентов развились нежелательные явления, и частота их была выше у пациентов с ОП — 51 vs 23%. В многофакторном регрессионном анализе соответствующая критериям ОП МПК в двух или более участках измерения оказалась независимым предиктором неблагоприятных событий после корректировки на возраст, пол и уровень NT-proBNP. На основании полученных данных авторы сделали вывод о том, что низкая МПК является новым предиктором неблагоприятных событий у пациентов с ХСН и предположили, что ХСН отрицательно влияет на метаболизм костной ткани и может приводить к потере костной массы, повышая риск переломов, что ухудшает прогноз и основного заболевания [39].

Анализ литературных данных показывает, что ассоциации между ХСН и ОП изучались в двух направлениях: у пациентов с ХСН оценивали нарушения костного обмена и частоту ОП и наоборот, у пациентов с ОП исследовали частоту ХСН. Было показано, что не только ХСН сопровождается развитием ОП, но и низкая МПК с или без выраженного ОП связана с развитием СН и может предшествовать клиническому проявлению ХСН в течение многих лет. Первым исследованием, в котором установлена независимая обратная связь между прочностью костной ткани и последующим развитием СН, является проспективное популяционное исследование EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition), выполненное в Великобритании, в котором наблюдалось 13666 здоровых людей в возрастном интервале от 42 до 82 лет, в среднем, в течение 9 лет. Риск СН снижался с увеличением параметра затухания ультразвуковой волны (Broadband Ultrasound Attenuation — BUA), измеренного с помощью количественного ультразвукового исследования пяточной кости. Каждое увеличение на 1 SD BUA было связано со снижением риска ХСН на 23% после корректировки на такие ФР как возраст, курение, злоупотребление алкоголем, ФА, образование и род занятий, сахарный диабет, артериальное давление, уровень холестерина [40]. Ограничениями данного исследования можно назвать следующие: 1) сведения о наличии ХСН получали из амбулаторных карт пациентов в первичном звене здравоохранения, что могло привести к набору более тяжелых случаев заболевания, а легкие формы не вошли в исследование; 2) для измерения прочности кости использовалось количественное ультразвуковое исследование вместо стандартизованной DXA. В настоящее время количественное ультразвуковое исследование рекомендовано для скрининга и оценки риска переломов, но не для диагностики ОП.

В другом популяционном проспективном исследовании, проведенном в США, оценивалась МПК как ФР ХСН с анализом гендерных и расовых различий у 4482 пожилых пациентов >65 лет. МПК проксимального отдела бедра и в области шейки бедра измерялась с помощью DXA. Низкая МПК проксимального отдела бедра была связана с высоким риском ХСН у белых мужчин, но с низким риском у чернокожих мужчин, без каких-либо доказательств связи у женщин различной расы [41]. Несмотря на некоторые описанные ограничения, это исследование обладало заметными преимуществами, к которым относится использование показателей МПК на основе DXA, оценка конечных точек ХСН, поправка на множественные потенциальные ФР и возможность исключить субклиническую ХСН. Выводы, сделанные в данном исследовании, дополняют предыдущие работы, подтверждающие связь низкой МПК с высоким риском ХСН, в основном у белых мужчин, хотя и ставят под сомнение аналогичную ассоциацию у белых женщин. Авторы также высказывали предположение об общих звеньях в патогенезе ОП и ХСН.

Помимо общих механизмов в патогенезе ОП и ХСН известно, что ряд лекарственных препаратов в составе комплексной терапии ХСН могут влиять на МПК, причем некоторые из них снижают риск ОП, а другие повышают его (таблица 1) [42].

Такие препараты, как спиронолактон, тиазидные диуретики, донаторы оксида азота и аспирин оказывают протективный эффект в отношении ОП. В то же время регулярный прием петлевых диуретиков и антагонистов витамина К приводит к снижению костной массы и повышению риска переломов [10][43]. Показано, что пациенты с ХСН и выявленным ОП чаще получали петлевые диуретики и варфарин, а не прямые пероральные антикоагулянты. Причем петлевые диуретики оказывали отрицательное действие на МПК независимо от стадии и формы ХСН и других ФР [39].

Заключение

В заключение можно констатировать, что необходимы дальнейшие исследования взаимосвязи ХСН и ОП, поскольку понимание общих механизмов развития заболеваний послужит платформой для профилактических и терапевтических мероприятий, направленных на оба состояния. Тем не менее, имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о необходимости уделять внимание проблеме нарушений костного обмена у пациентов с ХСН и принимать меры по снижению риска остеопорозных переломов. Скрининг на ОП с модификацией потенциальных ФР, определением и коррекцией уровня витамина D крови, соответствующим назначением лекарственных препаратов являются важными профилактическими мерами у пациентов с ХСН, длительно принимающих кардиологические препараты, которые отрицательно влияют на костный обмен.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.