Влияние терапии спиронолактоном на активность системы матриксных металлопротеиназ у больных с хронической сердечной недостаточностью, перенесших коронавирусную инфекцию SARS-CoV-2

Профилактика и лечение коронавирусной инфекции COVID-19 (COronaVIrus Disease 2019), вызванной вирусом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2), остается одним из наиболее актуальных вопросов современной медицины. Анализ факторов, связанных с тяжелым течением COVID-19, указывает на важную роль коморбидной патологии [1]. Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) составляют группу высокого риска неблагоприятного прогноза при COVID-19. Смертность от COVID-19 среди больных с систолической ХСН в несколько раз выше, чем у пациентов с сохраненной сократительной функцией левого желудочка (ЛЖ)¹.

К наиболее значимым механизмам декомпенсации ХСН при инфицировании вирусом SARSCoV2 относят: негативное влияние лихорадки любого происхождения на водно-солевой обмен и увеличение нагрузки на сердце; повреждение миокарда, опосредованное избыточной активацией цитокинов; прямое действие вируса на кардиомиоциты с развитием миокардита [2]. Значимость вклада имеющейся органической патологии сердца в контексте легочных осложнений COVID-19 варьирует от наличия классической ХСН с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) до развития острой систолической сердечной недостаточности как патологического ответа на цитокиновую фазу течения COVID-19. После перенесенной COVID-19 у большинства пациентов наблюдается декомпенсация ХСН, что связывают с возникновением фиброзных изменений в легочной ткани и миокарде [2].

Одним из перспективных направлений в лечении пациентов с ХСН, перенесших COVID-19, считают раннее назначение антагониста минералкортикоидных рецепторов спиронолактона [3-5].

Спиронолактон позволяет блокировать негативные эффекты избыточной активации ренин-ангиотензинальдостероновой системы на всех этапах сердечно-сосудистого континуума и играет важную роль в лечении ХСН. В работе Clinckemalie L, et al. [3] было показано, что спиронолактон, являясь структурным аналогом стероидных гормонов, способен блокировать андрогенные рецепторы, уменьшать экспрессию рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 типа (АПФ-2) и трансмембранной сериновой протеазы 2 (transmembrane serine protease 2, TМPRSS-2), оказывая не только противовоспалительное и антифибротическое, но и противовирусное действия в отношении COVID-19.

Одним из трендов современной кардиологии является изучение системы матриксных металлопротеиназ (ММП). ММП участвуют в пролиферации, миграции и запрограммированной гибели клеток. Фрагменты матричных белков образуют биологически активные молекулы — "матрикины", которые стимулируют образование соединительной ткани в различных органах. Наряду с ММП на состояние межклеточного матрикса оказывают влияние и их тканевые ингибиторы, которые сдерживают активность ММП. В настоящее время повышение плазменных концентраций некоторых ММП и их тканевых ингибиторов рассматривают как один из наиболее ранних биохимических маркеров фиброза [6].

Одной из наиболее хорошо изученных протеаз является ММП-9, которая регулирует патологические процессы ремоделирования миокарда. MMП9 играет главную роль в деградации внеклеточного матрикса при различных физиологических и патофизиологических процессах. Основным тканевым ингибитором ММП-9 является тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы-1 (ТИМП-1). Важной величиной при оценке системы ММП является соотношение концентраций ММП-9 к ТИМП-1. Одновременное повышение уровней ММП-9 и ТИМП-1 приводит к избыточному синтезу коллагена и развитию диастолической сердечной недостаточности. Значительное повышение концентрации ММП-9 и дефицит ТИМП-1 способствуют избыточному разрушению внеклеточного матрикса и развитию систолической сердечной недостаточности [6].

Назначение спиронолактона пациентам с ХСН сопровождалось снижением соотношения ММП-9 к ТИМП-1 и улучшало показатели сократительной функции миокарда [7]. Авторы делают вывод, что прием спиронолактона у пациентов с ХСН способствовал уменьшению синтеза коллагена и степени фиброза миокарда. Немногочисленные и неоднозначные результаты исследований об изменении активности системы ММП у больных с COVID-19 показывают необходимость дальнейшего изучения, и могут иметь большое научно-практическое значение.

Цель исследования — оценить изменение активности системы ММП через 6 мес. лечения спиронолактоном (препарат Верошпирон®, Гедеон Рихтер) у пациентов с ХСН с сохраненной или умеренно сниженной ФВ ЛЖ, перенесших COVID-19.

Материал и методы

В исследование включены 90 пациентов, проходивших лечение в Университетской клинической больнице № 4 ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет) с лабораторно подтвержденным диагнозом COVID-19, кодированным U07.1 по МКБ-10.

Критериями включения в исследование были: возраст 18-85 лет; наличие ХСН с сохраненной или умеренно сниженной ФВ ЛЖ. Фенотип ХСН согласно ФВ ЛЖ определяли в соответствии с рекомендациями Российского кардиологического общества (2020) [8].

Критерии невключения в исследование: наличие систолической ХСН с ФВ ЛЖ <40%; острый коронарный синдром; тяжелая патология печени или почек; гиперкалиемия >5,0 ммоль/л; анемия тяжелой степени; онкологические заболевания; беременность. Критерием досрочного исключения из исследования были: появление аллергических реакций или гиперкалиемии.

Больные были рандомизированы методом конвертов в две группы: I группа (n=60) — пациенты, которые на протяжении 6 мес. после выписки из стационара в дополнение к стандартной медикаментозной терапии ХСН принимали спиронолактон в дозе 25 мг/сут. (препарат Верошпирон®, Гедеон Рихтер); II группа (группа сравнения, n=30) — пациенты, которым проводилась стандартная медикаментозная терапия без дополнительного назначения спиронолактона.

Проведение исследования было одобрено локальным этическим Комитетом (протокол № 04-21 от 18.02.2021г). Все пациенты до включения в исследование подписывали информированное согласие. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, объему поражения легочной ткани, уровню сатурации кислорода, частоте артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета, ожирения и тяжести ХСН. Степень повышения артериального давления не имела существенных различий между группами: АГ I ст. была диагностирована у 15 (25%) больных I группы и 7 (23%) пациентов II группы, АГ II ст. — у 18 (30%) и 10 (33,3%) больных, АГ III ст. — у 18 (30%) и 8 (26,6%) пациентов, соответственно.

Медикаментозная терапия, проводимая пациентам, не имела достоверных различий: ингибиторы АПФ получали 51 (85%) больной I группы и 26 (86%) пациентов II группы, блокаторы рецепторов ангиотензина — 19 (15%) и 4 (14%) больных; бета-блокаторы — 54 (90%) и 25 (83%) пациентов; статины — 45 (75%) и 22 (73%) больных, соответственно. После выписки из стационара все пациенты в течение 30 сут. принимали антикоагулянты в рамках лечения COVID-19 и профилактики тромбоэмболических осложнений.

Исследование концентрации ММП-9 и ТИМП-1 проводили в парных постановках стандартным непрямым иммуноферментным методом (ELISA) на планшетном фотометре Anthos-2020 (AnthosLabtec, Австрия) с использованием реактивов Thermo Fisher Scientific и R&D Systems (США). Повторное обследование пациентов выполнялось через 6 мес. лечения всем больным, включенным в исследование. Измерение концентрации С-реактивного белка (СРБ) проводилось методом иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием реактивов Biomerica (США).

Результаты

При проведении эхокардиографии на момент включения в исследование было обнаружено, что 30 (50%) пациентов I группы и 14 (47%) больных II группы имели сниженные значения ФВ ЛЖ от 40 до 50%. Через 6 мес. лечения спиронолактоном было отмечено значимое улучшение показателей систолической функций ЛЖ у больных I группы [9].

По уровню ММП-9 и ТИМП-1 существенных различий между группами при включении в исследование не было. Повторное исследование активности ММП выявило значимое уменьшение плазменных концентраций ММП-9 и ТИМП-1 только в I группе. У больных II группы существенного изменения уровней ММП-9 и ТИМП-1 выявлено не было (таблица 2).

При включении пациентов в исследование была выявлена прямая зависимость умеренной силы между плазменным уровнем СРБ и ММП-9 у больных I группы (r=0,742, p<0,05) (рисунок 1).

Через 6 мес. лечения плазменные концентрации СРБ существенно снизились: с 50,37 [ 37,3; 98,6] до 2,8 [ 0,9; 3,1] мг/л в I группе (p=0,00034) и с 67,4 [ 35,2; 87,9] до 1,9 [ 0,7; 3,2] мг/л во II группе (р=0,00013). Достоверных взаимосвязей между уровнем СРБ и ММП-9 через 6 мес. лечения выявлено не было.

Одним из наиболее важных показателей, позволяющих судить о негативном влиянии системы ММП на ремоделирование сердечно-сосудистой системы, является соотношение ММП-9 к ТИМП-1 (ММП-9/ТИМП-1). При первичном обследовании пациентов соотношение ММП-9/ ТИМП-1 не имело значимых различий. Через 6 мес. лечения наблюдалось существенное уменьшение соотношения ММП-9/ТИМП-1 только у пациентов, принимавших спиронолактон, положительной динамики данного соотношения во II группе не наблюдалось (рисунок 2).

Обсуждение

Проведенные клинические исследования доказывают, что при тяжелом течении COVID-19 в миокарде возникает выраженное воспаление и некроз кардиомиоцитов. Изменения, запускаемые инвазией вируса SARS-CoV-2, способствуют значительному развитию фиброзных изменений [10]. Известно, что чрезмерное повышение концентрации ММП-9 и дефицит ТИМП-1 приводят к деградации межклеточного матрикса, развитию выраженной дилатации полости ЛЖ и быстрому прогрессированию систолической сердечной недостаточности. Уменьшение активности системы ММП свидетельствует об уменьшении степени фиброза.

В настоящем исследовании было показано, что дополнительное назначение спиронолактона в комплексном лечении пациентов с ХСН с сохраненной или умеренной сниженной ФВ ЛЖ, перенесших COVID-19, способствовало снижению плазменных концентраций ММП-9 и ТИМП-1.

В фундаментальном исследовании Wang WC, et al. [11] было убедительно продемонстрировано значение спиронолактона в уменьшении воспаления и фиброза миокарда у мышей с аутоиммунным миокардитом.

Спиронолактон за счет ингибирования воспалительных цитокинов и ММП у пациентов с ХСН улучшал чувствительность клеток к инсулину [12]. Современные представления о фармакологических эффектах спиронолактона доказывают его способность ингибировать провоспалительные и профибротические эффекты альдостерона.

При лечении спиронолактоном наблюдается достоверное уменьшение соотношения ММП-9/ ТИМП-1, что свидетельствует о более медленном темпе сердечно-сосудистого ремоделирования.

Заключение

Полученные результаты подтверждают значимое снижение активности системы ММП через 6 мес. лечения спиронолактоном у пациентов с ХСН с сохраненной и умеренно сниженной ФВ ЛЖ, перенесших COVID-19. Описанные антифибротические эффекты спиронолактона позволяют рекомендовать использование данного препарата у этой категории больных для уменьшения негативного влияния COVID-19 на сердечно-сосудистую систему.

Отношения и деятельность. Исследование проведено при поддержке Сеченовского Университета. Публикация статьи поддержана компанией Гедеон Рихтер, что никоим образом не повлияло на результаты исследования и собственное мнение авторов.