"В фокусе гиперурикемия". Резолюция Cовета экспертов

Мочевая кислота (МК) — это конечный продукт метаболизма пуриновых оснований, которые являются компонентом нуклеиновых кислот и макроэргических соединений. На сегодняшний день в Российской Федерации нормальным уровнем МК в сыворотке крови считается <360 мкмоль/л (6 мг/дл) для женщин и <420 мкмоль/л (7 мг/дл) для мужчин [1], в то время как Американская коллегия ревматологов рекомендует считать нормой уровень <360 мкмоль/л (6 мг/дл) [2, 3], а Британское общество ревматологов <300 мкмоль/л (5 мг/дл) независимо от пола [4].

Гиперурикемия (ГУ) (повышение уровня МК в сыворотке крови) — широко распространенное метаболическое нарушение в Российской Федерации (16,8%) [1] и за рубежом (20,1%) [2], чаще выявляется у мужчин и возрастает по мере старения [1]. ГУ в 1,9 раза чаще встречается у лиц с индексом массы тела (ИМТ) 25-30 кг/м² и в 4,2 раза чаще у лиц с ИМТ >40 кг/м² по сравнению с пациентами с ИМТ <25 кг/м² [1].

В крупных эпидемиологических исследованиях было показано, что ГУ представляет собой модифицируемый фактор риска (ФР) развития и прогрессирования основных хронических неинфекционных заболеваний, таких как артериальная гипертензия (АГ), в т.ч. преэклампсия [5][6], атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) [7], хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [8], сахарный диабет (СД) 2 типа, хроническая болезнь почек (ХБП), метаболический синдром [9], синдром обструктивного апноэ во сне [10]. Данные многочисленных одномоментных и проспективных исследований позволяют утверждать, что бессимптомная ГУ также выступает мощным, независимым и модифицируемым фактором сердечно-сосудистого риска (ССР). В связи с этим возникла необходимость разработать алгоритм инициации и интенсификации уратснижающей терапии у пациентов в зависимости от ССР.

С этой целью 2 декабря 2022г под председательством академика РАН О. М. Драпкиной под эгидой Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний состоялся Совет экспертов "В фокусе гиперурикемия". Группа экспертов была представлена ведущими специалистами в области терапии, кардиологии, общей врачебной практики, ревматологии, клинической фармакологии. В результате объединения усилий была подготовлена резолюция, отражающая междисциплинарное мнение экспертов по различным аспектам проблемы ГУ, и сформулированы предложения по созданию алгоритма ведения пациентов с ГУ.

Основные причины повышения уровня МК в сыворотке крови

Механизмы развития ГУ можно разделить на 4 группы [11]:

1) нарушения экскреции МК через почки: генетические дефекты переносчиков МК в канальцах, снижение почечного кровотока, повышение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ);

2) повышенное поступление пуринов с пищей: избыточное потребление мяса и продуктов, богатых фруктозой; прием лекарств, повышающих уровень МК (диуретики, β-адреноблокаторы и др.);

3) повышенный синтез пуринов: суперактивность фермента фосфорибозилпирофосфат синтетазы — врождённый дефект обмена веществ, ассоциированный с многократным увеличением синтеза пуринов;

4) нарушение ресинтеза пуринов: при дефекте фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы нарушается ресинтез пуринов из гипоксантина и гуанина и они способны только окисляться до МК.

Основные причины повышения уровня МК в сыворотке крови представлены в таблице 1.

Влияние ГУ на развитие и прогрессирование ССЗ

В течение длительного времени, как указано выше, известна взаимосвязь сывороточной концентрации МК и ССЗ, однако до настоящего времени остается неизвестным, является ли концентрация МК просто маркером риска или причинным фактором развития ССЗ, а также влияет ли лечение, направленное на снижение уровня МК, на выживаемость пациентов с ССЗ [13].

На молекулярно-клеточном уровне ГУ оказывает патологическое воздействие на сосуды и адипоциты: провоцирует внутриклеточное воспаление, усиливает окислительный стресс, снижает выработку оксида азота, что в совокупности приводит к эндотелиальной дисфункции и снижению способности к вазодилатации [14]. Эндотелиальная дисфункция, в свою очередь, влечет за собой повышение артериального давления (АД), ишемию и другие патологические эффекты [15]. Неблагоприятное воздействие ГУ на почки можно представить в виде замкнутого круга: ГУ приводит к ухудшению почечной функции, а нарушение функции почек приводит к снижению выведения МК и усугублению ГУ. На тканевом уровне ГУ приводит к стимуляции синтеза ренина, интерстициальному воспалению, микрососудистому разрежению, афферентной артериолопатии, интерстициальному фиброзу и клубочковой гипертензии [11][15].

Уровень МК тесно связан с такими состояниями, как АГ, дислипидемия, ожирение, нарушение инсулин-зависимой утилизации глюкозы клетками, которые часто сопутствуют ССЗ и ухудшают их течение [16]. Результаты популяционного исследования NHANES (National Health And Nutrition Examination Survey) продемонстрировали, что развитию ССЗ способствует не только подагра, но и бессимптомная ГУ [17-19].

Согласно данным ряда исследований, риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий может повышаться при увеличении уровня МК >300 мкмоль/л (5 мг/дл) после поправок на другие ФР. Так, выявлено, что бессимптомная ГУ служит независимым ФР АГ [20], ишемической болезни сердца (ИБС) [21][22] и ХСН [23][24]. Это получило отражение в рекомендациях по ведению АГ Европейского общества кардиологов и Европейского общества по артериальной гипертензии 2018г, где повышение уровня МК было признано одним из факторов, влияющим на ССР у пациентов с АГ [25].

Согласно клиническим рекомендациям по АГ у взрослых 2020г Российского кардиологического общества, всем пациентам с АГ рекомендуется исследование уровня МК в крови в связи с тем, что повышенный ее уровень является значимым прогностическим фактором при АГ, а также в связи с наличием доказанной связи между ГУ и повышением риска смерти от ССЗ [26]. Согласно Национальному руководству "Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в Российской Федерации" 2022г, оценка уровня МК также внесена в рекомендуемый объем исследований у пациентов с АГ [27].

Особое внимание эксперты обратили на взаимосвязь между бессимптомной ГУ и развитием АГ. Метаанализ 55607 пациентов продемонстрировал дозозависимую связь между уровнем МК в сыворотке крови и АГ, при этом каждое увеличение уровня МК в сыворотке 1 мг/дл сопровождалось увеличением риска возникновения АГ на 13% с поправкой на вмешивающиеся факторы [28]. У 89% подростков с эссенциальной АГ повышенный уровень МК в сыворотке предшествовал повышению АД [19]. Согласно исследованию Brisighella Heart Study, повышенный риск развития АГ отмечался только у лиц 3-го и 4-го квартиля по уровню МК, по сравнению лицами из самого низкого квартиля [29].

В процессе обсуждения эксперты определили целевой уровень МК у пациентов с АГ: для пациентов с АГ и высоким ССР целевой уровень МК составляет <300 мкмоль/л (5 мг/дл), а для пациентов с АГ и низким/умеренным ССР <360 мкмоль/л (6 мг/дл). Эксперты сошлись во мнении, что у всех пациентов с АГ за высокий уровень необходимо принимать концентрацию МК >360 мкмоль/л (6 мг/дл) независимо от пола и лабораторных норм учреждения.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании non-inferiority CARES (Gout and Cardiovascular Morbidities) изучалась сердечно-сосудистая безопасность фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и сопутствующими ССЗ. По сравнению с группой фебуксостата в группе аллопуринола риск смерти от любых причин был меньше на 22%, а риск сердечно-сосудистой смерти — на 34% [30]. В работе MacIsaac RL, et al. (2016) также было показано, что при АГ и ГУ аллопуринол в высоких дозах (>300 мг) значимо снижал риск развития острого коронарного синдрома и инфаркта миокарда по сравнению с низкими дозами либо отсутствием препарата [31].

Обширный метаанализ 16 проспективных исследований с участием 164542 пациентов показал, что среди пациентов с ГУ отмечается более высокая частота возникновения ИБС по сравнению с контрольной группой — отношение шансов (ОШ) 1,13 [21]. Другой метаанализ 6 исследований с участием 5686 пациентов с инфарктом миокарда показал, что пациенты с ГУ были более подвержены развитию серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (относительный риск (Risk Ratio — RR)=3,44) и летальному исходу (RR=2,1) [22]. В исследовании с участием 1017 пациентов с ИБС, подтвержденной данными коронароангиографии, со средним периодом наблюдения 2,2 года, было установлено, что у пациентов с ИБС и уровнем МК в сыворотке >430 мкмоль/л риск смерти возрастал с 3,4 до 17% (в 5 раз) по сравнению с концентрацией МК <300 мкмоль/л. Таким образом, уровень МК в сыворотке крови может выступать независимым предиктором смерти у пациентов с подтвержденной ИБС [32].

Эксперты также обсудили результаты исследования ALL-HEART (Allopurinol and cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease), где изучалась эффективность терапии аллопуринолом в улучшении сердечно-сосудистых исходов у пациентов с ИБС. Аллопуринол назначался пациентам с ИБС независимо от исходного уровня МК вне рамок показаний. Большинство пациентов, включенных с исследование, имели нормоурикемию, что не является показанием для назначения аллопуринола. Основной вывод этого исследования заключается в том, что длительное применение высоких доз аллопуринола (600 мг) не влияет на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с ИБС и нормоурикемией, при этом является безопасным и не приводит к увеличению нежелательных явлений [33].

ГУ представляет собой важнейшую проблему у пациентов с застойной ХСН: у данной категории пациентов ГУ выявляется в 43-57% случаев [34]. В ряде работ было показано, что ГУ приводила к повышению функционального класса ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA — New-York Heart Association), уменьшению толерантности к физической нагрузке и прогрессирующему снижению функции миокарда [23, 35]. В ходе метаанализа с участием 1456 пациентов с ХСН, при повышении уровня МК в сыворотке крови >7 мг/дл, наблюдалось повышение относительного риска смерти от всех причин (RR=2,13) [24].

Важно отметить, что ГУ также влияет на риск смерти от всех причин и частоту повторных госпитализаций у пациентов с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса. Уровень МК выступил независимой детерминантой риска комбинированной конечной точки и повторной госпитализации (отношение рисков (ОР)=1,15; 95% доверительный интервал (ДИ): 1,03-1,27; р=0,015). Риск смерти от всех причин был значительно выше в группе с высокой ГУ (ОР=1,73; 95% ДИ: 1,19-2,25; р=0,004). При этом было показано, что уратснижающая терапия благотворно повлияла на риск смерти и частоту повторных госпитализаций у пациентов с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса [36].

Согласно данным, которые представили эксперты, уратснижающая терапия аллопуринолом у пациентов с ГУ позволяет достигнуть лучшего контроля АД [37], снизить риск общей и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с ССЗ [38], улучшить функциональные показатели сердца при ХСН [35], а также повысить общую выживаемость пациентов с АГ [31] и ХСН [39].

Влияние ГУ на ХБП и СД 2 типа

Метаанализ 13 наблюдательных когортных исследований с участием 190 тыс. пациентов, проведенный Li L, et al., продемонстрировал, что повышенный уровень МК связан с развитием новых случаев ХБП [40]. Десятилетнее исследование пациентов с ХБП 3-4 стадии показало, что ГУ является независимым ФР смерти от любой из причин, но не от прогрессирования ХБП [41].

В 5-летнем проспективном исследовании среди мужчин, не имеющих в анамнезе заболеваний почек, повышенный уровень МК в сыворотке крови был связан с эпизодической микроальбуминурией. У пациентов из наивысшего терциля по уровню МК ОР было выше в 2,27 раза [42].

В ретроспективном исследовании с участием 803 пациентов с ХБП при повышенном уровне МК в сыворотке крови наблюдался риск прогрессирования ХБП до терминальной стадии. Авторы показали, что снижение уровня МК в сыворотке крови до 6,5 мг/дл может снизить риск терминальной стадии ХБП [43].

ГУ ассоциировалась c более быстрым ухудшением функции почек (снижения рСКФ ≥3 мл/мин/1,73 м² в год (ОШ 1,38, 95% ДИ: 1,20-1,59; p<0,00001)), альбуминурии (ОШ/ОР 1,94, 95% ДИ: 1,34-2,79; p=0,0004), впервые возникшей ХБП 3 ста-
дии (ОШ/ОР 2,13, 95% ДИ: 1,74-2,61; p<0,00001) и прогрессированием ХБП до терминальной стадии (ОР 1,53, 95% ДИ: 1,18-1,99; p=0,001). По сравнению с контролем, использование уратснижающей терапии в течение ≥1 года ассоциировалось со значительным улучшением показателя рСКФ (p=0,02), снижением креатинина в сыворотке крови (p<0,00001) и протеинурии (р=0,0005), однако различий в формировании терминальной стадии ХБП получено не было (RR=0,61, 95% ДИ: 0,34-1,12; p=0,11) [44].

Метаанализ 14 клинических исследований с участием 1096 человек продемонстрировал, что уратснижающая терапия сопровождалась снижением риска прогрессирования ХБП до терминальной стадии (RR=0,42; 95% ДИ: 0,22-0,80). При наблюдении >3 мес., на фоне уратснижающей терапии отмечалось увеличение рСКФ (+6,82 мл/мин/1,73 м²; 95% ДИ: 3,50-10,15). В группе пациентов, получавших аллопуринол, нарастания протеинурии не наблюдалось [45]. Эти данные согласуются с другим метаанализом 16 клинических исследований с участием 1211 человек, где также было показано, что уратснижающая терапия снижала риск прогрессирования ХБП до терминальной стадии (RR=0,45; 95% ДИ: 0,31-0,64; р<0,001). Кроме того, уратснижающая терапия уменьшала риск сердечно-сосудистых событий на 60% (RR=0,40; 95% ДИ: 0,17-0,62; р<0,001). Уратснижающая терапия сопровождалась улучшением функции почек по сравнению с контролем (4,10 мл/мин/1,73 м² в год медленнее; 95% ДИ: 1,86-6,35), а также снижением протеинурии/альбуминурии [46]. Таким образом, ГУ ассоциирована с ухудшением рСКФ, альбуминурией, развитием ХБП и прогрессированием ХБП до терминальной стадии.

Что касается влияния аллопуринола на функцию почек у больных СД 2 типа, то метаанализ 10 клинических исследований с участием 866 пациентов с СД 2 типа показал, что аллопуринол был более эффективен в снижении уровня МК у пациентов по сравнению с традиционным лечением (p=0,0001) или группой плацебо (p<0,00001) [47]. Кроме того, уровень белка в суточной моче был значительно ниже в группе аллопуринола (p<0,001), а креатинин у пациентов с продолжительностью лечения аллопуринолом <6 мес. был значительно ниже, чем в контрольной группе (стандартизированная разность средних -0,41; 95% ДИ: -0,77— -0,04; p=0,03) [47]. Существенных различий в нежелательных явлениях между экспериментальной и контрольной группами не выявлено.

Основываясь на полученных данных, эксперты пришли к выводу, что длительная уратснижающая терапия может способствовать улучшению функции почек.

По результатам наблюдения за 5012 пациентами без СД 2 типа в течение 15 лет удалось выяснить, что бессимптомная ГУ в молодом возрасте является независимым ФР развития инсулинорезистентности и СД 2 типа. Сравнение проводили с контрольной группой пациентов с нормоурикемией (ОР для СД 2 типа — 1,87; для инсулинорезистентности — 1,36) [48].

Два обширных метаанализа, направленных на изучение заболеваемости СД 2 типа, связанной с уровнем МК в сыворотке крови, показали аналогичные результаты, свидетельствующие, что риск СД 2 типа возрастает на 6-11% при каждом увеличении уровня МК в сыворотке крови на 1 мг/дл [49][50]. Метаанализ с участием 20891 пациента с СД 2 типа показал, что каждое повышение уровня МК в сыворотке крови на 1,68 мг/дл приводит к значительному увеличению частоты сердечно-сосудистых осложнений на 28%, а риска смерти на 9% [51].

Заключение

Важность контроля над ГУ на фоне ССЗ была подтверждена экспертами Европейского общества по АГ [14]. Согласно опубликованным зарубежным и отечественным экспертным консенсусам по ведению пациентов с ГУ и высоким ССР, 5-ступенчатый алгоритм лечения ГУ выглядит следующим образом [14][52]:

1) оценить уровень МК в сыворотке крови; считать высоким уровень ≥300 мкмоль/л (≥5 мг/дл) при высоком ССР;

2) оценить наличие сопутствующих заболеваний и проводимую терапию; по возможности, прекратить прием препаратов, влияющих на уровень МК в сыворотке крови;

3) информировать пациентов о заболевании, образе жизни и физической активности, чтобы обеспечить соблюдение долгосрочного лечения;

4) рассмотреть стартовую терапию аллопуринолом 100-200 мг/сут. с последующей титрацией дозы до 300-600 мг/сут. до достижения целевого уровня МК до 360 мкмоль/л (6 мг/дл) или до 300 мкмоль/л (5 мг/дл) при высоком ССР; в особых случаях рассмотреть максимальную дозу 900 мг/сут.;

5) достижение цели лечения; продолжать контролировать уровень МК в сыворотке крови 2 раза в год, в особых случаях рассмотреть комбинированную терапию.

В рамках Совета экспертов состоялись сессии в 5 рабочих группах, в которых обсуждались целевые уровни МК при АГ, принципы немедикаментозного лечения, коррекция текущей медикаментозной терапии, а также особенности уратснижающей терапии у данной категории больных. Команда экспертов рассмотрела вопросы по инициации и титрации уратснижающей терапии у пациентов с АГ, а также мониторингу эффективности лечения. Эксперты сошлись во мнении о необходимости разработки алгоритма ведения и маршрутизации пациентов с АГ и ГУ для врачей первичного звена здравоохранения (рисунок 1).

По итогам заседания эксперты пришли к следующим выводам:

1. Целевой уровень МК у пациентов с АГ с низким или умеренным ССР составляет до 360 мкмоль/л, а у лиц с высоким или очень высоким ССР до 300 мкмоль/л. Снижение уровня МК сыворотки крови <180 мкмоль/л нежелательно.
2. Немедикаментозная терапия ГУ включает в себя снижение массы тела при ожирении, диету с ограничением пуринов животного происхождения, отказ от подслащенных сахаром напитков и алкоголя. Диета рекомендована всем пациентам с ГУ на долгосрочную перспективу, независимо от наличия симптомов.
3. Пациентам с ССЗ и ГУ, если это возможно, рекомендуется отменить прием низких доз ацетилсалициловой кислоты (рассмотреть другой антиагрегант) и диуретиков (в особенности, тиазидных и тиазидоподобных). В связи с положительным действием на пуриновый обмен следует рассмотреть возможность включения в схему лечения препаратов с плейотропным уратснижающим эффектом: блокатора рецептора ангиотензина II лозартана, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла, фибратов (фенофибрат), ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (дапаглифлозин, эмпаглифлозин и др.) и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин).
4. При недостаточной эффективности немедикаментозной терапии и препаратов с плейотропным уратснижающим эффектом, пациентам с АГ и ГУ рекомендуется назначить медикаментозную уратснижающую терапию.
5. Препаратом 1-й линии при проведении уратснижающей терапии является аллопуринол. Начальная доза составляет 100 мг/сут. с последующим постепенным увеличением дозы препарата (300-600 мг) до достижения целевого уровня МК под контролем уровня МК 1 раз/мес. При непереносимости аллопуринола или недостаточной его эффективности возможно применение препаратов из группы урикозуриков, как в режиме монотерапии (при выявлении сниженной суточной экскреции МК с мочой), так и в комбинации: аллопуринол + урикозурик (бензбромарон, пробенецид, этамид). После достижения целевого уровня МК рекомендуется продолжать терапию в минимально эффективной дозе в течение длительного времени с контролем уровня МК два раза в год.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.