Особенности патогенеза и течения инфаркта миокарда на фоне COVID-19: описательный обзор

Введение

С 2020г в мире продолжается пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19, COronaVIrus Disease 2019). Многочисленные мутации коронавируса SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) приводят к появлению новых штаммов. При этом инфицирование коронавирусом вызывает не только развитие вирусной пневмонии, но и оказывает значительное влияние на течение острых и хронических заболеваний. В настоящее время особое внимание специалистов обращено на изучение взаимосвязей между COVID-19 и неинфекционной патологией. Во многих исследованиях и обзорах было отмечено, что в связи с многообразием патогенетических механизмов COVID-19 может оказывать влияние на течение сердечно-сосудистых заболеваний и изменять их клиническую симптоматику. Течение инфаркта миокарда (ИМ) на фоне COVID-19 остается одним из наиболее обсуждаемых вопросов в мировом медицинском научном сообществе. Целью данного обзора являются анализ и систематизация актуальных литературных данных об особенностях патогенеза и течения ИМ на фоне COVID-19.

Материал и методы

Поиск литературных источников проводился в поисковых системах PubMed, Google Scholar, Web of Science и Cyberleninka. В качестве поисковых запросов использовались ключевые слова и выражения “COVID-19”, “SARS-CoV-2” в сочетании с “acute coronary syndrome”, “myocardial infarction”, “complications”, “сердечно-сосудистые осложнения”, “инфаркт миокарда”. Поиск проводился по заголовкам, содержанию аннотаций, ключевым словам. Глубина поиска составила 2 года, начиная с 2020г. Для последующего анализа были отобраны 108 публикаций. Публикации, содержащие только резюме, тезисы, а также с дублирующейся информацией были исключены из исследования. Таким образом, в настоящий описательный обзор вошли обобщенные и систематизированные данные из 33 литературных источников: актуальных клинических исследований, отчетов и систематических обзоров.

Результаты

Эпидемиология ИМ в период пандемии COVID-19

На фоне пандемии COVID-19 многие страны заявили о значительном снижении числа госпитализаций пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Согласно исследованию, проведенному в США [1], отмечено снижение объема госпитализации больных ИМ на 48%, по сравнению с аналогичным периодом предыдущего года. Аналогичные результаты были продемонстрированы в Итальянском ретроспективном исследовании [2], где снижение частоты госпитализаций достигло 1,4 раза: отношение коэффициентов заболеваемости (incidence rate ratio, IRR) составило 0,70; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,63-0,78; p<0,001). В Англии [3] отмечено общее снижение числа госпитализаций в стационары с ИМ на 42,3%, в т.ч. на 28,6% по поводу ИМ с подъемом сегмента ST (ИМпST) и на 49,3% по поводу ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST). В то же время в Греции снижение составило всего 28,4%, по сравнению с предыдущими годами [4]. Причины данной тенденции до сих пор остаются дискутабельными и активно изучаются мировым научным сообществом. По мнению ряда авторов наблюдаемое снижение может быть следствием введения локдауна, в связи с которым некоторые пациенты предпочитали не обращаться за медицинской помощью в силу различных экономических и социальных причин, а также нежелания контактировать с медицинскими работниками из-за потенциального риска инфицирования COVID-19 [3-7].

Существует также мнение, что влияние на показатели госпитализации оказали перегрузка и перепрофилирование системы здравоохранения, вызванные требованиями современных реалий борьбы с пандемией. Перераспределение медицинских ресурсов отчасти могло привести к недостаточному вниманию к лицам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и недооценки состояния больных [4][6][7].

При этом отмечается, что снижение числа госпитализаций пациентов с ИМ в равной степени затронуло как старшие возрастные группы (≥75 лет) (падение на 20,5%; 95% ДИ: -13,6 — -26,6%), так и группы пациентов среднего возраста (<55 лет) (падение на 20,5%; 95% ДИ: -8,0 — -33,2%) [8].

Кроме того, показатели госпитализации пациентов с ИМ могли снижаться из-за того, что больные ИМ с сопутствующим COVID-19 госпитализировались в стационары для лечения пациентов с COVID-19 и, соответственно, статистически были отнесены к группе пациентов с COVID-19 [5].

По наблюдениям многих авторов, снижение числа госпитализаций и ошибки маршрутизации больных могли оказаться следствием атипичной клинической картины ИМ у больных COVID-19. Все это также оказало влияние на увеличение внегоспитальной летальности от сердечно-сосудистых причин [9-11].

В Италии был отмечен рост внегоспитальной летальности от кардиальных причин по сравнению с предыдущими годами (стандартизированный коэффициент смертности 1,17, 95% ДИ: 1,08-1,27) [12]. Причем было отмечено, что пик такого роста показателей пришелся на апрель 2020г, когда хронологически только вводился локдаун.

Во Франции также было отмечено увеличение частоты внегоспитальных летальных исходов от сердечно-сосудистых причин с 13,42 случаев/нед. в период до пандемии (95% ДИ: 12,77-14,07) до 26,64 случая/нед. (95% ДИ: 25,7227,53) (p<0,0001) [13]. Эти данные были подтверждены в метаанализе [14] — частота случаев остановки сердца статистически значимо возросла во время пандемии — отношение шансов (ОШ)=0,51, 95% ДИ: 0,40-0,66 (p<0,0001).

Особенности патогенеза ИМ на фоне COVID-19

Патогенетические механизмы, инициируемые COVID-19, оказывают выраженное системное воздействие на организм. При этом остается неясным вопрос — является ли COVID-19 триггером развития изменений de novo, а также фактором риска манифестации иных неинфекционных заболеваний, в особенности у пациентов, отягощенных коморбидной патологией [15].

Одним из патогенетических механизмов развития ИМ у пациентов с COVID-19 является тромбоз коронарных артерий (КА) ввиду выраженного прокоагулянтного состояния. У 20% пациентов с COVID-19 наблюдаются нарушения в системе гемостаза [16]. Эти данные были подтверждены в ретроспективном исследовании [7]: у исследуемых больных уровень D-димера был статистически значимо выше в группе больных ИМ и сопутствующим COVID-19, по сравнению с группой пациентов только с ИМ — 5650 [ 1905; 13625] vs 400 мкг/л [ 270; 1050] (p=0,02). Choudry FA, et al. также подтвердили эти данные — у пациентов в группе ИМ и COVID-19 D-димер оказался значимо выше, чем в группе без COVID-19 — 1,86 [ 0,98; 6,6] vs 0,52 мкг/л [ 0,40; 1,0] (p=0,0012) [17].

При этом важной особенностью ИМ при COVID-19, отмеченной в ряде клинических исследований, является то, что при COVID-19 коронарный тромбоз инфаркт-ответственной артерии может развиваться без наличия предшествующего атеросклеротического поражения. В клиническом примере [18] представлен случай тромбоза передней межжелудочковой ветви и правой КА (ПКА) у пациента 64 лет без предшествующего сердечнососудистого анамнеза, госпитализированного в стационар с диагнозом COVID-19, у которого через неделю после появления симптомов респираторной инфекции развился ИМ. По данным первичной оптической когерентной томографии не было получено данных о наличии атеросклеротического поражения; несмотря на это, больному было проведено стентирование инфаркт-ответственной артерии, однако после имплантации стента в месте окклюзии атероматозные структуры в просвете сосуда также не обнаруживались. Схожие данные опубликованы в другом клиническом примере [19], где у пациента 60 лет, без предшествующей клиники ишемической болезни сердца (ИБС), через неделю болезни течение COVID-19 осложнилось развитием острого тромбоза ПКА без ангиографических признаков коронарного атеросклероза, однако в данном случае внутрисосудистая визуализация не проводилась.

Предрасположенность пациентов с ИМ и сопутствующим COVID-19 к политромбозам КА представлена в исследовании, включавшем 115 пациентов с ИМ, из которых 33,9% имели сопутствующий COVID-19. В данной группе больных в 17,9% случаев отмечался многососудистый характер тромбоза КА, при этом подобные случаи среди неинфицированных больных с ИМ в группе сравнения отсутствовали (р=0,0003) [17].

Наряду с гиперкоагуляцией для COVID-19 характерно развитие выраженного системного воспалительного ответа. Это также актуально для больных ИМ. В опубликованных данных у пациентов с COVID-19 и ИМ отмечено более значимое повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), чем у лиц без COVID-19: так, в исследовании [7] уровень СРБ в группе пациентов с ИМ и COVID-19 составил 70 мг/л [ 19; 267], что было значимо выше, чем в группе только с ИМ — 4 мг/л [ 4; 18] (p=0,006). Схожие данные были получены в одноцентровом исследовании [17] — уровень СРБ у пациентов с ИМ и сопутствующим COVID-19 составил 50 мг/л [ 8; 185], а в группе пациентов с ИМ −12 мг/л [ 5; 50] (p=0,010).

Высокий уровень циркулирующих цитокинов при COVID-19 оказывает повреждающее воздействие на кардиомиоциты, негативно влияет на клетки эндотелия, вызывая эндотелиальную дисфункцию, а также стимулирует атерогенез и воспалительный процесс непосредственно в миокарде [20]. Эндотелиальная дисфункция вследствие прямого вирусного цитопатического воздействия подтверждалась многочисленными данными аутопсий у пациентов с COVID-19 [15].

Повышение концентрации провоспалительных факторов увеличивает активность макрофагов в атеросклеротической бляшке, что ведет к усилению атерогенеза и повреждению покрышки бляшки, вследствие чего повышается риск развития ИМ 1-го и 2-го типов [21]. Однако, как правило, такой воспалительный ответ, приводящий к развитию ИМ, в большей степени свойственен пациентам с COVID-19 на уже более поздних стадиях заболевания и сопряжен с наличием у пациента острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и полиорганной недостаточности [20]. По данным отчетов частота встречаемости ИМ у пациентов, находившихся на лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии, составляет 22,2%, что значительно превышает показатели среди проходивших лечение в других отделениях (2%) (p<0,001) [22].

Наряду с высоким риском атеротромбоза, пациенты с COVID-19 также подвержены развитию ИМ 2-го типа. В исследовании [7] авторы указывают на то, что развитие ИМ 1-го типа несколько реже встречается у пациентов с ИМ и сопутствующим COVID-19 — 82 (77%), по сравнению со 117 (67%) случаев в группе больных только ИМ (p=0,07).

Помимо вышеперечисленных механизмов причиной развития ишемии миокарда у пациентов с COVID-19 могут служить респираторные нарушения. Нарастающая дыхательная недостаточность и анемия вследствие гемафагоцитарного синдрома приводят к развитию и нарастанию гипоксемии, вследствие чего возникает дисбаланс между потребностью миокарда в кислороде и доставкой кислорода к нему, вторичной ишемии миокарда и, в конечном итоге, к развитию ИМ 2-го типа [20]. Matsushita K, et al. утверждают, что ИМ 2-го типа наиболее часто встречался в группе пациентов с COVID-19, по сравнению с группой пациентов без COVID-19 — 29 vs 4% (p=0,0497) [7]. Эти данные подтверждаются и в ряде других исследований [6][23].

Loghin C, et al. опубликовали клинический пример развития признаков ИМ у пациента 29 лет с COVID-19. На фоне типичной клинической картины ИМ на ЭКГ была выявлена элевация сегмента ST в отведениях II, III, aVF, V6. Уровень сердечного тропонина I (cTnI) находился в пределах нормальных значений (<0,02 нг/мл). По данным эхокардиографии зон нарушения сократимости миокарда обнаружено не было. На коронароангиографии (КАГ): без признаков стенозирующего атеросклероза КА и тромботической обструкции. В данном случае выявленные изменения были интерпретированы авторами как проявление “псевдоинфаркта”, обусловленного респираторными нарушениями [24].

В настоящее время “золотым стандартом” диагностики ИМ является исследование уровня высокочувствительного cTnI. Однако повышение его уровня у больных с тяжелым течением COVID-19 может быть обусловлено не только острой ишемией миокарда, но и являться следствием стрессорного вирусного миокардита, микроангиопатией и скрытым течением ИБС [20].

Повышение уровня cTnI у пациентов с COVID19, по различным данным, наблюдается в 5-25% случаев среди госпитализированных больных [21][25]. Наиболее часто повышение cTnI наблюдается у пациентов с тяжелым течением COVID-19, требующим лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии, по сравнению с пациентами с более легкой формой заболевания [22]. У данной категории больных повышение уровня cTnI может быть также обусловлено развитием сепсиса и тромбоэмболией легочной артерии [23]. При этом стоит отметить, что, согласно действующим клиническим рекомендациям, незначительное повышение уровня cTnI, в особенности у пациентов с ранее существовавшей ИБС, не требует проведения инвазивного вмешательства при отсутствии сопутствующей клинической картины и соответствующих изменений на ЭКГ, поскольку данные лабораторные показатели могут объяснятся вторичным повреждением миокарда, связанным с COVID-19 [25].

Повреждения микроциркуляторного русла и непосредственно кардиомиоцитов подтверждаются результатами серий аутопсий [15]. При гистологическом исследовании материала, полученного от умерших пациентов с COVID-19 с высокой вирусной нагрузкой, выявляется интерстициальная мононуклеарная воспалительная инфильтрация клеток миокарда [26], гистологические признаки ИМ выявлялись в 4,7% (n=13) случаев, миокардита в 7,2% (n=20), перикардита в 6,9% (n=19) и микротромбозов в 10,8% случаев (n=30) [27].

Клиническая картина ИМ на фоне COVID-19

Наряду с классическими проявлениями ИМ, особенностью клинической картины ИМ у пациентов с COVID-19 являются высокая частота жалоб на респираторные проявления (кашель, боль в груди, возникающую на фоне кашля, одышку, аносмию и т.д.) и общее недомогание (общую слабость, отсутствие аппетита и т.д.) [7][9][10].

По данным проспективного многоцентрового исследования изменение субъективных жалоб отмечено у 17,1% пациентов с ОКС и COVID-19 [10]. При этом авторы указывают на тот факт, что изменение характера жалоб наблюдалось преимущественно в группе пациентов с ИМбпST. Эти данные согласуются другими исследованиями [3], однако авторы отмечают, что изменения клинической картины у пациентов с ИМбпST и сопутствующим COVID-19 могут быть связаны с тем, что пациенты с ИМбпST были значимо моложе — 66,87 vs 68,69 лет (p<0,001).

В литературе встречается описание клинических случаев ИМ с сопутствующим COVID-19, не сопровождавшихся тромбозом КА и без каких-либо гемодинамически значимых стенозов. При этом пациенты предъявляли жалобы на боль в грудной клетке, на электрокардиограмме фиксировали соответствующие острофазные изменения, лабораторно отмечалось повышение уровня кардиоспецифических ферментов, но по данным КАГ значимого поражения коронарного русла не выявлялось [26].

В опубликованном клиническом случае у пациента 48 лет с сахарным диабетом и синдромом ночного апноэ в анамнезе, на 7 сут. после появления симптомов респираторной инфекции возникли жалобы на боль в груди, на догоспитальном этапе выставлен диагноз ИМбпST (соответствующие изменения на ЭКГ, повышение уровня cTnI до 116 нг/мл). По данным КАГ выявлен диффузный атеросклероз КА с кровотоком TIMI-2 (Thrombolysis in Myocardial Infarction) в системе ПКА, без признаков наличия значимого стенозирующего поражения. Пациенту была рекомендована консервативная терапия, после проведенного лечения в стабильном состоянии был выписан из стационара [28].

Исходы ИМ на фоне COVID-19

В исследовании [15] авторы указывают на наличие взаимосвязи между смертностью при COVID-19 и уровнем cTnI. Летальность в группе пациентов с повышенным содержанием cTnI составила 7,3%, по сравнению с группой больных с нормальным уровнем этого показателя — 1,8% (p=0,02).

Более высокая летальность у пациентов с COVID-19 и повышенным уровнем cTnI продемонстрирована в отчете AL Abbasi B, et al: госпитальная смертность у таких больных достигала 52%, тогда как у пациентов без повышения уровня cTnI составляла 10% (p<0,0001). При этом авторы предполагают, что на повышение уровня cTnI значительное влияние может оказывать ОРДС [29]. Повышение содержания cTnI было определено в качестве предиктора внутригоспитального летального исхода у пациентов с COVID-19 — ОШ=80,07, 95% ДИ: 10,34-620,36 (p<0,0001). Стоит отметить, что высокие показатели летальности могут быть связаны с тем, что повышение уровня cTnI наблюдается, как правило, у больных, предрасположенных к более тяжелому течению COVID-19 — пациентов более старшего возраста, отягощенных коморбидной патологией, сепсисом [26].

Кроме того, в ряде исследований представлены данные о том, что пациенты с ИМ в сочетании с COVID-19 имеют более высокие значения cTnI по сравнению с неинфицированными [29-31], что, в свою очередь, может определять худший исход как на госпитальном этапе, так и в постинфарктном периоде.

По данным когортного исследования [32] смертность на госпитальном этапе в группе пациентов с ИМ и COVID-19 была значительно выше, чем в группе больных ИМ (24,2 vs 5,1%, p<0,001) (ОШ=3,27; 95% ДИ: 2,41-4,42). Однако на результаты могло повлиять то, что в группе пациентов с ИМ и сопутствующим COVID-19 больные были несколько старше, по сравнению с пациентами без COVID-19 — 72,8 vs 67,0 лет.

Эти данные также подтверждены в проспективном многоцентровом исследовании [10] — смертность на госпитальном этапе у пациентов с ИМ и COVID-19 составила 25 vs 3,8% (p<0,001), после поправки на показатель предрасположенности значимость различий сохранялась и была выше в группе пациентов с COVID-19 — 25,8 vs 18,0% (p=0,045). COVID-19 у пациентов с ИМ определен как независимый предиктор летального исхода (ОШ=6,61; 95% ДИ: 1,82-24,43; p=0,02), однако значимость многофакторной прогностической модели, включавшей риск по шкале GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) >140 баллов и наличие COVID-19, достигнута не была (R2=0,54; р=0,65).

Также стоит отметить, что у пациентов с ИМ и COVID-19 чаще наблюдается развитие ОРДС — 29 vs 0% (p=0,003), тромбоэмболий — 29 vs 0% (p=0,003) [7], кардиогенного шока — 9,6 vs 3,9%, а также остановки сердца — 6,3 vs 3,0% [32]. Аналогичные данные получены и в исследовании Pepe M, et al. — пациенты с ИМ и COVID-19 более подвержены риску развития нарушений ритма, септического и кардиогенного шока [33], что значительно ухудшает прогнозы у данных больных.

В своем исследовании Rashid M, et al. указывают на то, что у пациентов с COVID-19 и ИМ чаще имела место гипертоническая болезнь по сравнению с группой ИМ без COVID-19 — 71,7 vs 60,2% (p=0,005), кроме того, в данной группе пациентов с сердечной недостаточностью также было существенно больше — 23,7 vs 13,4% (p<0,001) [32]. Это свидетельствует о том, что лица с заболеваниями сердечно-сосудистой системы на фоне COVID-19 подвержены высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО).

Существующие данные указывают на то, что высокие риски развития ССО могут сохраняться и после выписки из стационара. В своем отчете Wu J, et al. [3] указывают, что показатели смертности в течение 30 сут. у пациентов с ИМпST на фоне пандемии COVID-19 снизились с 10,2 до 7,7% (ОШ=0,73; 95% ДИ: 0,54-0,97), однако среди больных ИМбпST летальность возросла с 5,4 до 7,5% (ОШ=1,41; 95% ДИ: 1,08-1,80). Более пессимистичные данные представлены в исследовании Rashid M, et al. [32]. Смертность в течение 30 сут. после выписки из стационара в группе пациентов с ИМ и COVID-19 достигла 41,9%, в то время как в группе пациентов без COVID-19 составила 7,2% (p<0,001), (ОШ=6,53; 95% ДИ: 5,12-8,36).

Заключение

COVID-19 вносит значительный вклад в патогенетические механизмы развития ИМ. Во многих странах отмечено увеличение частоты развития ИМ как 1-го, так и 2-го типов. Представленные данные свидетельствуют о случаях выявления поражения инфаркт-ответственной артерии de novo без предшествующего стенозирующего атеросклероза, а также о развитии политромбоза КА. Для течения ИМ на фоне COVID-19 характерны смазанность клинической симптоматики, превалирование респираторных жалоб над кардиальными. Течение COVID-19, осложненное развитием ИМ, характеризуется существенным увеличением летальности как на госпитальном этапе, так и в ближайшем и среднесрочном периодах. Дальнейшее изучение механизмов развития ИМ на фоне COVID-19, особенностей его клинического течения и исходов, разработка алгоритмов ведения данных пациентов и мер специфической профилактики ССО в данный момент представляются актуальными исследовательскими задачами.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.