Связь вариантов скрытой контрактильной дисфункции левого желудочка и признаков иммунного воспаления у пациентов, перенесших COVID-19-пневмонию

Введение

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19, COrona VIrus Disease 2019) является актуальной моделью для демонстрации взаимопотенцирующего действия иммунной системы и системы коагуляции [1]. Приоритетную роль в интенсификации воспаления и микроваскулярного тромбоза имеют нейтрофильные внеклеточные сети (Neutrophil extracellular traps, NETs). Важно указать, что обнаружена грубая корреляция признаков NETs с концентрацией С-реактивного белка (СРБ) [2]. Кроме того, значительный вклад в иммунную дисрегуляцию вносит провоспалительный цитокин — интерлейкин (ИЛ)-6 [3]. Высокие уровни ИЛ-6 и СРБ связаны со снижением глобальной продольной деформации (longitudinal strain, LS) через 30-45 дней после перенесенной COVID-19. Поэтому предлагается более длительный период наблюдения за пациентами со скрытой дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) [4].

Наряду с миокардитом в рамках острого COVID-19 Благовой О. В. и др. впервые описаны случаи морфологически подтвержденного "постковидного" миокардита с длительной персистенцией вируса в миокарде [5]. Миокардит-подобное накопление гадолиния по данным магнитно-резонансной томографии выявляется в субэпикардиальном и среднем слоях миокарда ЛЖ у 30-50% пациентов через 3 мес. после COVID-19 [6, 7]. При проведении эхокардиографии (ЭхоКГ) с использованием метода отслеживания движения пятен (speckle tracking echocardiography, STE) также обнаруживается преимущественно субэпикардиальное снижение сократимости ЛЖ [8]. При этом рядом авторов было отмечено угнетение LS с различными вариантами преимущественной локализации поражения ЛЖ [9][10].

Цель — исследовать связь показателей ЭхоКГ и лабораторных признаков иммунного воспаления у пациентов, перенесших COVID-19-пневмонию, в зависимости от вариантов поражения ЛЖ по данным STE.

Материал и методы

Исследование одномоментное, обсервационное; соответствует стандартам надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и положениям Хельсинкской Декларации; зарегистрировано в международном реестре клинических исследований Национального института здоровья США (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04501822). Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом (№ протокола 159 от 23.07.2020). Информированное согласие получено от всех пациентов, включенных в исследование.

Обследование проведено у пациентов, перенесших COVID-19-пневмонию, через 3 мес. после получения двух отрицательных результатов теста полимеразной цепной реакции — 51,1% мужчин, средний возраст 50,1±11,1 года. Метод STE применен у 273 (71,8%) из 380 больных (с высоким качеством визуализации при ЭхоКГ), включенных в "Проспективный регистр лиц, перенесших COVID-19-ассоциированную пневмонию", свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2021622535. Впоследствии исключены больные с подтвержденной ишемической болезнью сердца [11] и артериальной гипертонией (АГ) с увеличенной массой миокарда ЛЖ по данным ЭхоКГ [12]; таким образом, в исследование включено 216 (56,8%) пациентов.

ЭхоКГ была проведена на ультразвуковом аппарате экспертного класса Vivid S70, использован матричный датчик M5Sc-D (1,5-4,6 МГц), данные сохранялись в формате DICOM. Оценка LS осуществлялась при помощи STE в соответствии с действующими рекомендациями [13].

При проведении STE использовалась 17-сегментарная модель ЛЖ для визуальной оценки вариантов его поражения (рисунок 1). Пациенты с диффузным угнетением LS (≥4 сегментов одного уровня ЛЖ) составили группу I (n=41); пациенты c региональным поражением ЛЖ (снижение LS ≥3 сегментов, соответствующих бассейнам кровоснабжения передней, огибающей либо правой коронарных артерий) — группу II (n=67); пациенты без визуального поражения ЛЖ — группу III (n=108). Клиническая, функциональная и лабораторная характеристики пациентов представлены в таблицах 1-4.

Лабораторные исследования включали общий и биохимический анализы крови. Определяли биохимические маркеры воспаления: CРБ, измеренный высокочувствительным иммунотурбидиметрическим методом с помощью набора "C-reactive protein hs" (BioSystem, Испания) на полуавтоматическом анализаторе открытого типа Clima MC-15 (Испания), референсные значения 0-3,0 мг/л; ИЛ-1 (0-5 пг/мл), ИЛ-6 (≥9,7 пг/мл), ИЛ-8 (0-62 пг/мл); фактор некроза опухоли α (ФНО-α, 0-8,11 пг/мл), гомоцистеин (5,0-15,0 мкмоль/л), N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида — конкурентным методом (твердофазного хемилюминисцентного иммуноферментного анализа) на анализаторе IMMULITE 2000 (Siemens Diagnostics, США), ферритин (мужчины 30-400 нг/мл, женщины 15-150 нг/мл).

Статистический анализ проводили с помощью пакета программ Statistical Package for the Social Sciences — IBM SPSS Statistics 23. Для определения нормальности распределения был использован критерий Колмогорова-Смирнова. При анализе количественных величин при их нормальном распределении использован однофакторный дисперсионный анализ; результаты представлены в виде M±SD (М — среднее арифметическое, SD — среднеквадратичное отклонение). При анализе количественных величин при распределении, отличном от нормального, использован критерий Краскала-Уиллиса; результаты представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25;Q75). Качественные величины сравнивали критерием χ² Пирсона. При сравнении трех групп использовали поправку на множественные сравнения. Для выявления независимой связи использовали логистический регрессионный анализ. При оценке диагностической значимости полученных в регрессии показателей использовался ROC-анализ. За уровень статистической значимости различий переменных принимали значение p<0,05.

Результаты

Группы были сопоставимы по основным клиническим и функциональным характеристикам через 3 мес. после COVID-19-пневмонии, за исключением пола, АГ, индекса массы тела, которые статистически значимо чаще встречались в группах I и II. Не было выявлено достоверных различий по выраженности поражения легких по данным компьютерной томографии грудной клетки во время госпитализации и на контрольной точке (таблица 1).

Индекс массы миокарда ЛЖ и конечный диастолический объем ЛЖ были статистически значимо бóльшими у пациентов групп I и II в сравнении с группой III. Наряду с этим было выявлено достоверное снижение ранней диастолической скорости движения кольца митрального клапана по данным тканевой допплерографии в указанных группах в сравнении с группой III (таблица 1).

При анализе контрактильной функции ЛЖ достоверных различий по фракции выброса ЛЖ обнаружено не было, но было выявлено угнетение как глобальной продольной деформации (global longitudinal strain, GLS), так и LS всех уровней ЛЖ в группах I и II в сравнении с группой III (таблицы 1, 2). При анализе сегментарной LS было обнаружено угнетение сократимости большинства сегментов ЛЖ групп I и II в сравнении с группой III (таблица 3). При этом нижнезадние отделы ЛЖ в группе с диффузным поражением страдали достоверно чаще в сравнении с группами II и III. В группе II региональное снижение LS соответствовало бассейнам коронарных артерий: передней нисходящей артерии — в 56,7% случаев, огибающей артерии — в 34,3%, правой коронарной артерии — в 9,0%.

При анализе лабораторных показателей в группах I и II в сравнении с группой III были выявлены статистически значимо более высокие концентрации ИЛ-6, триглицеридов, высокочувствительного СРБ и ряда других показателей (таблица 4). Уровень ФНО-α был достоверно выше в группе II в сравнении с группой III; уровень ферритина — статистически значимо выше в группе I в сравнении с группами II и III.

Для выявления факторов, связанных с диффузным и региональным поражением ЛЖ, проанализировали данные с помощью логистического регрессионного анализа.

По данным логистической регрессии (включение групп I и III) в исходной совокупности переменных, характеризующих контрактильный статус ЛЖ, лабораторных признаков иммунного воспаления, а также клинических характеристик (GLS, GLS <18,0%, LS базального, среднего, апикального уровней ЛЖ, уровней триглицеридов, высокочувствительный СРБ, ферритина, ИЛ-6, ФНО-α, АГ, мужской пол, индекс массы тела) только LS базального уровня ЛЖ — отношение шансов (ОШ) 6,907; 95% доверительный интервал (ДИ): 2,886-16,532 (р<0,001), имел независимую связь с диффузным поражением ЛЖ (модель 1). При проведении ROC-анализа чувствительность и специфичность этой модели составили 92,7 и 93,5%, соответственно. Площадь под кривой была равна 0,980; р<0,001, что соответствует отличному качеству предсказательной модели (рисунок 2).

При проведении логистической регрессии с включением групп II и III комплекс из LS базального уровня ЛЖ (ОШ 1,918; 95% ДИ: 1,171-3,140; р=0,010), LS среднего уровня ЛЖ (ОШ 1,679; 95% ДИ: 1,125-2,505; р=0,011) и ФНО-α (ОШ 1,365; 95% ДИ: 1,057-1,764; р=0,017) был независимо связан с региональным поражением ЛЖ (модель 2). При проведении ROC-анализа чувствительность и специфичность этой модели составили 86,6 и 79,2%, соответственно. Площадь под кривой была равна 0,894; р<0,001, что также соответствует отличному качеству предсказательной модели (рисунок 2).

Обсуждение

Как известно, СРБ синтезируется в ответ на высвобождение ИЛ-6 и ФНО-α [14]. Важно отметить, что локальная продукция указанных цитокинов может играть роль в перераспределении десмосомального белка плакоглобина и способствовать повреждению кардиомиоцитов [15][16]. Согласно нашим данным, у пациентов с диффузным и региональным поражением ЛЖ выявлены более высокие показатели маркеров иммунного воспаления (в рамках референсных значений, за исключением СРБ), а также снижение контрактильности большинства сегментов ЛЖ без визуального маркирования их дисфункции.

При проведении STE Caiado LDC, et al. выявили преимущественное поражение базального уровня ЛЖ [9]. При этом, по данным Tryfou ES, et al. чаще страдают задняя и боковая стенки ЛЖ [10], что согласуется с полученными нами данными у больных с диффузным угнетением сократимости. Более того, такая локализация по данным магнитно-резонансной томографии характерна для миокардита [7]. Отечественные исследователи указывают на возможный патогенетический механизм "постковидного" миокардита — прямое повреждение кардиомиоцитов при COVID-19 с последующей воспалительной реакцией, которая может поддерживаться и после элиминации вируса из миокарда [17][18]. Вероятно, диффузное поражение ЛЖ по данным ЭхоКГ с использованием STE (преимущественно базального уровня) через 3 мес. после COVID-19 пневмонии указывает на хроническую воспалительную кардиомиопатию (КМП) [19]. Согласно согласованному мнению экспертов по ведению пациентов с миокардитом и хронической воспалительной КМП от 2020г, такая КМП характеризуется признаками воспаления миокарда; снижением контрактильной функции/дилатацией ЛЖ; продолжительностью симптомов >1 мес. [19].

Коган Е. А. и др. [17] представили данные морфологического исследования, согласно которому особенностью ассоциированного c SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) миокардита является его сочетание с коронариитом, в т.ч. мелких веток коронарных артерий. Более того, обнаружена связь между инфицированием эндотелиальных клеток SARS-CoV-2 и микроваскулярным тромбозом коронарных артерий [20]. Несмотря на отсутствие единого мнения относительно определения микроваскулярной дисфункции коронарных артерий, классифицируют несколько ее типов. Основной тип обусловлен нарушением функции эндотелия и гладкомышечных клеток, что приводит к сосудистому ремоделированию [21]. По нашим данным, региональное поражение ЛЖ (согласно бассейнам коронарных артерий) в сочетании с признаками иммунного воспаления могут указывать на микроваскулярную дисфункцию после перенесенной COVID-19-пневмонии.

Важно отметить, что иммунное воспаление и сердечная недостаточность тесно связаны и взаимно усиливают друг друга [22], поэтому актуальным представляется продолжение наблюдения за пациентами со скрытой дисфункцией ЛЖ [23]. Кроме того, дальнейшие исследования необходимы для разработки стратегий лечения и реабилитации больных с "постковидным" синдромом [24].

Ограничения исследования. Отсутствие исходных данных (до COVID-19, во время госпитализации) приводит к потере комплексного представления о динамике исследуемых показателей ЭхоКГ и признаков иммунного воспаления. Выделение групп по принципу вариантов поражения ЛЖ при использовании метода STE у пациентов после COVID-19-пневмонии ранее не описано. Поэтому полученные результаты, их описание и обсуждение могут только указать на возможное течение COVID-19.

Заключение

Таким образом, в работе выявлена связь диффузного и регионального поражения ЛЖ по данным STE c признаками иммунного воспаления у пациентов через 3 мес. после COVID-19-пневмонии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.