Изучение влияния уровня витамина D на гормональнометаболический статус у больных с метаболическим синдромом на фоне хронической болезни почек

Введение

Эпидемиологические исследования показали, что распространенность гиповитаминоза D возросла в развитых странах за последние несколько лет в связи с изменением образа жизни и встречается у 30-50% населения [1]. В настоящее время доказана недостаточная обеспеченность витамином D (вит. D) населения РФ, сниженный уровень которого выявляется, в среднем, у 80% лиц в общей популяции; все больше исследований демонстрируют участие вит. D в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2-4]. Увеличение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) не всегда полностью объясняется наличием артериальной гипертензии (АГ) и гиперхолестеринемии, определенное влияние оказывают и нетрадиционные факторы риска, в т.ч. неадекватные уровни вит. D [5]. У пациентов с ХБП часто диагностируется метаболический синдром (МС), который характеризуется наличием абдоминального ожирения, гипертриглицеридемии, сниженным уровнем холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛВП), высоким артериальным давлением (АД) и высоким уровнем глюкозы натощак [6][7]. Среди факторов риска возникновения АГ, МС важную роль играют и генетические факторы [8][9].

Инсулинорезистентность (ИР) играет центральную роль в патогенезе МС, и связана с повышенным риском ХБП у пациентов без сахарного диабета (СД) [10]. МС и его компоненты связаны с развитием ХБП, микроальбуминурии и явной протеинурии [11]. ИР часто встречается у пациентов с ХБП легкой и средней степени тяжести, даже когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) находится в пределах нормы [12].

При ожирении решающую роль в развитии и прогрессировании заболевания почек, ССЗ и МС играет гиперлептинемия [13]. Лептин, обладая свойствами как гормона, так и цитокина, провоцирует атерогенные сдвиги в липидном спектре крови [14]. Лептин представляет собой адипокин, который регулирует аппетит и массу тела, а также обладает рядом плейотропных функций, включая регуляцию функции почек. Все больше данных свидетельствует о том, что ХБП связана с гиперлептинемией, а повышенная концентрация лептина в крови больных ХБП может быть следствием как снижения выведения лептина из кровотока почками (вследствие почечной дисфункции), так и увеличения продукции лептина жировой тканью за счет гиперинсулинемии, хронического воспаления, липидных нарушений у пациентов с ХБП. В исследовании Korczynska J (2021) [15] доказано, что повышенный уровень лептина у пациентов с ХБП приводит к дальнейшему ухудшению функции почек и повышению риска ССЗ.

Цель исследования — оценить связь дефицита вит. D с гормонально-метаболическими нарушениями, в т.ч. ИР и уровнем лептина, у больных с МС на фоне ХБП.

Материал и методы

Проведено наблюдательное одномоментное исследование (сентябрь 2020г — апрель 2020г) с целью изучения связи дефицита вит. D с факторами риска ССЗ у больных с МС на фоне ХБП. В исследование включен 81 пациент, 34 женщины и 47 мужчин, в возрасте 45-59 лет (средний возраст 51±4), впервые обратившихся в лечебно-профилактическое учреждение по поводу АГ. Группу 1 составили 49 (60,5%) пациентов с недостаточным уровнем вит. D (23,2±5,1 нг/мл), группу 2 — 32 (39,5%) пациента с адекватным уровнем (54,8±12,1 нг/ мл). В качестве контрольной группы обследовано 15 человек, сопоставимых по возрасту (49±3 лет) и полу без сопутствующих сердечных или почечных заболеваний, с адекватным уровнем вит. D (>30 нг/мл).

Все больные подписали информированное согласие на включение в исследование.

Критериями включения в исследование были:

1) наличие МС, установленного по критериям: абдоминальный тип ожирения — окружность талии (ОТ) >94 см у мужчин и >80 см у женщин; АГ — АД ≥130/85 мм рт.ст.; повышение уровня триглицеридов (ТГ) ≥1,7 ммоль/л; снижение уровня ХС ЛВП <1,03 ммоль/л у мужчин и <1,29 ммоль/л у женщин; повышение уровня ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) >3,0 ммоль/л; гипергликемия натощак — глюкоза в плазме крови ≥5,6 ммоль/л; выявленный ранее СД 2 типа или нарушение толерантности к глюкозе;

2) ХБП С2, А2 стадии (СКФ — 60-89 мл/мин/1,73 м2, соотношение в моче альбумин/креатинин 30-300 мг/г);

3) отсутствие систематической медикаментозной антигипертензивной и гиполипидемической терапии;

4) добровольное информированное согласие пациента [12][16].

Критериями невключения являлись: хроническая декомпенсированная сердечная недостаточность, острая и хроническая печеночная недостаточность, острая и тяжелая хроническая почечная недостаточность, онкологические заболевания, СД 1 типа, нарушения функции щитовидной железы, факт приема вит. D и/или стероидной терапии.

Забор крови проводили из локтевой вены утром после ночного голодания ≥12 ч. У всех пациентов стандартными автоматизированными методами определяли уровни глюкозы плазмы натощак, общего ХС, ТГ, ХС ЛВП, ХС ЛНП, креатинина в сыворотке крови, а также креатинина и альбумина в моче.

Уровень вит. D (концентрацию 25-гидроксикальциферола — 25(OH)D) определяли в сыворотке крови с использованием анализатора LIAISON XL (DiaSorin, Италия/Германия). Интерпретацию результатов проводили в соответствии с рекомендациями Российской Ассоциации Эндокринологов [17].

Концентрацию инсулина определяли на автоматическом иммунохемилюминесцентном анализаторе Immulite 2000 (США). Показатель ИР — HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance), рассчитывали с помощью модели оценки гомеостаза по формуле Matthews D. (1985) [18]: HOMA-IR=глюкоза натощак×инсулин натощак/22,5 (норма <2,77).

Уровень лептина в крови определяли иммуноферментным методом с использованием набора реактивов ЗАО “Вектор Бест” (Россия).

Эхокардиографию проводили на эхо-сканере Logiq P9 (GE) в соответствии с Рекомендациями [19]. Определяли размерные параметры левого желудочка (ЛЖ) (конечный систолический и диастолический размеры, толщину стенок), рассчитывали индекс массы миокарда ЛЖ, фракцию выброса ЛЖ, показатели диастолической функции ЛЖ (Е/А — соотношение скорости раннего и позднего наполнения ЛЖ, DT — время замедления трансмитрального потока в раннюю диастолу).

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 10.0. Для проверки распределений на нормальность использовали критерий Колмогорова-Смирнова. Количественные показатели представлены в виде медианы и интерквартильного размаха [Ме (Q25; Q75)], непрерывные количественные значения выражали как среднее (М) ± стандартное отклонение (SD). Сравнение проводили с помощью критерия Вилкоксона и критерия Манна-Уитни. Достоверными считали различия при р<0,05.

Результаты

В таблице 1 представлена клиническая характеристика больных с МС на фоне ХБП.

В зависимости от статуса витамина D клиническая характеристика больных с МС на фоне ХБП представлена в таблице 2.

Установлено, что у больных в группе 1 ОТ была на 9,0% (р<0,05), соотношение ОТ/ОБ (окружность бедер) на 8,2% (р<0,05), индекс массы тела (ИМТ) на 15,1% (р<0,05) больше, чем в группе 2. По уровню систолического и диастолического АД (САД и ДАД, соответственно) группы 1 и 2 достоверно не различались.

Таким образом, больные с МС на фоне ХБП со сниженным уровнем вит. D в сыворотке крови достоверно чаще имели общее ожирение (ОТ, ОТ/ ОБ, ИМТ) по сравнению с группой с нормальными значениями вит. D.

С учетом данных литературы, установивших взаимосвязь абдоминального ожирения с развитием лептинорезистентности у больных с МС [13] и, соответственно, с гиперпродукцией лептина, были изучены уровни данного показателя в сравниваемых группах (таблица 3).

Установлены более выраженные метаболические нарушения у больных 1 группы: уровни общего ХС были на 18,6% (р<0,01), ХС ЛНП на 11,9% (р<0,05), ТГ на 20,8% (р<0,01), индекса НОМА-IR на 42,5% (р<0,001), лептина на 30,5% (р<0,01) выше, чем в группе 2.

У пациентов с МС на фоне ХБП при наличии сниженного уровня вит. D (группа 1) соотношение Е/А было на 13,2% (р<0,05), DT на 13,1% ниже (р<0,05), чем в группе 2, что свидетельствовало о более выраженном нарушении диастолической функции ЛЖ.

Таким образом, в патогенез гормонально-метаболических нарушений вовлечены гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гиперлептинемия, ИР, наиболее выраженные у лиц с МС на фоне ХБП при снижении уровня вит. D. У пациентов со сниженным уровнем вит. D установлена более выраженная диастолическая дисфункция ЛЖ.

В связи с полученными данными особый интерес представляло определение зависимости факторов риска ССЗ от уровня вит. D в сыворотке крови. Проведенный анализ выявил прямую корреляционную связь между уровнем вит. D и содержанием ХС ЛВП (r=0,64; p=0,035), а также показателем Е/А, отражающим диастолическую функцию ЛЖ (r=0,58; p=0,041). Определена отрицательная связь вит. D с уровнем ТГ (r=-0,72; p=0,018), индексом НОМА-IR (r=-0,69; p=0,029) и уровнем лептина (r=-0,63; p=0,037). Полученные результаты представлены на рисунках 1 и 2.

Обсуждение

Дефицит вит. D связан с различными заболеваниями, включая МС, который клинически определяется комплексом метаболических и сосудистых нарушений.

Настоящее исследование выполнено на больных с МС на фоне ХБП со сниженным уровнем вит. D в сыворотке крови (23,2±5,1 нг/мл, группа 1) и адекватным его уровнем (54,8±12,1 нг/мл, группа 2).

Исследования последних лет демонстрируют связь низкого содержания вит. D в сыворотке с ожирением у лиц среднего возраста [20]. В обзоре Wimalawansa SJ (2018), основанном на фактических данных, описана корреляционная связь вит. D с СД, ИР, ожирением, МС и показано, что вит. D играет непрямую, но важную роль в углеводном и липидном обменах [21]. В исследовании Han YY (2021) показано, что низкий уровень вит. D в сыворотке крови имели лица с АГ и высоким ИМТ [22]. В проведенном нами исследовании установлено, что больные МС на фоне ХБП при дефиците вит. D имеют более высокие показатели ОТ, ОТ/ОБ, ИМТ, чем лица с адекватным его уровнем. В исследовании, Zhang M (2022) показано, что уровень вит. D в сыворотке крови <30 нг/мл, связан с высоким уровнем ТГ и низким ХС ЛВП [23]. В работе Ge H. (2017) выявлена корреляция между дефицитом вит. D и повышенным уровнем общего ХC и ХС ЛНП, а также сниженным уровнем ХС ЛВП в сыворотке крови [24]. В настоящем исследовании у больных с МС на фоне ХБП, имевших низкие уровни вит. D в сыворотке, было выявлено более высокое содержание в крови ТГ и ХС ЛНП, в то время как достоверной разницы по уровню ХС ЛВП не установлено. В настоящее время механизмы, объясняющие связь между вит. D и уровнем сывороточных липидов неизвестны. Предполагается, что вит. D может влиять на липиды сыворотки, изменяя усвоение кальция. В исследовании Cho HJ (2005) [25] показано, что повышенный уровень кальция может уменьшить образование и секрецию печеночных ТГ, снижать уровень ХС за счет стимуляции секреции желчных кислот [26].

Другие исследования показали, что вит. D влияет на функцию β-клеток и чувствительность к инсулину [27], приводя к ИР, в т.ч. и у больных с ХБП. Резистентность к инсулину является ранним метаболическим нарушением у пациентов с ХБП, проявляющимся, когда СКФ все еще находится в пределах нормы и имеет обратную связь с уровнем вит. D [28]. Проведенный нами анализ подтвердил, что между HOMA-IR и уровнем вит. D имеется отрицательная корреляционная зависимость, что согласуется с результатами исследования Schleu MF (2021), в котором с помощью многофакторной регрессии продемонстрированы связи между низкими уровнями вит. D и повышенными значениями HOMA-IR и ИМТ [29]. У больных с МС на фоне ХБП нами установлено наличие ИР, подтвержденное увеличением индекса НОМА-IR на 42,5% у лиц со сниженным уровнем вит. D по сравнению пациентами, имеющими его адекватный уровень.

В развитии и прогрессировании МС и заболевания почек играет гиперлептинемия [13]. В проведенном исследовании установлено, что больные с МС на фоне ХБП имеют более высокие значения лептина в сыворотке крови, чем лица контрольной группы. При этом в группе больных с дефицитом вит. D, уровень лептина был на 30,5% выше, что может свидетельствовать о более выраженных метаболических нарушениях, чем у пациентов, имеющих его адекватный уровень. Дефицит вит. D распространен при сердечной недостаточности, но его значимость при диастолической дисфункции описана в единичных исследованиях [30][31]. Мы изучили связь между статусом вит. D и эхокардиографическими параметрами диастолической функции у пациентов с МС на фоне ХБП. Полученные результаты установили более выраженные нарушения диастолической функции ЛЖ у участников с дефицитом вит. D. Это можно объяснить тем, что вит. D подавляет активацию ренин-ангиотензиновой системы и натрийуретических пептидов, регулирует обновление внеклеточного матрикса, поток кальция и сократительную способность миокарда, влияет на дифференцировку и пролиферацию кардиомиоцитов, что может опосредовать антигипертрофические и антигипертензивные эффекты вит. D и защищать от дисфункции миокарда [32].

В рамках исследования Hoorn Pilz, et al. измерены уровни вит. D и выполнено эхокардиографическое исследование у 614 пациентов. Уровни вит. D в сыворотке крови не были достоверно связаны со структурой и функцией ЛЖ. Тем не менее, была обнаружена незначительная тенденция к увеличению распространенности диастолической дисфункции у участников с дефицитом вит. D [33].

Обнаружение связи между высоким АД и уровнями вит. D фактически стало отправной точкой для рассмотрения участия этого витамина в патогенезе ССЗ. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о сопоставимых значениях как САД, так и ДАД в обеих группах больных. По некоторым данным у пациентов с дефицитом вит. D САД было выше по сравнению с пациентами с достаточным содержанием вит. D [34]. Однако, согласно выводам других исследователей, различий по уровню САД и ДАД у людей с дефицитом вит. D нет [31].

Заключение

Полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о том, что больные с МС на фоне ХБП и дефицита вит. D чаще имеют общее ожирение, более выраженные нарушения углеводного (индекс НОМА-IR), транспорта липидов в составе липопротеинов (уровни общего ХС, ХС ЛНП, ТГ) и высокое содержание в сыворотке крови лептина по сравнению с пациентами с адекватным уровнем этого витамина. Таким образом, результаты проведенного исследования демонстрируют значимость оценки статуса вит. D у больных с МС на фоне ХБП.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.