Исследование "МАРКИЗ": скрининг постковидного синдрома с использованием анкеты выявления симптомов и факторов риска неинфекционных заболеваний

Введение

В 2021г Омским государственным медицинским университетом (ОмГМУ) и Национальным медицинским исследовательским центром терапии и профилактической медицины (НМИЦ ТПМ) было организовано и выполнено одноцентровое одномоментное сравнительное исследование МАРКИЗ (Мониторинг эффективности Анкетирования для выявления симптомов и факторов РисКа неИнфекционных Заболеваний), основной целью которого стала разработка унифицированной анкеты выявления отягощенной наследственности, жалоб, симптомов, характерных неинфекционных заболеваний и состояний для применения при проведении обязательных предварительных и периодических медицинских осмотров работников, а также профилактических медицинских осмотров и диспансеризации.

Был определен широкий круг задач, включающий, в частности, анализ анамнеза респондентов в отношении новой коронавирусной инфекции COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019), признаках постковидного синдрома (ПС) и их взаимосвязи с проявлениями тревоги или депрессии и приверженностью лечению.

Необходимость мониторинга ПС очевидна. Высокая мутационная активность вируса SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) является глобальной проблемой, приобретающей особую значимость на фоне появления новых, все более активно распространяющихся вариантов. Изменение патогенности и вирулентности новых штаммов SARS-CoV-2 приводит к "мозаичности" клинических проявлений и тяжести течения заболевания, что ухудшает дифференциальную диагностику, усложняет подходы к лечению и увеличивает нагрузку на систему здравоохранения [1]. Широкое распространение варианта SARS-CoV-2 "дельта", имеющего повышенную контагиозность и сродство S-белка вируса к ангиотензинпревращающему ферменту-2 с пониженной узнаваемостью вирусных антигенов постинфекционными и поствакцинальными антителами [2-4], последующее вытеснение его вариантом "омикрон" с большим количеством мутаций в спайковом (шиповидном) белке и значимые риски возникновения новых, еще более вирулентных и патогенных мутаций при значительном количестве отдаленных осложнений, делают необходимым поиск качественных предикторов, позволяющих минимизировать такие риски.

Это тем более важно, поскольку условия, обеспечивающие продолжение пандемии COVID-19, пока сохраняются, чему в первую очередь способствует значительная доля населения, не имеющая иммунитета против COVID-19 при недостаточном охвате первичной вакцинацией и снижении мотивации к регулярной ревакцинации, что создает условия для многократных повторных подъемов заболеваемости и формирует среду для дальнейших неблагоприятных мутаций SARS-CoV-2.

Целью публикации настоящего фрагмента исследования является представление сведений о диагностической и прогностической ценности анкетирования в отношении ПС.

Материал и методы

Одноцентровое одномоментное сравнительное исследование. Генеральная совокупность представлена 1215 лицами (290 мужчин — 23,9% и 925 женщин — 76,1%). В исследование с 29.09. по 20.10.2021г методом свободной сплошной выборки после проверки критериев включения и невключения (информированное добровольное согласие, полноценность и правильность заполнения анкеты исследования) было включено 1120 человек (92,1% генеральной совокупности — всех работников организации), в т.ч. 195 мужчин (67,3% генеральной совокупности) и 925 женщин (79,5% генеральной совокупности), что обеспечило достаточную репрезентативность исследовательской выборки.

Исследование выполнено в рамках государственного задания № 05600031-21 "Внедрение технологии па-
циентоориентированного лечения больных хроническими неинфекционными заболеваниями на основе управления приверженностью" (№ 64.3-2021) на период 2021-2023гг. Дизайн и программа исследования одобрены Локальным этическим комитетом (протокол № 128 от 3 февраля 2021г). Подробное изложение дизайна исследования и общая характеристика исследовательской выборки опубликованы ранее [5].

Участники исследования отвечали на 125 вопросов электронной анкеты, составленной в соответствии с методическими рекомендациями "Организация проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения"¹.

Для достижения цели настоящего фрагмента исследования анализировали данные, сформированные на основании заполнения респондентами "Анкеты выявления постковидного (COVID-19) синдрома (последствий перенесенной новой коронавирусной инфекции)"². ПС определен как "стойкие симптомы и/или отсроченные или долгосрочные осложнения по истечении 4 нед. с момента появления симптомов" [6], "Госпитальной шкалы тревоги и депрессии" [7] и опросника Количественной оценки потенциальной приверженности лечению (КОП-25п) [8].

Для повышения точности анализа вопрос 3.3. стандартной анкеты выявления ПС был разделен на два автономных ("появление/усиление усталости, и/или мышечных болей, и/или головной боли, и/или дизавтономии внутренних органов" и "появление/усиление когнитивных нарушений, включая снижение памяти, умственной работоспособности и других познавательных функций мозга").

Потенциальную приверженность лечению (лекарственной терапии, медицинскому сопровождению, модификации образа жизни, общую приверженность лечению) рассчитывали в программе для ЭВМ "СКОПА" (свидетельство 2017615773 РФ).

Для оценки диагностической и прогностической ценности анкетирования в отношении ПС, была сформирована выборка респондентов, указавших на наличие хотя бы одного симптома ПС, распределенная в три стратифицированных по полу подвыборки — с подтвержденной ковид-пневмонией (подвыборка 1), с установленным диагнозом COVID-19, но без ковид-пневмонии (подвыборка 2), и без установленного (лабораторно подтвержденного) диагноза COVID-19 (подвыборка 3).

Статистическая обработка данных выполнена инструментами, адаптированными для медицинских и медико-биологических исследований. Уровнем значимости α устанавливали вероятность <0,05. Оценивая p-level, гипотезу Н0 на уровне значимости "р" принимали при р>α и отклоняли при р<α. За ошибку первого рода (отклонение правильной гипотезы Н0) принимали величину α, за ошибку второго рода (неверное принятие Н0, когда верна альтернативная Н1) — величину β. Различия в несвязанных выборках оценивали методами непараметрической статистики (Mann-Whitney U test; Kruskal-Wallis H test). Нулевую гипотезу отвергали при р≤0,05. Значения количественных признаков приведены в тексте как среднее выборочное (М), выборочное стандартное отклонение (SD), медиана (Me), минимальное (min) и максимальное (max) значения, интерквартильный размах (Q25-Q75). Математическую и статистическую обработку результатов проводили в программных пакетах "Microsoft 2010" (язык программирования Python; библиотеки анализа данных Sklearn, NumPy, Pandas) и "Statistica 6.13" (StatSoft Inc., США).

Результаты

Из 1120 участников исследования 438 (39,1%) отметили наличие хотя бы одного симптома ПС, снижающего качество жизни и/или работоспособность. Среди мужчин доля таких респондентов составила 35,9%, среди женщин — 50,1%. Распределение респондентов в зависимости от количества и доли ответов на отдельные вопросы анкеты было различным (таблица 1), в целом составив 67,8% у переболевших с ковид-пневмонией, 61,3% у переболевших без ковид-пневмонии и 42,7% лиц без подтвержденного COVID-19. Во всех подвыборках женщины отмечали симптомы ПС чаще, чем мужчины (70,3 vs 59,3% у переболевших с ковид-пневмонией, 65,9 vs 33,3% у переболевших без ковид-пневмонии, 44,1 vs 32% у лиц без подтвержденного COVID-19). При этом мужчины, переболевшие с ковид-пневмонией, отмечали одновременное наличие не >4 симптомов из 9, а переболевшие без ковид-пневмонии — не >2. Переболевшие с ковид-пневмонией женщины отмечали до 8 симптомов одновременно, а переболевшие без ковид-пневмонии — до 5 симптомов.

Результаты оценки частоты встречаемости отдельных симптомов ПС представлены в таблице 2. Средняя частота встречаемости симптомов во всех подвыборках у женщин была существенно большей, чем у мужчин — 2,18 vs 1,33 у переболевших с ковид-пневмонией, 1,29 vs 0,47 у переболевших без ковид-пневмонии, 1,01 vs 0,72 у лиц без подтвержденного COVID-19. Привлекает внимание значительное преобладание 4-х симптомов (появление/усиление хронического кашля и/или одышки и снижение переносимости физической нагрузки; появление/усиление болей в груди и/или сердцебиений, и/или отеков на ногах; появление/усиление усталости и/или мышечных болей и/или головной боли и/или дизавтономии внутренних органов; появление/усиление болей в суставах) в подвыборке мужчин и женщин, переболевших с ковид-пневмонией, сохраняющееся (за исключением первого симптома) в подвыборке женщин, переболевших без ковид-пневмонии, как по сравнению с частотой ответов на другие вопросы анкеты внутри подвыборок, так и в сравнении с респондентами без установленного диагноза COVID-19 (во всех случаях Mann-Whitney U test, p≥0,05).

Анализ распределения ответов по критерию "симптом, существенно снижающий качество жизни и/или работоспособность" позволил особо выделить симптом "появление/усиление когнитивных нарушений, включая снижение памяти, умственной работоспособности и других познавательных функций мозга" как наиболее значимый для респондентов. Это ярко иллюстрирует распределение, представленное на рисунке 1, где видно, что у отметивших данный симптом респондентов, доля оценивших его как "существенный" во всех выборках достигает или приближается к 100%.

Сравнительный анализ частоты выявления симптомов ПС (включая дополнительно выделение существенных симптомов) у респондентов, перенесших подтвержденный COVID-19 в сравнении с респондентами без подтвержденного заболевания (таблица 3) позволил выделить у них многократно превалирующие симптомы. Так, у мужчин, переболевших с ковид-пневмонией, 5 симптомов ПС встречаются в ≥2 раза чаще (у переболевших без ковид-пневмонии — 3 симптома), у женщин в аналогичных подвыборках — 6 и 3 симптома, соответственно.

Симптомы ПС, охарактеризованные как "существенные", демонстрируют еще бóльшие различия между выборками. В подвыборке мужчин, переболевших с ковид-пневмонией, симптомы усталости и дизавтономии встречаются в 5,7 раза, а болей в груди в 5,3 раза чаще, чем в подвыборке мужчин без подтвержденного COVID-19. В аналогичных подвыборках женщины чаще отмечали симптомы потери вкуса и обоняния — в 4,4 раза, когнитивных нарушений — в 3,9 раза, кашля и одышки — в 3,3 раза. В подвыборках переболевших без ковид-пневмонии столь яркие различия отсутствовали за исключением симптома потери вкуса и обоняния у женщин, встречавшегося у них чаще в 8,8 раз.

При сравнительной оценке частоты встречаемости симптомов ПС внутри подвыборок (таблица 4) общее количество симптомов во всех случаях чаще встречалось у женщин. При этом "существенные" симптомы ПС демонстрировали наибольшее отличие при ответах на вопросы о выпадении волос и кожной сыпи (в 5,5 раз чаще у женщин в подвыборке переболевших с ковид-пневмонией) и болях в суставах (в 9,9 раз чаще у женщин в подвыборке переболевших без ковид-пневмонии).

Однофакторный дисперсионный анализ независимых и зависимых переменных исследовательской базы позволил выделить наиболее информативные показатели анкетирования в отношении ПС.

Для респондентов, включенных в подвыборку переболевших с ковид-пневмонией, такими факторами, вне зависимости от пола, являются возраст (Mann-Whitney U test, p=0,042), количество симптомов ПС (Mann-Whitney U test, p=0,001) и выраженность симптома ПС (Mann-Whitney U test, p=0,004). Для респондентов, включенных в подвыборку переболевших без ковид-пневмонии, таким фактором, вне зависимости от пола, является только приверженность медицинскому сопровождению (Kruskal-Wallis H test, p=0,021) (таблица 5).

Симптомы ПС оказались по-разному связаны с независимыми переменными анкеты (таблица 6). Хронический кашель, одышка и снижение толерантности к нагрузке были значимо связаны с тревогой и депрессией (Kruskal-Wallis H test, р=4,5×10^-5 и р=6,34×10^-5), и приверженностью медицинскому сопровождению, модификации образа жизни и лечению (Kruskal-Wallis H test, p=0,021, р=0,047 и р=0,043). Боль в груди, сердцебиение и развитие отеков значимо связаны только с тревогой и депрессией (Kruskal-Wallis H test, p=8,72×10^-9 и р=0,001). Усталость, мышечные боли и дизавтономии связаны с тревогой, депрессией и возрастом респондентов (Kruskal-Wallis H test, p=0,000, р=0,005 и р=0,01). Когнитивные нарушения связаны только с тревогой и депрессией (Mann-Whitney U test, p=2,63×10^-6 и р=0,000). Нестабильное течение сахарного диабета продемонстрировало статистически значимую связь со всеми независимыми переменными, за исключением приверженности модификации образа жизни. Выпадение волос и кожная сыпь связаны с возрастом, уровнем тревоги и приверженностью лекарственной терапии (Kruskal-Wallis H test, p=0,004, р=0,009 и р=0,042). С возрастом, тревогой и депрессией связана суставная боль (Kruskal-Wallis H test, p=1,51×10^-12, р=0,029 и р=0,000). Потеря вкуса и обоняния связаны с тревогой и приверженностью лекарственной терапии (Kruskal-Wallis H test, p=0,000 и р=0,046). Гипертермия связана с возрастом и уровнем тревоги (Kruskal-Wallis H test, p=0,04 и р=0,006).

Повышенный уровень тревоги оказался единственной независимой переменной, связанной со всеми 9-ю анализируемыми симптомами ПС, уровень депрессии маркировал 6 симптомов, возраст — 5 симптомов, недостаточная приверженность лекарственной терапии — 3 симптома.

Обсуждение

Как показали многочисленные исследования (Carfì A, et al., 2020, Bergwerk M, et al., 2021, Huang C, et al., 2021), подтверждаемые развитием эпидемиологической ситуации сезона 2022г, в мире продолжается распространение новых, различных, в т.ч. высоко вирулентных и более патогенных мутаций COVID-19, активность которых, несмотря на волнообразный характер пандемии, остается высокой, а качество прогнозов распространения и превенция рисков — при этом все еще недостаточны [2-4]. Учитывая это, в настоящем фрагменте исследования продемонстрирована целесообразность включения "Анкеты выявления постковидного (COVID-19) синдрома (последствий перенесенной новой коронавирусной инфекции)" в программы комплексного анкетирования лиц, проходящих периодические и профилактические медицинские осмотры, и диспансеризацию, как минимум, на период активной циркуляции в популяции коронавирусной инфекции COVID-19.

Однако при дальнейшем использовании анкеты авторы считают целесообразным разделить вопрос 3.3. на два, заполняемых и анализируемых раздельно, в формулировках: 3.3.А "Оцените вклад появления/усиления усталости, и/или мышечных болей, и/или головной боли, и/или дизавтономии (функциональные нарушения регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта, печени, почек, мочевого пузыря, легких, сердца, желез внутренней и внешней секреции, кровеносных и лимфатических сосудов) как причины снижения качества жизни и/или работоспособности" и 3.3.Б "Оцените вклад появления/усиления когнитивных нарушений (снижение памяти, умственной работоспособности и других познавательных функций мозга) как причины снижения качества жизни и/или работоспособности", включив указанные изменения в регламентирующие федеральные документы. В пользу такого решения, прежде всего, свидетельствуют полученные данные о высокой диагностической ценности изолированного вопроса о симптомах когнитивных функций (таблица 2, рисунок 1).

По мнению авторов временных методических рекомендаций "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)"³, продолжает нарастать важность выявления таких состояний, как "Long Covid". Поэтому нам представляется значимым, что в исследовании показана возможность использования анкетирования не только для определения индивидуальной лечебно-профилактической траектории пациента с выявленными симптомами ПС, но и для формирования информационной эпидемиологической базы, способной послужить основой выработки организационных решений в сфере профилактики и охраны здоровья лиц, перенесших COVID-19, с учетом анализа здоровья отдельных контингентов, в т.ч. количества и выраженности симптомов ПС.

При этом следует обратить внимание на сложность таких решений, прежде всего связанную с "мозаичностью" симптомов, достаточно часто выявляемых у участников медицинских осмотров при отрицательных результатах лабораторного исследования на вирус SARS-CoV-2, либо антитела к нему, а также отрицающих факт заболевания COVID-19. Указанное может привести к риску принятия значительного количества медицинских решений, связанных с потенциально необоснованным консультированием и дополнительным обследованием таких пациентов, что способно создавать избыточную нагрузку на систему здравоохранения и приводить к дополнительным затратам материальных и финансовых ресурсов.

Для того чтобы минимизировать риски таких потерь, с учетом результатов настоящего исследования, целесообразно разработать формализованные алгоритмы лечебно-диагностических траекторий пациентов, учитывающие количество и выраженность отдельных симптомов ПС раздельно для мужчин и женщин, с учетом их эпидемиологического статуса в отношении COVID-19 — лица с установленным диагнозом COVID-19 и подтвержденной ковид-пневмонией; лица с установленным диагнозом COVID-19, но без ковид-пневмонии, лица без установленного диагноза COVID-19. При этом последняя группа лиц, безусловно, требует дальнейшего углубленного изучения в отношении диагностики и мониторинга ПС, поскольку вопрос рисков и тяжести постковидных осложнений в среднесрочном и долгосрочном периоде у таких пациентов наименее изучен.

Безусловно важными являются новые данные о тесной связи ПС с тревогой, депрессией и приверженностью лечению, что делает целесообразным включение соответствующих опросников в комплексную анкету медицинских осмотров. Более подробно вопросы выявления тревоги и депрессии и количественной оценки приверженности лечению будут рассмотрены в следующих статьях.

Ограничения исследования. Поскольку последним днем заполнения электронной анкеты исследовательской выборки было 20 октября 2021г, в исследование были включены лица, переболевшие циркулирующими на указанную дату вариантами SARS-CoV-2, при этом отсутствовали лица, инфицированные вариантом "омикрон" (SARS-CoV-2 B.1.1.529), распространившимся в России позднее, но в настоящее время вытеснившим другие варианты SARS-CoV-2. Таким образом, регистрируемые в исследовании проявления ПС относятся к ранее циркулирующим вариантам вируса, и не могут быть прямо экстраполированы на проявления ПС после заболевания, вызванного SARS-CoV-2 B.1.1.529. Также к ограничениям исследования авторы относят неустранимые недостатки анкетирования, как исследовательского инструмента: потенциальное уменьшение надежности и качества предоставляемых сведений в связи с невозможностью получения объективной системной информации о мнениях, мотивах и ценностях респондентов; возможное смещение выборки, связанное с образовательным уровнем и социальным статусом респондентов; потенциальный риск искажения информации при заполнении анкеты, связанный с невозможностью дифференцировать совокупность личных представлений респондентов от совокупности представлений, сформировавшихся под влиянием социума.

Этические вопросы и защита персональной информации. Проведение настоящего исследования осуществлено в соответствии с Хельсинкской декларацией⁴, Национальным стандартом РФ "Надлежащая клиническая практика" ГОСТ Р 52379-2005 от 25.09.05⁵ и руководящими документами International Conference on Harmonization — Good Clinical Practice (ICH GCP). В целях исполнения статьи 93 Федерального закона № 323-ФЗ от 21.11.2011г "Об основах охраны здоровья граждан Российской Федерации" и перечисленных выше документов, каждый респондент подписал надлежащее информированное согласие на обработку своих персональных данных в целях настоящего исследования.

Заключение

Включение "Анкеты выявления постковидного (COVID-19) синдрома (последствий перенесенной новой коронавирусной инфекции)" в программы комплексного анкетирования лиц, проходящих медицинские осмотры в настоящее время целесообразно. Необходима разработка алгоритмов лечебно-диагностических траекторий пациентов, учитывающие количество и выраженность отдельных симптомов ПС раздельно для мужчин и женщин, с учетом их эпидемиологического статуса в отношении COVID-19, а также учитывающие дополнительные маркеры — возраст, тревога, депрессия, приверженность лечению.

Отношения и деятельность. Исследование выполнено в рамках государственного задания № 05600031-21 "Внедрение технологии пациентоориентированного лечения больных хроническими неинфекционными заболеваниями на основе управления приверженностью" (№ 64.3-2021) на период 2021-2023гг.