Характеристика анемии при хронической сердечной недостаточности: обмен железа, активность эритропоэза и маркеры воспаления

Введение

Анемия у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) — частая проблема в кардиологии [1][2], по данным различных публикаций она составляет 7-79% [3][4]. Распространенность анемии увеличивается с повышением функционального класса (ФК) ХСН: от 8-33% при I-II ФК, до 19-68% и даже 80% при III-IV ФК [5-7]. Дефицит железа (ДЖ), как основная причина анемии, описан у 21% пациентов с ХСН, 8% составляет дефицит других факторов, 13% — это иные причины; лидирующие позиции занимает анемия хронических болезней (АХБ) — 58% [7][8]. По другим данным, у 24-40% пациентов анемия расценивалась как железодефицитная (ЖДА), у 4-7% — как витамин В₁₂-дефицитная, у 46–69% она соответствовала критериям АХБ [8][9]. Из вышеперечисленного ясно, что наибольше значение в развитии анемии при ХСН отводится воспалению и фактору ДЖ.

Анемия усугубляет тяжесть ХСН, снижает эффективность базисных препаратов, ухудшает прогноз, повышает частоту госпитализаций, увеличивает смертность больных [8]. На фоне анемии у пациентов с ХСН отмечается снижение работоспособности сердечной мышцы, усугубляется развитие ишемии миокарда [9].

Ведущую роль негативного влияния анемии на течение ХСН многие связывают именно с ДЖ. На фоне ДЖ снижается энергетический обмен, развивается дисфункция митохондрий, нарушается продукция гемсодержащего белка миоглобина, что приводит к снижению работы миокарда [8][9]. Была доказана связь между анемией, ДЖ и увеличением сердечного выброса, гипертрофией и дилатацией левого желудочка, снижением функции скелетных мышц и миокарда, наоборот нормальный уровень железа был связан с повышением выносливости и аэробных возможностей организма [9][10]. По другим данным, на неблагоприятный прогноз, связанный с ДЖ, наличие или отсутствие анемии не влияло [11]. ДЖ связан с увеличением смертности среди пациентов с сердечной недостаточностью. Эти данные позволяют предположить, что наличие ДЖ связано с менее благоприятным прогнозом, чем наличие анемии [12]. На сегодняшний момент известно, что анемия в сочетании с ДЖ — это крайне негативное состояние для пациента с ХСН.

В основе патогенеза анемии и ДЖ при ХСН, помимо гемодилюции лежат процессы, которые могут быть обусловлены рядом механизмов:

• абсолютный ДЖ (АДЖ), связанный с лекарственными взаимодействиями, скрытыми кровотечениями, мальабсорбцией;
• функциональный ДЖ (ФДЖ) на фоне хронического воспаления, когда происходит перераспределение железа из крови в депо под воздействием основного железорегуляторного белка гепцидина;
• нарушение эритропоэза из-за снижения продукции эндогенного эритропоэтина (ЭПО) (ингибирующее влияние провоспалительных цитокинов), характерное для АХБ [12][13].

Для всех железодефицитных синдромов (ЖДС) характерна гипо-, нормохромная/микро-, нормоцитарная анемия, низкий показатель сывороточного железа (СЖ) и коэффициент насыщения трансферрина железом (НТЖ) <20% [4][8]. АДЖ характеризуется уровнем ферритина сыворотки (ФС) <100 мкг/л, повышением общей железосвязывающей способности (ОЖСС), уровней трансферрина (ТР), растворимых рецепторов трансферрина (РРТ) и высокими значениями эндогенного ЭПО, причем ФС <30 мкг/л соответствует ЖДА. ФДЖ определяют при уровне ФС 100-300 мкг/л, отмечается повышение показателей воспаления (повышенное содержание С-реактивного белка (СРБ) и гепцидина), нормальные или сниженные показатели ЭПО, низкое содержании ТР. Такие нарушения характеры для АХБ, причем последняя может протекать как изолированное нарушение эритропоэза без ДЖ [4][8][13-15].

В настоящее время в практике амбулаторного врача ферротерапия является самой распространенной опцией в коррекции ДЖ и анемии у больных ХСН; как правило используется парентеральное введение препаратов железа [16][17]. В отечественных клинических рекомендациях по лечению анемии при ХСН упоминается о возможности использования парентеральных форм железа как при АДЖ, так и при ФДЖ [18-21].

В связи с указанными проблемами представляет большой интерес изучение группы пациентов с ХСН и анемическим синдромом. Для возможности подступиться к решению вопроса, каким именно пациентам подойдет метод лечения ферротерапией, мы изучили когорту пациентов, страдающих ХСН в сочетании с анемией [8]. Несмотря на наличие клинических рекомендаций и ряда медицинских исследований, вопрос об оптимальном подходе к лечению анемии у больных c ХСН до сих пор не решен.

Цель работы — изучение эритроцитарных показателей, характеристик обмена железа, эритропоэза, маркеров воспаления у пациентов с ХСН и анемией.

Материал и методы

В исследование включено 68 пациентов (общая группа) с диагнозом ХСН и анемией, находившихся в стационаре по поводу декомпенсации ХСН или обратившихся амбулаторно. Средний возраст (интерквартильный размах) составил 78,5 (67-83) лет, из них 37 (54%) пациентов женского пола и 31 (46%) — мужского пола, большинство представлено больными IIA стадии ХСН — 39 (57%) со II ФК ХСН — 58 (85%).

Исследование проведено на базе городской клинической больницы им. С. С. Юдина г. Москвы в 4-ом кардиологическом (зав. отделением Тарасенко С. Н.), 3-ем терапевтическом (зав. отделением Тихомирова О. А.) и 1-ом поликлиническом отделении (зав. отделением Чуганова А. К.). В ходе исследования проведен ряд анализов в лаборатории ООО "Евротест" (зав. клинико-диагностической лабораторией Гимадиев Р. Р.).

Диагноз ХСН устанавливался в соответствии с клиническими рекомендациями Минздрава России от 2020г [18]:

1. Стадии ХСН устанавливали по отечественной классификации Василенко В. Х. и Стражеско Н. Д.
2. ФК ХСН определяли согласно критериям Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA — New-York Heart Association).
3. Для оценки наличия сердечной недостаточности учитывали уровень N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP).

Диагноз анемии устанавливали согласно критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по уровню гемоглобина у мужчин <130 г/л, у женщин <120 г/л.

Критерии включения:

• пациенты (общая группа) не получающие препараты железа до исследования в течение 3 мес.;

Критерии невключения:

• тяжелая и острая анемия;
• доказанные причины анемии (заболевания желудочно-кишечного тракта, кровотечения, мальабсорбция и т.д.);
• системные воспалительные, онкологические, аутоиммунные, инфекционные заболевания;
• заболевания почек, хроническая болезнь почек ≥III стадии;
• заболевания крови;
• пациенты с III стадией ХСН, IV ФК ХСН по NYHA.

Оценку параметров анемии проводили в общей группе больных до начала лечения ХСН. Для получения основных характеристик анемии использовали эритроцитарные показатели клинического анализа крови: гемоглобин (Hb), количество эритроцитов (RBC), гематокрит (Ht), среднее содержание гемоглобина в эритроците (MCH), средний объем эритроцитов (MCV), скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Для оценки нарушения обмена железа изучили биохимические показатели: ФС, СЖ, ТР, растворимые рецепторы трансферрина (РРТ), ОЖСС. Активность эритропоэза оценивали по показателю ЭПО. Степень системного воспаления и его влияние на обмен железа определяли по содержанию СРБ и гепцидина.

С целью выявления различий в характеристиках анемии общую группу разделили на 3 подгруппы: пациенты с АДЖ (ФС <100 мкг/л) (n=29), с ФДЖ (ФС 100-300 мкг/л и НТЖ <20%) (n=13) и остальные больные (анемия без ДЖ, n=26).

Для терапии ХСН использовали единые стандарты вне зависимости от возраста и пола. Базисная терапия ХСН в общей группе включала: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ, β-адреноблокаторы (с дополнительным назначением ивабрадина по показаниям), нитраты, диуретики, дигоксин, а также амиодарон при наличии желудочковых аритмий, оральные антикоагулянты, гепарин или низкомолекулярные гепарины (при венозных тромбозах), омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и т.д. [21].

Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics-20. Гипотеза о нормальности распределения показателей проверялась с использованием критерия Шапиро-Уилка. При распределении, близком к нормальному, результаты выражали в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD), а различия оценивали с помощью критерия Стьюдента. При распределении, отличном от нормального, результаты представляли в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха [ Me (Q1-Q3)], а для оценки различий использовали непараметрические критерии Вилкоксона и Манна-Уитни. Для установления степени различия между тремя зависимыми выборками использовали критерий Фридмана. Различия считали статистически значимыми при p≤0,05.

Результаты

Эритроцитарные показатели у пациентов общей группы представлены в таблице 1. Значения Hb соответствуют легкой степени анемии, прослеживаются характеристики нормохромной нормоцитарной анемии. Показатели обмена железа, эритропоэза и маркеры воспаления в общей группе представлены в таблице 2. Медиана НТЖ <20% является признаком ДЖ, показатели ФС, СЖ и РРТ соответствуют референсным значениям, а ТР ниже нормы, что нехарактерно для ДЖ. Нормальные показатели ЭПО свидетельствуют о неадекватном эритропоэзе при анемии и ХСН, высокие средние показатели СРБ и гепцидина — о наличии системного воспаления и блокировании циркуляции железа.

При изучении показателей анемии в зависимости от ФК ХСН не выявлено статистических различий ни по одному из исследованных параметров в общей группе больных. Обращает на себя внимание широкий диапазон значений, вероятно из-за небольшой исследуемой общей группы.

Характеристики анемии, показатели обмена железа, эритропоэза и воспаления в зависимости от варианта анемии и ДЖ (АДЖ, ФДЖ и анемия без ДЖ) представлены в таблице 3. Выявлены статистически достоверная разница по ТР, РРТ, НТЖ, ОЖСС, ЭПО и СРБ, что отражает существенные различия в метаболизме железа в указанных подгруппах.

Учитывая тот факт, что статистически значимые различия в таблице 3 представлены только по показателям, имевшим непараметрическое распределение, на втором этапе анализа были проведены апостериорные попарные сравнения этих показателей с использованием критерия Манна-Уитни. Поскольку сравнения проведены в 3 группах с учетом "эффекта множественных сравнений", был определен новый критический уровень значимости "р": 0,05/3=0,017 (таблица 4). В подгруппе АДЖ показатели СРБ и гепцидина были минимальными, что свидетельствует о незначительной роли воспаления, в подгруппе ФДЖ — минимальное значение НТЖ, максимальные показатели ТР, РРТ, ОЖСС, ЭПО, что свидетельствует о высокой потребности в железе и активации кроветворения. В подгруппе анемии без ДЖ зафиксирован минимум ЭПО и максимум гепцидина, что характеризует этих пациентов, как группу с типичной АХБ.

Обсуждение

В официальных литературных источниках давно обсуждается тесная взаимосвязь между анемией и ХСН, ее негативное влияние на исходы и течение ХСН. До сих пор остается дискуссионным вопрос о первичном этиологическом факторе этой проблемы и методы ее решения [8]. Однако наибольше значение в настоящее время отводится фактору железодефицита, который, помимо нарушения кроветворения, приводит к снижению работоспособности сердечной мышцы [8][9]. Таким образом, проблема анемии и ДЖ при ХСН требует разработки и проведения диагностических и лечебных мероприятий, тем более что доказан выраженный положительный клинический эффект успешной коррекции анемии в этой категории пациентов [8][15][18].

ЖДА является крайней стадией ДЖ, поэтому совершенно неверно трактовать ЖДС как ЖДА. Для примера, многие отечественные публикации говорят о выявлении ЖДА у пациентов с ХСН и анемией [22][23]; в свою очередь, зарубежные коллеги трактуют подобные изменения как ДЖ — это является правильным решением, что подтверждают и последние принятые клинические рекомендации ХСН [18]. ДЖ — это частая причина развития анемии и факторы, которые приводят к развитию железодефицитного эритропоэза, различны и носят название ЖДС. Выделяют абсолютный ДЖ, ФДЖ и депонирование железа, как проявление АХБ [24]. Для них характерны общие схожие параметры по морфологии эритроцитов и СЖ: гипо-нормохромный, микро-нормоцитарный характер анемии, низкий уровень СЖ, поэтому эти параметры никогда не должны использоваться для подтверждения того или иного варианта ЖДС [8]. Однако выявлена очевидная разница в показателях обмена железа (ФС, НТЖ, ОЖСС, РРТ), что необходимо для проведения дифференциальной диагностики синдромов и решения вопроса о методах дальнейшего лечения пациентов [18][22][23].

У обследованных в настоящей работе больных выявлена нормохромная, нормоцитарная анемия с показателями ЭПО, как фактора адекватности эритропоэза, 15 (8-23) МЕ/л, важнейшего регулятора обмена железа гепцидина — 172 (75-484) нг/л, СРБ — 16 (5-45) мг/л, что характеризует данный вариант анемии как АХБ, причем содержание ФС составило 167 (74-31) мкг/л, а НТЖ — 17 (10-29), что свидетельствует о существенной роли ДЖ в этой группе.

Не получено данных о влиянии ФК ХСН на параметры эритроцитов, обмена железа, эритропоэза и маркеров воспаления.

Количество больных с АДЖ составило 43%, с ФДЖ — 19%, с анемией без ДЖ– 38%. Причем АДЖ и ФДЖ характеризуются значимыми нарушениями обмена железа, а анемии без ДЖ представляют собой типичную АХБ. Таким образом, около 62% больных анемией и ХСН нуждаются в назначении препаратов железа.

Полученные данные позволяют выделить отдельную группу больных с ФС <30 мкг/л по признакам, наиболее схожим с ЖДА. Другие же формы ЖДС при ФС <30 мкг/л соответствуют критериям АХБ с или без ДЖ (крайне высокие показатели не только гепцидина, но и СРБ, ЭПО).

Заключение

В общей группе больных с ХСН анемия является нормохромной, нормоцитарной, характеризуется высоким содержанием СРБ, гепцидина и неадекватной продукцией ЭПО.

Пациенты с АДЖ и ФДЖ не различаются по основным параметрам обмена железа и в совокупности составляют 62%, (р=0,01) от общей группы, этим пациентам необходимо назначение препаратов железа.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.