Приверженность к медикаментозной терапии и риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (по данным амбулаторного регистра)

Введение

Сохраняющиеся высокие показатели смертности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) (по данным Фремингемского исследования, исследования ЭПОХА (ЭПидемиологическое Обследование больныХ с ХСН в реальной практике)-Госпиталь-ХСН [1-3] требуют максимальной реализации на практике данных доказательной медицины, отраженных в современных клинических рекомендациях. Одним из барьеров к этому является невысокая приверженность больных к назначенному лечению. В многочисленных крупных исследованиях, таких как BIOSTATCHF (The BIOlogical Study of TAilored Treatment in Chronic Heart Failure), HART (Heart Failure Adherence and Retention Trial) [1][4], изучалось влияние приверженности на исходы заболевания, однако разные протоколы и разные методы оценки приверженности дали неоднозначные результаты. Это диктует необходимость дальнейшего изучения приверженности к препаратам с доказанным влиянием на прогноз ХСН.

В 2019г началось исследование COMPLIANCE (Assessment of adherenСe tO Medical theraРy and its infLuenc on long-term outcomes In pAtieNts with Chronic hEart failure in the outpatient registry; NCT04262583), одной из задач которого была оценка у пациентов с ХСН приверженности к медикаментозной терапии и факторов, влияющих на нее [5]. Сложность вопроса приверженности показала, что необходимы работы по улучшению как общей приверженности к терапии, так и к конкретным лекарственным препаратам.

Цель настоящей работы — определение приверженности к медикаментозной терапии и частоты сердечно-сосудистых событий (ССС) у пациентов с ХСН через год наблюдения в специализированном кардиологическом подразделении научно-исследовательского центра.

Материал и методы

Исследование COMPLIANCE проводилось на базе амбулаторного проспективного регистра ПРОФИЛЬ [6]. Протокол исследования был описан ранее [5]. В исследование включались больные с верифицированной ХСН, обратившиеся в специализированное кардиологическое подразделение научно-исследовательского центра в период с 01.12.2019 по 31.12.2020гг.

Критерии включения:

• ХСН с фракцией выброса (ФВ) <50%,
• повышенный уровень BNP (мозгового натрийуретического пептида) или NT-proBNP (N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида) (BNP >35 пг/мл и/или NT-proBNP >125 пг/мл).

Критерии невключения:

• ФВ ≥50%,
• отсутствие контакта с больным (невозможность связаться с ним),
• отказ от подписания информированного согласия.

Клиническая характеристика тяжести клинической картины ХСН представлена в таблице 1. Согласно протоколу исследования, было запланировано 2 обязательных визита (включение в исследование и 1 год наблюдения), во время которых проводилась оценка общей приверженности к медикаментозной терапии и приверженности к конкретным лекарственным препаратам. Общую приверженность к медикаментозной терапии оценивали с помощью оригинального опросника "Шкала приверженности Национального общества доказательной фармакотерапии" (НОДФ) [7], который был дополнен вопросами по оценке фактической приверженности к конкретным препаратам, рекомендованным пациентам с ХСН. Во время визита включения также проводилась коррекция терапии согласно действующим клиническим рекомендациям [8]. На протяжении года не было запланировано визитов: пациенты при необходимости могли самостоятельно обратиться к лечащему врачу как в специализированном подразделении научно-исследовательского центра, так и в поликлинике по месту жительства.

Пациенты были разделены на 2 группы: приверженные к лечению, которые набрали по Шкале приверженности НОДФ 0 баллов, т.е. полностью соблюдали врачебные назначения (n=34), и неприверженные, набравшие ≥1 балла, т.е. нарушали по каким-либо причинам рекомендации врача (n=38). Через год наблюдения был выполнено сравнение двух групп по достижению компонентов первичной комбинированной конечной точки (ПККТ), которая включала: смерть, острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), инфаркт миокарда (ИМ), декомпенсацию ХСН с госпитализацией и без госпитализации. Верификация декомпенсации ХСН без госпитализации проводилась при появление новых симптомов ХСН, ухудшении функционального класса (ФК) ХСН с необходимостью коррекции терапии, в т.ч. c добавлением диуретика.

Результаты

Опубликованная ранее клиническая характеристика свидетельствует о высокой коморбидности у включенных в исследование больных с ХСН [9]. В таблице 2 представлены клинические показатели приверженных и неприверженных пациентов с ХСН.

Спустя год наблюдения отклик составил 93%, 5 пациентов отказались от контакта по разным причинам, их данные не вошли в окончательный анализ. В течение года умерло 6 (8%) человек, 2 (3%) перенесли ОНМК, 14 (19%) пациентов были госпитализированы с декомпенсацией ХСН, у одного развился острый коронарный синдром без подъема ST c последующим стентированием коронарных артерий, четверо обращались за амбулаторной помощью в связи с декомпенсацией ХСН с последующей коррекцией терапии. В таблице 3 представлены зарегистрированные компоненты ПККТ у приверженных и неприверженных пациентов. В целом, ССС было больше, чем ПККТ, учитывающих только первое событие: 11 пациентов перенесли ≥2 ССС за год наблюдения: 11 человек обращались неоднократно с декомпенсацией ХСН, 4 пациента были госпитализированы дважды.

В рамках работы проведен анализ возникновения ПККТ в зависимости от ФВ. С помощью логранк критерия Мантеля-Кокса выявлены незначительные (на уровне тенденции, p=0,09), различия по уровню выживаемости в группах пациентов с промежуточной и низкой ФВ.

Проведенный анализ выживаемости через год с помощью метода Каплана-Мейера, показал, что среднее время наступления ПККТ составило 10,2 мес. (95% ДИ: 9,5-0,8). С помощью лог-ранк критерия Мантеля-Кокса выявлены статистически значимые различия по уровню выживаемости в группах приверженных и неприверженных больных (p=0,001). Средний срок возникновения ПККТ для приверженной группы составил 11,5±0,3 мес., для неприверженной — 9,1±0,5 мес. (рисунок 1).

Анализ связи между частотой ССС и приемом лекарственных препаратов основных групп (т.е. приверженных и неприверженных пациентов), применяемых при лечении ХСН, выявил статистически значимую ассоциацию только для терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента/блокаторами рецепторов ангиотензина (иАПФ/БРА) (рисунок 2). Среднее время наступления события для неприверженных терапии иАПФ/ БРА пациентов составило 8,8 мес. (95% ДИ: 7,69,9), для приверженных — 11,1 мес. (95% ДИ: 10,511,8). Статистически значимой связи приверженности к бета-адреноблокаторам (β-АБ) и антагонистам минералокортикоидных рецепторов (АМКР) обнаружено не было (р=0,338 и р=0,335, соответственно). В регрессионной модели Кокса была продемонстрирован связь увеличения риска возникновения ПККТ с общей неприверженностью к терапии — ОР 3,6, 95% ДИ: 1,5-8,5 (р=0,003).

Обсуждение

Вопросы связи приверженности к лечению пациентов с ХСН с риском ССС остаются дискутабельными и до конца не раскрытыми. В систематическом метаанализе, включающем 57 исследований, было продемонстрировано, что приверженность к терапии снижает риск летального исхода среди пациентов с ХСН (отношение шансов, ОШ 0,89, 95% ДИ: 0,81-0,99), а также уменьшает вероятность повторной госпитализации (ОШ 0,79, 95% ДИ: 0,710,89) [10]. В исследовании приверженности к терапии, оцениваемой методом PDC (proportion of days covered), т.е. количество дней, покрытых выдачей рецептов, у пациентов с ХСН со сниженной ФВ было выявлено снижение частоты повторных госпитализаций (ОШ: 0,98, 95% ДИ: 0,97-0,99) и смерти (ОШ: 0,96, 95% ДИ: 0,94-0,97) через 1 год. Неприверженность к терапии иАПФ/БРА и β-АБ ассоциировалась с повышенным риском конечной точки — ОШ 1,38, 95% ДИ: 1,09-1,95 (р=0,008) и ОШ 1,48, 95% ДИ: 1,12-1,96 (р=0,006), соответственно [11]. Адаптированный опросник Шкала приверженности НОДФ позволяет оценить как общую приверженность к терапии, так и приверженность к конкретным лекарственным препаратам.

В исследовании, проведенном в Саратове, включающем пациентов с ХСН, активное наблюдение ("Школа больных ХСН", индивидуальные занятия по 30 мин, телефонные контакты и др.) не повлияло на риск развития повторного ИМ при сравнении с контрольной группой (р=0,21). Однако вероятность летального исхода в группе с активным вмешательством, способствующим улучшению приверженности, к третьему году наблюдения была значимо меньше (р=0,04), чем у больных при стандартном ведении [12]. В проведенном нами исследовании также показана значимая связь между неприверженностью к терапии и увеличением риска CCC. В отличие от исследования саратовских авторов, исследование COMPLIANCE не включало группу вмешательства и было выполнено на базе регистра, что приближает его к реальной клинической практике врача [13].

В рамках исследования BIOSTAT-CHF также проводилась оценка исходов в зависимости от приверженности к медикаментозному лечению. Приверженность оценивалась по содержанию изучаемых препаратов в моче. Неприверженность к терапии иАПФ/БРА и β-АБ ассоциировалось с повышенным риском ПККТ — ОШ 1,38, 95% ДИ: 1,09-1,95 (р=0,008) и ОШ 1,48, 95% ДИ: 1,12-1,96 (p=0,006), соответственно. Следует отметить, что в исследовании не было выявлено значимой связи между неприверженностью к АМКР и возникновением конечной точки [4]. Полученные результаты согласуются с данными проведенного ранее исследования и демонстрируют риск возникновения ССС, что, собственно, согласуется с целью работы и безусловно является ее ценностью. Следует подчеркнуть, что в практике врача применение лабораторных методов оценки приверженности невозможно, в то время как в настоящем исследовании использовался опросник, что позволяет врачу на приеме косвенным методом оценить приверженность к лечению.

Ограничения исследования. Исследование COMPLIANCE было выполнено на относительно небольшой группе больных амбулаторного проспективного регистра пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ПРОФИЛЬ). Личный контакт с каждым больным позволил повысить точность получаемых результатов и компенсировать относительную малочисленность обследуемой когорты.

Заключение

Несмотря на усилия системы здравоохранения по улучшению доступности медицинской помощи и ее качества, очевидно недостаточное внимание вопросу приверженности к лечению. Согласно полученным нами данным, выявлена статистически значимая связь между неприверженностью к лечению и частотой ССС, риск которых возрастает в 3,6 раза у неприверженных больных по сравнению с приверженными пациентами с ХСН. Все это указывает на необходимость разработки клинически доступных методов повышения приверженности к лекарственной терапии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.