Подходы к ранней диагностике и профилактике кардиоваскулярной токсичности, индуцированной таргетными препаратами и ингибиторами контрольных точек иммунитета, в онкогематологии (обзор литературы)

Введение

В настоящее время эффективность противоопухолевого лечения увеличилась, благодаря внедрению в клиническую практику таргетных препаратов [1]. Другим перспективным направлением терапии опухолей является иммунотерапия, к представителям которой относятся ингибиторы контрольных точек иммунитета (ИКТИ). Таргетная терапия и иммунотерапия нашли применение практически в каждом направлении онкологии, в т.ч. в лечении онкогематологических заболеваний. Однако, по данным ряда исследований, их использование сопряжено с развитием нежелательных явлений, в т.ч. кардиологических [1][2]. В связи с увеличением продолжительности жизни онкологических пациентов возросла и частота диагностики поражений сердечно-сосудистой системы (ССС), что актуализировало проблему кардиоваскулярной токсичности (КВТ).

Под кардиотоксичностью (КТ) принято понимать все нежелательные явления со стороны ССС, развившиеся на фоне или после противоопухолевой терапии [3]. В то же время поражение сосудов, обусловленное побочным действием данного лечения, определяется как васкулотоксичность, что не является общепринятым [3]. Явления КВТ крайне разнообразны и представлены дисфункцией миокарда и сердечной недостаточностью (СН), ишемической болезнью сердца (ИБС), поражением клапанов сердца, нарушением сердечного ритма и проводимости, артериальной гипертензией (АГ), тромбоэмболическими осложнениями, миокардитами и другой более редкой сердечно-сосудистой патологией [3].

Развитие КВТ, с одной стороны, может стать причиной прерывания или даже прекращения противоопухолевого лечения, а с другой — является самостоятельным фактором увеличения смертности среди пациентов в ремиссии онкологического заболевания [4]. Соответственно, ранняя диагностика и разработка методов профилактики КВТ могут в значительной степени повлиять на прогноз онкологических больных, что определяет научно-практическую значимость исследований в этом направлении.

Актуальность КВТ объясняет необходимость разработки рекомендаций, регламентирующих диагностическую, терапевтическую и превентивную тактику. Вопросы механизмов развития, диагностики, терапии и профилактики КВТ противоопухолевой терапии представлены в Позиционном документе Европейского общества кардиологов (ESC European Society of Cardiology) по лечению онкологических заболеваний и сердечно-сосудистой токсичности, разработанном под эгидой Комитета ESC по практическим рекомендациям и опубликованном еще в 2016г [3]. Позже, в 2020г были опубликованы Консенсусные рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) по ведению сердечных заболеваний у онкологических больных [5]. Российское общество клинической онкологии (RUSSCO) также представило в 2020г практические рекомендации по коррекции КВТ противоопухолевой лекарственной терапии [6]. В 2021г было опубликовано согласованное мнение российских экспертов по профилактике, диагностике и лечению сердечно-сосудистой токсичности противоопухолевой терапии [1]. Наконец, в августе 2022г представлены первые рекомендации ESC по кардиоонкологии [7].

Следует отметить, что кардиоваскулярные токсические эффекты антрациклинов, а также методы их диагностики, лечения и профилактики изучаются достаточно давно, накоплен значительный объем данных по подходам к выявлению признаков поражения ССС, ассоциированного с их приемом [1][3][5][6]. В то же время механизмы развития, а также способы диагностики и превентивные методики в отношении кардиоваскулярных симптомов, индуцированных таргетными препаратами и ИКТИ, изучены недостаточно. Отчасти это связано с тем, что в терапии используются комбинации различных препаратов, при этом выделить отдельные побочные эффекты каждого из них представляется затруднительным.

В настоящем обзоре отражены, в основном, вопросы КТ, ассоциированной с применением отдельных таргетных препаратов — ингибиторов тирозинкиназы BCR-ABL (ИТК), ингибиторов тирозинкиназы Брутона (иБТК) и ингибиторов протеасом (ИП), у некоторых групп онкогематологических больных — хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), хроническим миелолейкозом (ХМЛ), множественной миеломой (ММ). Актуальность изучения данных онкогематологических нозологий определяется в т.ч. эпидемиологическими данными. Заболеваемость ХЛЛ, ММ и ХМЛ в 2020г составила 2,62; 2,64 и 1,35 случаев на 100 тыс. населения, соответственно [8].

Цель обзора — анализ возможных кардиоваскулярных нежелательных явлений, ассоциированных с применением таргетных препаратов и ИКТИ в онкогематологии, а также существующих подходов к их ранней диагностике и профилактике.

Методологические подходы

Поиск литературных источников для обзора проводился на русском и английском языках в базах данных eLIBRARY и PubMed, при этом рассматривалась англоязычная литература, опубликованная не ранее 2017г. Поиск проводился по ключевым словам, представленным в статье. Для написания обзора было выбрано 39 полнотекстовых статей.

Результаты

Эпидемиология и механизмы кардиоваскулярных нежелательных событий на фоне применения таргетных препаратов и ИКТИ. В терапии онкогематологических заболеваний активно используются моноклональные антитела. Одним из наиболее изученных в настоящее время представителей данной группы препаратов является ритуксимаб, включенный в протоколы терапии ХЛЛ. В целом ряде исследований зарегистрированы весьма разнообразные сердечно-сосудистые побочные эффекты данного препарата: артериальная гипотензия, кардиогенный шок, острый коронарный синдром (ОКС) — нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда (ИМ), различные аритмии (мономорфная желудочковая тахикардия, полиморфная желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия, тригеминия, брадикардия, фибрилляция предсердий (ФП) и неспецифические аритмии или тахикардия), СН со снижением фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), неишемическая кардиомиопатия (КМП), КМП такоцубо [9][10]. Следует отметить, что большинство из перечисленных нежелательных явлений могут развиться после первого введения препарата. В то же время СН может развиться в течение первых нескольких часов после начальной инфузионной дозы или в отсроченном периоде [9][10].

С другим препаратом, применяемым в лечении ХЛЛ, — обинутузумабом — ассоциированы такие нежелательные явления, как повышение артериального давления (АД) и ФП [11].

Целым спектром нежелательных сердечно-сосудистых явлений обладают ИТК первого (иматиниб), второго (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб) и третьего поколения (понатиниб), применяемые в терапии ХМЛ [12]. Частыми проявлениями КВТ данных препаратов являются сосудистые события, включая ИМ, нарушения мозгового кровообращения, окклюзии периферических артерий, АГ [13][14]. Есть также сообщения о проаритмических эффектах некоторых ИТК, в частности понатиниба [15].

При сравнении с иматинибом установлена бóльшая частота развития АГ при применении ИТК второго и третьего поколений [13]. Например, применение нилотиниба было ассоциировано с высоким риском развития АГ — относительный риск (relative risk, RR) 2; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,39-2,88 (p=0,0002), который был еще выше при приеме понатиниба — RR 9,21; 95% ДИ: 2,86-29,66 (p=0,0002). Увеличение риска АГ без значимых результатов для бозутиниба и дазатиниба составило: RR 1,11; 95% ДИ: 0,64-1,93 (p=0,70) и 1,50; 95% ДИ: 0,89-2,54 (p=0,13), соответственно [13].

Результаты проспективного когортного исследования, в котором изучали развитие нежелательных сосудистых явлений у больных ХМЛ, получающих иматиниб, нилотиниб и дазатиниб (n=1111), показали, что риск у пациентов, принимающих нилотиниб, был значительно выше, чем у пользователей иматиниба с отношением рисков (ОР) 3,13; 95% ДИ: 1,30-7,51; в группе дазатиниба также была выявлена незначительная тенденция к развитию сосудистых событий с ОР 1,71; 95% ДИ: 0,71-4,26 [16].

При этом вызывают определенный интерес механизмы развития сосудистых событий при применении ИТК, изучение которых может позволить разработать стратегию профилактических мероприятий в популяции онкогематологических больных. В настоящее время установлено как активирующее действие нилотиниба на продуцируемые эндотелием проатерогенные молекулы клеточной адгезии (ICAM-1, E-селектин, VCAM-1), так и его способность подавлять пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток; возможность связываться с целым рядом киназ-мишеней (ангиопоэтиновые рецепторы-1 TEK, ABL-2, JAK1 и MAP-киназы), влияющих на ангиогенез и развитие атеросклероза [12]. Предполагается, что именно эти эффекты вызывают атеросклероз и окклюзию сосудов у пациентов с ХМЛ [12].

Описаны и другие возможные сердечно-сосудистые побочные эффекты ИТК, такие как развитие плеврального выпота или дисфункции ЛЖ [12]. Применение нилотиниба и других ИТК также может быть связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), что объясняется прямым взаимодействием ИТК с калиевыми каналами, регулирующими реполяризацию миокарда [4][11].

В настоящее время иБТК ибрутиниб произвел революцию в лечении некоторых В-клеточных злокачественных новообразований, как в режиме монотерапии, так и в различных комбинациях с другими препаратами. По данным исследования RESONATE (A Randomized, Multicenter, Open-label, Phase 3 Study of the Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Versus Ofatumumab in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma), ибрутиниб значимо увеличивал медиану продолжительности выживаемости без прогрессирования (ВПБ) у больных ХЛЛ в сравнении с офатумумабом — 44,1 vs 8,1 мес.; ОР 0,148; 95% ДИ: 0,113-0,196 (p<0,001) [19]. Однако, как показали дальнейшие исследования, прием данного препарата ассоциировался со многими нежелательными кардиоваскулярными эффектами. Salem JE, et al. (2019), анализируя сообщения о сердечно-сосудистых побочных эффектах ибрутиниба в глобальной базе данных Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) VigiBase, установили, что данный препарат был связан с более частыми сообщениями о наджелудочковых аритмиях — отношение шансов (ОШ) 23,1; 95% ДИ: 21,6-24,7 (p<0,0001), геморрагических событиях в центральной нервной системе — ОШ 3,7; 95% ДИ: 3,4-4,1 (p<0,0001), СН — ОШ 3,5; 95% ДИ: 3,1-3,8 (p<0,0001), желудочковых нарушениях ритма — ОШ 4,7; 95% ДИ: 3,7-5,9 (p<0,0001), нарушениях проводимости — ОШ 3,5; 95% ДИ: 2,7-4,6 (p<0,0001), ишемических событиях в центральной нервной системе — ОШ 2,2; 95% ДИ: 2,0-2,5 (p<0,0001) и АГ — ОШ 1,7; 95% ДИ: 1,5-1,9 (p<0,0001). При этом среди наджелудочковых аритмий самой частой (93,8% случаев) была ФП [20].

Согласно данным крупных рандомизированных исследований ELEVATE-TN (A Randomized, Multicenter, Open-Label, 3 Arm Phase 3 Study of Obinutuzumab in Combination with Chlorambucil, Acalabrutinib (ACP-196) in Combination with Obinutuzumab, and Acalabrutinib Monotherapy in Subjects with Previously Untreated CLL) и ASCEND (A Randomized, Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study of Acalabrutinib Versus Investigator’s Choice of Either Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Subjects with R/R Chronic Lymphocytic Leukemia), иБТК второго поколения акалабрутиниб продемонстрировал более высокую ВБП у больных ранее нелеченым, рецидивирующим или рефрактерным ХЛЛ в сравнении с химиоиммунотерапией [21]. Примечательно, что при сравнении акалабрутиниба с ибрутинибом установлено еще одно преимущество — более низкая частота нежелательных сердечно-сосудистых событий при сходной медиане ВБП (38,4 мес. в обеих группах, ОР 1,00; 95% ДИ: 0,79-1,27): частота ФП/трепетания предсердий составила 9,4 vs 16,0% (p=0,02); частота АГ — 9,4 vs 23,2% [22].

Другим частым онкогематологическим заболеванием является ММ, заболеваемость которой составляет 10-15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей [8]. Последние несколько десятилетий в исследованиях ММ привели к значительному прогрессу в понимании и лечении заболевания, в т.ч. распространению новых противомиеломных агентов, включая иммуномодулирующие препараты и ИП — бортезомиб, карфилзомиб и иксазомиб. В клинической практике появляется все больше доказательств и опасений по поводу КТ, опосредованной этой терапией, особенно в отношении ИП, которые стали основой комбинированной терапии ММ [23]. Это не лишено патогенетической основы, поскольку ингибирование протеасом приводит к апоптозу клеток-предшественников эндотелия и уменьшению активности NO-синтазы эндотелия, что сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД) и спазма коронарных артерий [24]. Системное поражение эндотелия сопровождается активацией каскада коагуляции, тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, что приводит к распространенному тромбозу микрососудов, т.е. развитию тромботической микроангиопатии [25]. Помимо вышеперечисленных механизмов, установлено изменение ультраструктуры митохондрий кардиомиоцитов, ассоциированное с применением бортезомиба, сопровождающееся снижением синтеза аденозинтрифосфорной кислоты и снижением сократительной способности кардиомиоцитов, что может быть обусловлено развитием митохондриально-ассоциированной деградации, заключающейся в извлечении белков с неправильной укладкой из митохондрий и их последующей деградацией в протеасомах [26]. Патогенез митохондриальных изменений на фоне приема ИП требует более подробного изучения [26].

Данные о КТ, индуцированной бортезомибом, противоречивы. Опубликованы описания как единичных, так и серий клинических случаев, описывающих такие кардиотоксические эффекты бортезомиба, как: СН, ИБС, блокады сердца [23]. Международное исследование APEX (A phase III, randomized, multicenter, placebo-controlled trial The Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions), доказавшее преимущества бортезомиба в терапии ММ, также показало, что сердечно-сосудистые осложнения (ССО) у пациентов, принимающих бортезомиб, были несколько выше, чем в контрольной группе (15 vs 13%) [23]. Однако, согласно данным систематического обзора и метаанализа, у пациентов, получавших бортезомиб, не наблюдалось значительного увеличения риска развития КТ всех степеней — OR 1,15; 95% ДИ: 0,82-1,62 (p=0,41) и высокого риска — OR 1,13; 95% ДИ: 0,58-2,24 (p=0,72) [23]. При этом наибольшую КТ продемонстрировал другой ИП — карфилзомиб; имеются сведения о связи его применения с развитием АГ, нарушений ритма, СН, ИБС, КМП, тромбоэмболических осложнений, ЛАГ, в редких случаях — внезапной сердечной смерти [23]. В исследовании ENDEAVOR (A Randomized, Open-label, Phase 3 Study with Carfilzomib and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma Patients) сравнивались бортезомиб и дексаметазон против карфилзомиба и дексаметазона у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ММ. Было установлено, что прием карфилзомиба чаще сопровождался АГ, чем прием бортезомиба (20,3% vs 8,1% соответственно). Также использование карфилзомиба было ассоциировано с большей частотой тромбоэмболических осложнений (тромбоз глубоких вен — 3,7 vs 0,9%; тромбоэмболия легочной артерии — 2,6 vs 0,9%). У 28% пациентов, принимающих карфилзомиб, отмечалась одышка неустановленного происхождения [27]. Также следует отметить, что сходный по действию с бортезомибом иксазомиб не показал большей частоты ССО в сравнении с плацебо [27].

За разработку нового способа лечения рака путем подавления негативной иммунной регуляции с помощью ИКТИ Джеймсу Эллисону и Тусуку Хондзё в 2018г была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. ИКТИ значительно улучшили результаты лечения в онкологии [28]. Представители данной группы, а именно ингибиторы программируемой клеточной гибели (PD-1) ниволумаб и пембролизумаб, находят применение в онкогематологии в терапии лимфом [29].

КВТ, ассоциированная с ИКТИ, частично обсуждена в обзоре Hu JR, et al. (2019) [30]. Подчеркивается, что ИКТИ изменили ландшафт лечения пациентов с различными типами рака и позволили достичь беспрецедентных показателей стойкого противоопухолевого ответа. Однако их использование приводит к ряду иммунных токсических эффектов, включая колит, гепатит, пневмонит, тиреоидит, миозит, гипофизит и дерматит, которые обычно удается контролировать с помощью терапии глюкокортикоидами [30][31]. Кроме того, имеются немногочисленные данные о КВТ терапии ИКТИ, особенно миокардита, перикардита и васкулита [30][32]. Следует отметить, что механизмы иммуноопосредованных нежелательных явлений ИКТИ недостаточно изучены, однако предполагается, что они связаны с изменением аутотолерантности иммунной системы, включающим Т-клеточный ответ, воздействие В-лимфоцитов и выработку аутоантител, различных цитокинов (таких как фактор некроза опухоли-α, интерферон-γ) [30][31]. Кроме того, в эксперименте на животных установлена связь генетически опосредованного дефицита PD-1 с развитием миокардита [30].

Однако следует отметить недостаточную изученность сердечно-сосудистых побочных эффектов ИКТИ, особенно связанную с отсутствием данных исследований, посвященных возможному ускорению атерогенеза. При проведении анализа отчетов о безопасности препаратов в глобальной базе данных ВОЗ VigiBase установлено, что вероятность развития миокардита у пациентов, получающих терапию ИКТИ, в 11 раз выше, чем у пациентов, не принимающих ИКТИ [33]. Степень тяжести миокардитов может варьировать от фульминантных, приводящих к тяжелой дисфункции ЛЖ, до субклинических со стертой клинической картиной [28][34]. Поражение перикарда, связанное с ИКТИ, может проявляться в виде перикардита, выпота в полость перикарда или тампонады сердца [30]. Среди васкулитов был широко представлен височный артериит. Другими, более редкими проявлениями КТ, ассоциированной с применением ИКТИ, являются: синдром, подобный такоцубо, бессимптомная невоспалительная дисфункция ЛЖ, ОКС, аритмии [30][34].

Подходы к ранней диагностике КВТ на фоне применения таргетных препаратов и ИКТИ. Эхокардиография (ЭхоКГ) является методом выбора для диагностики дисфункции миокарда до, во время и после завершения противоопухолевого лечения [3]. Существует несколько вариантов определений ЭхоКГ-критериев КТ, принятых различными научными обществами. При этом наиболее общепринятым, по российским нормативным документам, является снижение ФВ ЛЖ на >10% от исходного значения или <53% у пациентов, получающих противопухолевую терапию, что свидетельствует о развитии дисфункции миокарда [1][3-5]. Согласно рекомендациям ESC по кардиоонкологии, на развитие КТ указывает впервые диагностированное снижение ФВ ЛЖ <40% (тяжелая КТ) или снижение ФВ ЛЖ на >10% от исходного значения при ФВ ЛЖ 40-49% (умеренная КТ) [7]. ЭхоКГ также применима в диагностике ЛАГ, перикардитов, в т.ч. ассоциированных с противоопухолевой терапией. При проведении двухмерной ЭхоКГ рекомендуется определять ФВ по Симпсону, однако режим трехмерной ЭхоКГ обладает большей точностью и воспроизводимостью, и, по возможности, следует предпочесть данную методику [7][35].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) обеспечивает высокую точность при измерении объема желудочков и определении ФВ ЛЖ, что позволяет использовать данную методику в спорных моментах, когда имеются противоречивые результаты других методов исследования. МРТ позволяет провести диагностику поражения перикарда, что может иметь самостоятельное диагностическое значение [3]. МРТ помогает в диагностике миокардитов, ассоциированных с приемом ИКТИ [36]. Т2-взвешенная визуализация применяется в диагностике отека миокарда (диагностируется у 28% пациентов с ИКТИ-ассоциированным миокардитом), МРТ с поздним контрастированием гадолинием позволяет выявить фибротические изменения миокарда (определяются у 42% пациентов с ИКТИ-ассоциированным миокардитом) [37]. При этом, диагностическая значимость МРТ-диагностики ИКТИ-ассоциированного миокардита повышается при выявлении, как отека миокарда, так и фиброза [34]. Однако использование МРТ ограничено достаточно высокой стоимостью, а также необходимостью адаптации пациента [3].

Известно, что снижение ФВ ЛЖ является поздним признаком, который часто сопровождается клиническими симптомами, поэтому актуальной потребностью становится более ранняя диагностика КВТ, по возможности на доклиническом этапе.

Метод спекл-трекинг как способ выявления субклинической КТ, также позволяет оценивать дополнительные показатели сократительной функции миокарда, в т.ч. глобальную продольную деформацию (Global Longitudinal Strain, GLS). Согласно меморандуму ESC, снижение GLS >15% от исходной считается патологическим и является маркером ранней субклинической дисфункции ЛЖ [3]. В рекомендациях ESMO по ведению сердечно-сосудистой патологии у онкологических больных обозначено, что снижение GLS >12% уже указывает на доклиническую дисфункцию миокарда [5]. В рекомендациях ESC предложены следующие критерии бессимптомной КТ: новое относительное снижение GLS на >15% в сочетании со снижением ФВ ЛЖ на <10% от исходного при ФВ ЛЖ 40-49% (умеренная КТ) или без него и ФВ ЛЖ >50% (незначительная КТ) [7]. Таким образом, снижение GLS отражает дисфункцию кардиомиоцитов, которая потенциально может привести к развитию СН и рассматривается как более ранний маркер КТ. При этом метод 3-мерной спекл-трекинг ЭхоКГ (3D STE) в своей диагностической значимости может превосходить двухмерную (2D). С помощью 3D STE возможна оценка не только GLS, но и площади глобальной деформации (Global Area Strain, GAS), отражающей суммарную деформацию всех слоев миокарда. При 3D STE установлены более низкие показатели GLS в сравнении с 2D STE у больных раком молочной железы на фоне полихимиотерапии (p<0,005). Новый показатель GAS при значении ≤-14,0 показал чувствительность и специфичность 81,5 и 73,3%, соответственно. Роль 3D STE в диагностике КВТ, ассоциированной с таргетными препаратами, требует подробного изучения [38-40].

Инструментальная диагностика васкулотоксичности на современном этапе исследований проводится с помощью видеокапилляроскопии околоногтевого ложа и пальцевой фотоплетизмографии, позволяющих определить показатели поражения сосудов, а именно: плотность капиллярной сети в покое, проценты капиллярного восстановления и перфузируемых капилляров, индекс жесткости крупных сосудов, индекс отражения мелких артерий. Изменение данных показателей можно рассматривать как ранние маркеры васкулотоксичности, подтверждающие отрицательное влияние [41]. При этом исследование изменений структурных показателей сосудов на фоне таргетной терапии в онкогематологии представляется перспективным, однако до настоящего времени остается малоизученным.

Маркеры ЭД. Применение ИТК ассоциировано с повышением уровня целого ряда маркеров поражения эндотелия. Установлено статистически значимое повышение уровней С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, гомоцистеина, эндотелина-1 (ЭT-1), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) у пациентов с ХМЛ, получающих иматиниб, нилотиниб или дазатиниб в сравнении с контролем; при этом наибольшее увеличение показателей выявлено у пациентов, получающих нилотиниб [42]. У пациентов, принимающих ИТК, в особенности нилотиниб, зарегистрировано также повышение показателей липидного обмена, таких как общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой и очень низкой плотности [42]. Установлена тесная взаимосвязь между повышением маркеров ЭД и показателей липидограммы, повышением уровня систолического и диастолического АД, позволяющая высказать предположение о том, что повышение маркеров ЭД может выступать в качестве ранних предикторов АГ [42]. Однако роль маркеров ЭД в диагностике васкулотоксичности таргетной терапии требует более подробного изучения.

Маркеры поражения миокарда. Значимость сердечных тропонинов в диагностике КТ, ассоциированной с приемом антрациклинов, на сегодняшний день достаточно хорошо изучена, также установлена их роль в диагностике КТ и для других противоопухолевых препаратов [43]. Предполагается, что повышение уровня сердечных тропонинов у пациентов, получающих ИКТИ, может свидетельствовать о развитии миокардита. В когортном исследовании повышение уровня тропонинов было выявлено у 94% пациентов с ИКТИ-ассоциированным миокардитом [43]. Повышение уровня сердечных тропонинов у больных, получающих противоопухолевую терапию, связывают с развитием ОКС, как осложнения терапии [44].

Диагностическое значение других биомаркеров, используемых в диагностике КТ — натрийуретического пептида (BNP) и N-концевого фрагмента предшественника натрийуретического пептида (NT-proBNP), так же, как и тропонинов, наиболее изучено в выявлении дисфункции миокарда, вызванной антрациклинами [43]. В небольшом отечественном исследовании установлено, что уровень NT-proBNP >101,3 пг/мл после завершения курса полихимиотерапии позволил с наибольшей вероятностью (чувствительность — 78%, специфичность — 83%) прогнозировать сердечно-сосудистые осложнения на фоне терапии антрациклинами [45]. В этом же исследовании изучалось прогностическое значение индуктора апоптоза — растворимого Fas-лиганда (sFas-L). Показано, что при уровне sFas-L >95,8 пг/мл показатели чувствительности и специфичности составили 76 и 69%, соответственно [45]. Значение sFas-L в диагностике КВТ таргетной терапии предстоит выяснить. В то же время, у 60% больных с ИКТИ-ассоциированным миокардитом выявляют повышение данных показателей [43].

Отрицательный прогностический эффект повышения BNP и NT-proBNP доказан и у пациентов с ММ до начала терапией ИП — установлено, что исходное повышение уровня BNP >100 пг/мл или уровня NT-proBNP >125 пг/мл ассоциировано с повышением риска ССО — ОШ 10,8 (p<0,001) [46]. Следует подчеркнуть, что на основании согласительного документа ESC 2020г, рекомендаций ESC 2022г тропонины, BNP и NT-proBNP являются доказанным маркерами КТ [7][47][48].

Необходимость ранней диагностики КВТ и определения группы риска ее развития объясняет потребность поиска других ее маркеров, одним из которых может быть миелопероксидаза (МПО), обладающая проатерогенным действием. МПО продуцируется нейтрофилами в процессе окислительного стресса. Доказана ее роль в воспалительном генезе сосудистых заболеваний, в частности атеросклероза [1]. МПО, накапливаясь в субэндотелиальном пространстве, потенциирует образование гипохлорита, который, в свою очередь, активирует металлопротеиназы, ответственные за истончение и разрыв фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки [48]. Кроме того, гипохлорит приводит к ЭД, снижая активность NO-синтазы эндотелия, и способствует окислению липопротеинов низкой плотности в стенке сосудов [49]. Установлено повышение уровня МПО у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями после начала химиотерапии — 507,54±91,51 нг/мл исходно, 586,07±78,21 нг/мл через 4 ч после введения препаратов и 742,3±49,01 нг/мл после окончания курса терапии (p=0,570) [50]. Уровень МПО также может иметь диагностическое значение в диагностике КВТ, индуцированной таргетными препаратами в онкогематологии, в т.ч. на доклиническом этапе, что требует дополнительных исследований [43].

Кардиомониторинг онкогематологических пациентов в современных условиях заключается в обследовании до начала противоопухолевой терапии, наблюдением во время и после завершения терапии и включает обязательное проведение ЭКГ, ЭхоКГ и консультации кардиолога [1][11]. Объем дополнительного обследования, согласно рекомендациям, определяется наличием факторов риска, уже имеющейся кардиальной патологией, а также кардиоваскулярными эффектами терапии, которую планируют назначить, и может включать суточное мониторирование АД, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, тредмил-тест, МРТ или компьютерную томографию сердца и сосудов, чреспищеводную ЭхоКГ, коронароангиографию [11]. При выборе стратегии кардиомониторинга пациентов обязательно определение уровня тропонинов, BNP и NT-proBNP [47]. При подготовке к терапии препаратами, которые могут удлинять интервал QT, помимо регистрации ЭКГ следует определить значение скорригированного интервала QT (cQT), т.к. увеличение данного показателя >500 мс ассоциировано с увеличением риска тахикардии типа "пируэт" [44].

Диагностика кардиального поражения на фоне терапии ИКТИ заключается в проведении ЭКГ, ЭхоКГ с оценкой GLS, МРТ сердца, эндомиокардиальной биопсии, определении уровня сердечных тропонинов, BNP и NT-proBNP, СРБ [1][11]. Предпочтительным методом диагностики миокардита, индуцированного ИКТИ, является МРТ сердца, позволяющая выявить следующие признаки: отек, некроз, образование рубцов. Дополнительным методом исследования может быть позитронно-эмиссионная томография с 18F-фтордезоксиглюкозой, подтверждающая воспаление, особенно у пациентов, которым МРТ противопоказана или у которых получены спорные результаты. Золотым стандартом диагностики миокардита является эндомиокардиальная биопсия. В случаях, если провести ее не представляется возможным, диагноз устанавливается на основании повышения уровня маркеров повреждения миокарда и СН, данных визуализирующих методов исследования и оценки симптомов [28][30][34].

Подходы к профилактике КВТ. Всем пациентам, у которых планируется противоопухолевое лечение, следует проводить следующие мероприятия: выявление факторов сердечно-сосудистого риска и их коррекцию, лечение сопутствующей кардиальной патологии [1][11]. При назначении препаратов, влияющих на интервал QT, необходимо избегать состояний, способствующих его удлинению: рвота, диарея, лечение петлевыми диуретиками, гипокалиемия, гипомагнеземия, гипокальциемия, особенно у пациентов, имеющих гипотиреоз, принимающих антиаритмики, антибиотики, нейролептики, антидепрессанты [3][44].

Выявление пациентов с факторами риска поражения сердца необходимо проводить до начала противоопухолевого лечения. При применении ИТК второго и третьего поколений предикторами очень высокого и высокого риска могут быть: уже имеющиеся заболевания артериального русла, предшествующий или имеющийся артериальный тромбоз, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) или систолическая дисфункция миокарда, в т.ч. связанная с ИТК, повышение среднего давления в легочной артерии >35 мм рт.ст. по данным ЭхоКГ, снижение лодыжечно-плечевого индекса <0,9, увеличение cQT >480 мс, возраст >75 лет, длительный анамнез табакокурения [1][11][47].

Факторами очень высокого и высокого риска при терапии ИП являются: имеющаяся ХСН или КМП, имеющиеся данные анамнеза о развитии КТ на фоне приема данных препаратов, тромбоэмболические осложнения в анамнезе, амилоидная КМП, заболевания артериального русла, в т.ч. ИБС, исходное снижение ФВ ЛЖ <50%, исходно повышенный уровень NT-proBNP или BNP, возраст >75 лет, лечение антрациклинами в анамнезе [1][11][47].

Следует отметить, что до разработки шкал стратификации согласительного документа ESC 2020г, определение риска тяжелой СН, как проявления КТ, заключалось в оценке риска связанного с препаратом (высокий риск — 4 балла — антрациклины, циклофосфамид, ифосфамид, клофарабин, карфилзомиб; промежуточный — 2 балла — бортезомиб, дазатиниб, сорафениб; низкий — 1 балл — иматиниб, нилотиниб; очень низкий — 0 баллов — ритуксимаб, этопозид, талидомид), и риска, связанного с пациентом (по 1 баллу — болезни сердца и ХСН, ИБС или ее эквиваленты, АГ, сахарный диабет, предшествующее лечение антрациклинами и лучевая терапия, возраст <15 лет и >65 лет, женский пол). Сумма баллов >6 определяет очень высокий риск, 5-6 баллов — высокий, 3-4 балла — промежуточный, 1-2 балла — низкий [11][47]. В настоящее время возможно использование такой стратегии определения риска, если группа предполагаемых противоопухолевых препаратов не включена в перечень агентов указанного документа [47].

Пациентам очень высокого (за 1 нед. до начала терапии) и высокого риска показано назначение протективной терапии, включающей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина II, β-адреноблокаторов (β-АБ) с предпочтением к карведилолу и статинов [4][11].

Следует отметить, что протективный эффект данных групп препаратов наиболее изучен и описан в ряде метаанализов и отдельных исследований в отношении КВТ, ассоцированной с приемом антрациклинов и трастузумаба. Доказано предотвращение снижения ФВ ЛЖ и развития ХСН через 6 мес. после терапии антрациклинами на фоне применения комбинации эналаприла и карведилола [51]. В другом исследовании установлено, что назначение эналаприла при субклинической дисфункции кардиомиоцитов предотвращает КВТ, что доказано более высоким GLS у больных ХЛЛ в сравнении с группой контроля (p<0,001) после 6 курсов полихимиотерапии. ФВ ЛЖ также была достоверно ниже в группе контроля (p=0,002) [52]. Примечательно, что не для всех β-АБ установлено кардиопротективное действие. Предпочтительно назначение карведилола, обладающего антиоксидантными свойствами и предотвращающего снижение ФВ ЛЖ [4][51][53]. Другим β-АБ, показавшим свою эффективность в профилактике КВТ, является небиволол [4][54]. В отдельных исследованиях показана кардиопротективная роль статинов — среди пациентов, получавших комбинацию иАПФ/статин или β-АБ/статин, достоверно снижалась частота развития ХСН [55].

Кроме того, у всех онкологических больных следует выявлять и корректировать факторы риска ИБС, такие как АГ, курение, ожирение, низкая физическая активность, дислипидемия, сахарный диабет [11]. Однако с целью профилактики ИБС у пациентов, которым планируется терапия потенциально васкулотоксичными препаратами, следует рассмотреть назначение антиагрегантов, статинов, иАПФ, и антагонистов кальция [44].

Фармакологические методы коррекции и предотвращения ЭД, ассоциированной с противоопухолевым лечением, в настоящее время активно обсуждаются. Перспективными в данном направлении могут быть ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа (SGLT-2) дапаглифлозин и эмпаглифлозин. В экспериментальном исследовании in vitro было установлено, что эмпаглифлозин и дапаглифлозин ослабляют васкулотоксичный эффект понатиниба на клетки эндотелия аорты человека в сравнении с контролем (p<0,01) [56]. В другом исследовании было показано, что эмпаглифлозин у мышей предотвращает развитие АГ и дисфункции кардиомиоцитов, ассоциированных с применением сунитиниба, по сравнению с контролем (р<0,05) [57]. Доказано также, что дапаглифлозин значительно повышает жизнеспособность кардиомиоцитов при воздействии доксорубицина и трастузумаба в сравнении с контролем (p<0,001) [58].

Следует отметить, что меры профилактики потенциальной кардиотоксичности ИКТИ до сегодняшнего дня не разработаны [6]. Известно, что факторами риска считаются комбинации нескольких ИТКИ или ИТКИ с другими противоопухолевыми препаратами, уже имеющееся сердечно-сосудистые заболевания, наличие аутоиммунного заболевания [30][32]. Предполагается, что наиболее значимой задачей может стать скрининг пациентов с наибольшим риском развития миокардита.

Ограничения исследования и перспективы дальнейших исследований. Следует отметить, что в основном диагностические и профилактические методики изучены в отношении КВТ, ассоциированной антрациклинами, полихимиотерапией. В то же время данные о КВТ, индуцированной таргетной терапией и ИКТИ, достаточно ограничены; имеются недостаточно изученные маркеры КТ, как лабораторные, так и инструментальные (МПО, СРБ, ЭТ-1, VEGF, показатели структуры сосудистой стенки и микроциркуляции, GLS, GAS) а также предпосылки введения новых препаратов в стратегию профилактики КВТ, в частности SGLT-2, что требует проведения дополнительных исследований.

Заключение

Таким образом, кардиоваскулярные токсичные эффекты таргетной терапии и ИКТИ достаточно разнообразны, и значительно влияют на прогноз онкогематологических пациентов, что подчеркивает необходимость разработки четких алгоритмов их диагностики, особенно на доклиническом этапе, и профилактики. Имеются данные о новых маркерах КВТ, методах диагностики (3D спекл-трекинг ЭхоКГ, видеокапилляроскопия, фотоплетизмография), перспективах применения новых препаратов (дапаглифлозин, эмпаглифлозин) в профилактике КТ. Однако на данный момент необходимо проведение дальнейших исследований в этом направлении.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.