Преимущества фармакотерапии телмисартаном пожилых пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом, перенесших ишемический инсульт

Введение

Среди лиц старшего возраста артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых значимых и распространенных хронических заболеваний, обуславливающих высокий уровень инвалидизации и госпитализации. Распространенность АГ среди лиц старше 60 лет достигает 60% [1].

В развитии АГ важную роль играют многие факторы, включая генетическую и вторичную этиологию, однако ~60% факторов риска развития АГ связаны именно с метаболическими нарушениями [2-4]. Кроме того, метаболические факторы риска могут вызывать сосудистую дисфункцию и сосудистое поражение, нарушение реологических свойств крови, что способствует тромбообразованию и нарушению микроциркуляции жизненно важных органов, особенно у лиц с генетической предрасположенностью [5]. Этим обусловлено наиболее раннее и тяжелое поражение органов-мишеней у больных АГ с метобалическим синдромом (МС). Ожирение у лиц, страдающих АГ, в 7 раз чаще приводит к развитию острого нарушения мозгового кровообращения по сравнению с общей популяцией [6].

Активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с повышением продукции ангиотензина II является важным нейрогуморальным механизмом, способствующим развитию АГ и МС. Ключевую роль в патогенезе МС играет резистентность к инсулину, которая, в свою очередь, способствует развитию АГ из-за снижения сосудорасширяющего эффекта инсулина [7].

Висцеральная жировая ткань считается метаболически активной, открытие эндокринных и иммунных свойств адипоцитов обеспечило дальнейшее понимание механизма развития МС. Показано, что адипокины, высвобождаемые из висцеральной жировой ткани, связаны с МС и сердечнососудистыми заболеваниями. Лептин представляет собой адипокин, который контролирует энергетический гомеостаз, опосредованный гипоталамусом. При ожирении повышается уровень лептина, а более высокие уровни лептина напрямую коррелируют с повышенным сердечно-сосудистым риском [8]. Содержание лептина в крови тесно коррелирует с индексом массы тела, артериальным давлением (АД), концентрацией ангиотензина-II. Наличие причинной связи между гиперлептинемией, повышенной активностью симпатической нервной системы и АГ у пациентов с ожирением подтверждается нашло свое подтверждение в работе Исламовой М.С. и др. [9].

Доказано, что лечение ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторами рецепторов ангиотензина II (БРА) предотвращает прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний, в т.ч. у больных АГ с МС [10][11]. И если с классами антигипертензивных препаратов, которые имеют преимущества у пациентов с АГ и МС, есть определенность, то в отношении конкретных их представителей, особенно у больных, перенесших ишемический инсульт (ИИ), она отсутствует. В исследованиях SOLVD (Studies Of Left Ventricular Dysfunction), EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease), PROGRESS (Perindopril Protection against Recurrent Stroke Study), FACET (Fosinopril versus Amlopidine Cardiovascular Events Trial), ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease) показано, что лечение иАПФ снижает риск развития повторного мозгового инсульта, ишемических событий, госпитализаций в связи с декомпенсацией хронической сердечной недостаточности и других сердечно-сосудистых осложнений и смерти от них. Среди иАПФ с высокой липофильностью наиболее изученными при лечении АГ и МС являются периндоприл [12]. Наиболее липофильным БРА в настоящий момент является телмисартан, что способствуют его максимальной абсорбции и проникновению в ткани с одновременной блокадой как системной, так и тканевой РААС. Было обнаружено, что члены подсемейства ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (Peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR), являются ключевыми регуляторами метаболизма и сосудистой функции. Подтип PPARγ является наиболее изученным ядерным рецептором, который участвует в контроле энергетического баланса, гомеостаза глюкозы и липидов. Показано, что телмисартан, помимо блокирования АТ1-рецепторов, обладает частичной активностью PPARγ-агониста, активируя 25-30% рецептора [13].

Цель работы — сравнение эффективности применения телмисартана и периндоприла при лечении пожилых больных АГ и МС, перенесших ИИ.

Материал и методы

Исследование проводилось с 01.2020г по 12.2021г на базе НИУ БелГУ, неврологического отделения ОАГУЗ "Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа" и неврологического отделения БУЗ ВО "Воронежская городская больница скорой медицинской помощи № 8". С соблюдением этических норм обследовано 92 больных АГ 1-2 ст., 3 стадии, риск IV с МС, пожилого возраста (60-74 года, средний возраст 68±4 лет) перенесших ИИ, из них 39 (42,4%) женщин и 53 (57,6%) мужчины.

Критерии включения в исследование:

1) АГ 1-2 ст., 3 стадии, риск IV,

2) наличие МС,

3) перенесенный 6-9 мес. назад ИИ,

4) больные, не достигшие целевых уровней АД на предыдущей терапии,

5) отсутствие лечения препаратами, влияющими на PPARγ-рецепторы.

Критерии невключения: хроническая декомпенсированная сердечная недостаточность, острая и хроническая почечная и печеночная недостаточность, онкологические заболевания, сахарный диабет, отказ от участия в исследовании.

Все больные, включенные в исследование, получали идентичную комплексную терапию — статинотерапию в максимально переносимых дозах (средняя доза препарата в исследовании составила 38±6 мг/сут.), ацетилсалициловую кислоту (75 мг/сут.), цитиколин (1000 мг/сут.). Базовая гипотензивная терапия включала в себя амлодипин 10 мг/сут., нерегулярный прием иАПФ (эналаприл 10-20 мг/сут., лизиноприл 5-10 мг/сут.) и эпизодический прием моксонидина при повышении АД. При включении в исследование пациентам проведена смена блокатора РААС и случайным образом назначены: 47 (51%) больным телмисартан и 45 (49%) больным — периндоприл. Промежуточная оценка, коррекция и титрование доз медикаментозной терапии (контроль частота сердечных сокращений, АД, клиническое состояние пациента, наличие побочных эффектов) проводились через 14 и 30 сут. от начала лечения. Суточная доза телмисартана в исследовании составила 80 мг/сут., периндоприла — 10 мг/сут.

Пациенты подписывали информированное согласие на участие в проводимом исследовании и были обследованы на двух этапах: 1-2 сутки госпитализации и через 12 мес.

У всех пациентов стандартными методами определяли уровни глюкозы плазмы натощак, общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП). Индекс инсулинорезистентности (ИР) (HOMAIR) рассчитывали по формуле: HOMA-IR = глюкоза натощак × инсулин натощак/22,5 (норма <2,77). Уровень инсулина в сыворотке крови определяли иммунохемилюминесцентным методом. Уровень лептина определяли иммуноферментным методом (ЗАО "Вектор Бест", Россия) на анализаторе АИФР-01 Униплан (Россия). Референсными значениями инсулина считали диапазон 2,6-10,4 мкЕД/мл, лептина для мужчин — 2-5,6 нг/мл, для женщин — 3,7-11,1 нг/мл. Суточное мониторирование электрокардиограммы и АД проводили с помощью монитора "Кардиотехника-04-АД-3(М)" (СПб, Россия). Для определения уровня неврологического дефицита после перенесенного инсульта применяли шкалу оценки тяжести инсульта NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale).

Статистическую обработку проводили с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 10.0. Для проверки распределений на нормальность использовали критерий Колмогорова-Смирнова. Количественные показатели, распределение которых отличалось от нормального, представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха [Ме (Q25; Q75)], непрерывные количественные показатели, имевшие нормальное распределение, выражали в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD). Качественные показатели представлены в виде абсолютных значений и процентов. Сравнение проводили с помощью критерия Вилкоксона. Достоверными считали различия при р<0,05.

Результаты

После рандомизации по критерию проводимой фармакотерапии группы больных АГ и МС после перенесенного ИИ полностью сопоставимы по основным клинико-лабораторным характеристикам (таблица 1).

Результаты снижения уровня систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) по данным суточного мониторирования АД через 12 мес. фармакотерапии в исследуемых группах больных АГ и МС, после перенесенного ИИ представлены на рисунке 1.

При межгрупповом сравнении результатов мониторирования АД через 12 мес. фармакотерапии выявлено более значимое на 7,1% (р<0,05) снижение среднесуточного САД, среднесуточное ДАД на 7,8% (р<0,05) при применении телмисартана по сравнению с периндоприлом. Целевой уровень САД достигнут у всех больных, ДАД у 40 больных (85,1%) в группе телмисартана.

Исходный уровень изучаемых биохимических показателей и через 12 мес. фармакотерапии представлены в таблице 2.

При межгрупповом сравнении через 12 мес. фармакотерапии у больных АГ с МС на фоне перенесенного ИИ показано более выраженное снижение индекса НОМА-IR (17,0%, р<0,01), лептина (8,5%, р<0,05) и ТГ (8,5%, р<0,05) в группе телмисартана. Снижение уровней общего ХС, ХС ЛНП и повышение уровня ХС ЛВП зафиксировано в обеих группах больных. При этом межгрупповые различия по данным показателям не достигли статистической значимости. В обеих группах больных через 12 мес. фармакотерапии выявлена положительная корреляция между уровнем лептина и индексом массы тела (r=0,41, p=0,02 в группе телмисартана и r=0,37, p=0,04 в группе периндоприла), окружностью талии (r=0,41; p=0,03 и r=0,39; p=0,04), индексом HOMA-IR (r=0,41; p=0,04 и r=0,40; p=0,04), уровнем ТГ (r=0,41, p=0,03 и r=0,40; p=0,04).

Обсуждение

МС представляет собой комплекс патогенетически взаимосвязанных метаболических нарушений, включающих АГ, ИР, нарушение толерантности к глюкозе, абдоминальное ожирение и атерогенную дислипидемию. Выбор лекарственных препаратов в настоящем исследовании соответствует рекомендациями по применению блокаторов РААС в качестве средств первой линии у пациентов АГ с МС [10][14]. Кроме того, в работах Wu X, et al. (2010) установлено, что телмисартан обладает защитным действием при ишемическом повреждении нейронов [15]. Доказана высокая эффективность телмисартана при лечении больных, перенесших ИИ [16]. Эффективность и безопасность применения периндоприла у больных АГ, в т.ч. с МС была продемонстрирована в работах отечественных ученых [17][18].

В двух сравнительных исследованиях, в которых в качестве первичной конечной точки оценивалось снижение АД, телмисартан показал несколько лучшую антигипертензивную эффективность, чем периндоприл [19][20]. В настоящем исследовании установлено, что у больных пожилого возраста с АГ на фоне МС, перенесших ИИ, телмисартан через 12 мес. терапии более значимо снижал уровень АД с достижением целевых уровней. В 12-недельном исследовании EVERESTE (Evaluation de l›Efficacite RESiduelle du TElmisartan) с участием 441 пациента было обнаружено, что минимальное ДАД было значительно ниже в группе телмисартана, чем в группе периндоприла при самостоятельном измерении и клиническом измерении АД. Аналогичные данные наблюдались для минимального САД [19]. Полученные в настоящей работе результаты согласуются с литературными данными и могут быть экстраполированы на больных пожилого возраста с АГ на фоне МС, перенесших ИИ. В другом проспективном рандомизированном исследовании, в котором 60 пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести получали телмисартан или периндоприл в течение 6 нед. [20], более значимое снижение САД и ДАД определено в группе больных, принимавших телмисартан. Значительно бóльшая доля больных в группе телмисартана по сравнению с таковыми в группе периндоприла (66,6 vs 46,6%, соответственно; р<0,05) достигла 24-часовых значений ДАД <85 мм рт.ст.

В метаанализе рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с АГ также наблюдался лучший контроль АД при применении телмисартана по сравнению с периндоприлом и другими иАПФ [21]. В настоящем исследовании продемонстрирована высокая антигипертензивная эффективность проводимой терапии у больных пожилого возраста с АГ, МС после перенесенного ИИ, что было подтверждено достижением целевого уровня АД у всех больных, принимавших телмисартан. Оба препарата обеспечивали устойчивую 24-часовую эффективность, что также важно, как и степень снижения АД в профилактике сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий [22][23].

Важным достоинством иАПФ и БРА является способность уменьшать ИР [24]. В метаанализе, включавшем 21 рандомизированное клиническое исследование, показано, что телмисартан может уменьшить ИР в большей степени, чем другие сартаны [25]. Установлено, что телмисартан уменьшал резистентность к инсулину, вызванную ожирением, путем подавления стресса эндоплазматического ретикулума за счет активации сигнального пути аденозинмонофосфат (AMP)-активируемой протеинкиназы [26]. Продемонстрировано, что даже краткосрочное лечение телмисартаном больных АГ с МС уменьшало резистентность к инсулину [27]. В нашем исследовании показано, что эти данные также могут быть отнесены и к больным пожилого возраста с АГ, МС, после перенесенного ИИ, т.к. разница между группой телмисартана и периндоприла в снижении индекса НОМА-IR составила 17,0% (р<0,01).

Показано, что лечение телмисартаном не только снижает АД; через 12 мес. значительно снизился уровень ТГ в сыворотке крови и улучшился липидный обмен у пациентов с АГ [28]. В многоцентровом рандомизированном открытом исследовании пациентов с АГ и сахарным диабетом было продемонстрировано достоверное снижение АД, нормализация уровней инсулина, глюкозы плазмы крови натощак, гликированного гемоглобина, ХС, ТГ, ХС ЛВП в группе больных, принимавших телмисартан в дозе 40 мг/сут. [29]. В проспективном многоцентровом исследовании STAR (Saga Telmisartan Aggressive Research) проведена оценка эффективности лечения телмисартаном в течение 6 мес. у 197 пациентов с АГ [30], уровни ТГ были снижены с 270±199 до 175±74 мг/дл (р<0,005). Эти результаты свидетельствуют, что телмисартан может оказывать благоприятное влияние на метаболизм липидов и глюкозы, в дополнение к снижению АД.

В нашем исследовании плейотропый эффект телмисартана в снижении уровня ТГ на 8,9% установлен в группе больных пожилого возраста с АГ и МС после перенесенного ИИ. По нашему мнению, данный плейотропный эффект телимисартана связан с выявленным его влиянием на РРARрецепторы [31].

Ожирение, как основной компонент МС, представляет собой важнейший фактор риска развития резистентности к лептину. Лептин регулирует чувство сытости, расход энергии, воспаление, функцию эндотелиальных клеток и секрецию инсулина. Доказано, что составляющие МС, такие как дислипидемия, резистентность к инсулину и ожирение, коррелируют с повышенным уровнем лептина [32]. Повышенный уровень лептина, рассматриваемый, как правило, в дополнение к другим традиционным факторам риска, вызывает увеличение выработки альдостерона, что приводит к повышению АД и более высокому кардиометаболическому риску у больных АГ, связанной с ожирением [31][33]. Наше исследование продемонстрировало наличие положительной корреляционной связи между гиперлептинемией и ожирением (в т.ч. абдоминальным), ИР (индексом HOMA-IR), гипертриглицеридемией. Исследование Werida R, et al. (2020) было направлено на оценку влияния периндоприла по сравнению с эналаприлом на профиль адипокинов у лиц с АГ. Результаты показали превосходство периндоприла по снижению уровня лептина [34].

В рандомизированном исследовании была проанализирована выборка из 65 пациентов с избыточной массой тела и ожирением с легкой и умеренной АГ, принимавших телмисартан и олмесартан. Доказано, что уровень лептина значительно снижался только в группе больных, принимавших телмисартан, — на 7,39 нг/мл (95% доверительный интервал: 1,47-13,31) [35]. Отсутствие данных у пациентов пожилого возраста, перенесших ИИ, легло в основу настоящего исследования. Была изучена динамика уровня лептина у больных пожилого возраста с АГ и МС, перенесших ИИ. Через 12 мес. фармакотерапии телмисартаном установлено на 8,5% более выраженное снижение уровня лептина, чем при лечении периндоприлом (р<0,05), что подтверждает высокую эффективность телмисартана в нормализации как углеводного, так и жирового обмена в изучаемой когорте больных.

Заключение

Анализ результатов суточного мониторирования АД позволил установить, что у больных пожилого возраста с АГ на фоне МС после перенесенного ИИ при применении телмисартана достигнут целевой уровень САД и ДАД.

Длительная фармакотерапия телмисартаном приводит к более выраженному снижению ИР по сравнению с периндоприлом (Δ17,0%, р<0,01).

При оценке липидного обмена выявлено более значимое влияние телмисартана по сравнению с периндоприлом на уровень лептина (Δ8,5%, р<0,05) и ТГ (Δ8,5%, р<0,05).

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.