Нарушения липидного обмена у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом: механизмы развития и современные возможности лечения

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются ведущей причиной смерти населения во всем мире. Одним из наиболее распространенных ССЗ является артериальная гипертензия (АГ). По результатам крупнейшего исследования, проведенного под эгидой Всемирной организации здравоохранения и Имперского колледжа Лондона, за последние 30 лет отмечается 2-кратное увеличение количества больных АГ в возрасте 30-79 лет: с 650 млн до 1,28 млрд человек [1]. В исследовании ЭССЕ-РФ2 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации. Второе исследование) было показано, что распространенность АГ в России составляет 44,2%, а в ряде регионов достигает 50,2% [2].

Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее значимых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Согласно данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation, IDF) за последние несколько десятилетий распространенность СД среди взрослого населения увеличилась более чем в 3 раза: со 151 до 537 млн человек. К 2030г прогнозируется рост заболеваемости СД до 643 млн, а к 2045г данный показатель достигнет ошеломляющих значений — 783 млн человек. Более 90% больных страдают СД 2 типа¹. По данным Федерального регистра СД на январь 2021г численность больных СД в РФ составляет 4799552 человека, из которых СД 1 типа диагностирован у 5,5%, СД 2 типа у 92,5%, другие типы СД — у 2,0% пациентов [3].

Сочетание АГ и СД часто сопровождается развитием дислипидемии (ДЛП), что существенно увеличивает риск развития ССО и смерти от всех причин [4]. По данным исследования ЭССЕ-РФ и национального регистра АГ распространенность СД среди лиц с АГ выше, чем в общей популяции и составляет 13,8 и 8,7%, соответственно [5, 6]. В исследовании Haile K, et al. распространенность ДЛП у лиц с СД 2 типа составила 68,1%, а вероятность развития ДЛП у больных АГ и СД 2 типа была в 2,65 раза выше, чем у лиц без СД [7].

Несмотря на большое количество современных антигипертензивных и гиполипидемических лекарственных препаратов, лишь небольшая часть пациентов с АГ и СД лечится эффективно. Повышение АД тесно связано с наличием инсулинорезистентности (ИР) и многообразными метаболическими нарушениями. В ряде случаев препараты могут не только негативно влиять на метаболизм углеводов, липидов и чувствительность к инсулину, но и вызывать новые случаи СД. Одним из основных требований, предъявляемых к антигипертензивным препаратам для лечения больных АГ и СД, является их метаболическая нейтральность. Учитывая важную роль СД в сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, наличие антигипертензивных препаратов, способных уменьшать ИР и корректировать ДЛП имеет высокую клиническую и прогностическую ценность.

Цель обзора — проанализировать современные данные об эффективности фиксированной комбинации лизиноприла, амлодипина и розувастатина в лечении пациентов с АГ и СД.

Методологические подходы

Поиск литературных источников проводился на русском и английском языках в системах индексирования PubMed, Google Scholar, Web of Science, Cyberleninca. В качестве поисковых запросов использовались следующие ключевые слова и словосочетания: артериальная гипертензия (arterial hypertension), сахарный диабет (diabetes mellitus), дислипидемия (dyslipidemia), эндотелиальная дисфункция (endothelial dysfunction), фиксированная комбинация (fixed-dose combination), лизиноприл (lizinopril), амлодипин (amlodipine), розувастатин (rozuvastatin). Поиск проводили по заголовкам и ключевым словам. Глубина поиска составила 10 лет за исключением более ранних фундаментальных работ, посвященных изучению механизмов лекарственных препаратов, а также крупных рандомизированных исследований. Настоящий обзор описывает обобщенные и систематизированные данные 43 литературных источников.

Результаты

Механизмы развития ДЛП и эндотелиальной дисфункции у пациентов с АГ и СД

ИР у лиц с СД 2 типа сопряжена с нарушениями липидного обмена, в т.ч. с выраженным повышением уровня липидов в крови после приема пищи (постпрандиальная гиперлипидемия) [8]. СД 2 типа характеризуется возникновением "атерогенной триады" [9], которая включает в себя высокий уровень триглицеридов (ТГ), низкий уровень холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и наличие мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛНП).

Нарушения постпрандиальной регуляции обмена липидов у больных СД 2 типа приводят к увеличению богатых ТГ атерогеннных ремнантных липопротеинов — мелких плотных частиц ЛНП, которые легко проникают через эндотелий в сосудистую стенку. Гипергликемия, в свою очередь, способствует большей их проницаемости в сосуды за счет плохого распознавания этих частиц рецепторами печени и медленного выведения из кровотока. Повышенная окисляемость ЛНП усугубляется в условиях окислительного стресса, характерного для СД 2 типа, что ускоряет процессы атерогенеза [10][11].

Следует отметить важную роль почек в регуляции метаболизма липидов и липопротеинов [12]. Развитие диабетической нефропатии приводит к нарушению фильтрационной функции почек и к снижению реабсорбции ЛВП за счет уменьшения экспрессии компонентов эндоцитарного аппарата канальцев [13]. Повышенное выведение ЛВП с мочой у лиц с СД 2 типа способствует снижению их уровня в крови [14].

Гипергликемия является основной причиной развития эндотелиальной дисфункции у лиц СД 2 типа и приводит к возникновению ранних микро- и макрососудистых осложнений. В условиях гипергликемии активируются полиоловый и гексозаминовый пути метаболизма глюкозы. В ходе первого пути расходуется кофермент NADPH (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate), возникающий дефицит которого обуславливает недостаточность системы антиоксидантной защиты, активацию свободнорадикального окисления, снижение продукции оксида азота (NO) [15]. В ходе второго пути меняется активность транскрипционных факторов, что способствует выработке провоспалительных цитокинов [16]. При гипергликемии активируется протеинкиназа С, которая индуцирует множественные внутриклеточные сигнальные механизмы, вызывающие увеличение проницаемости сосудистой стенки, нарушение эндотелий-зависимой релаксации сосудов и активации окислительного стресса. Протеинкиназа С, стимулируя увеличение продукции VEGF (Vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов), эпидермального фактора роста и TGF-β (Transforming growth factor beta, трансформирующий фактор роста-β), способствует повышению ангиогенной активности эндотелиоцитов, приводя к структурному ремоделированию микроциркуляторного русла [17].

На сегодняшний день дисфункция эндотелия рассматривается как универсальное неспецифическое звено в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы [18]. Воздействие повреждающих факторов, таких как гиперхолестеринемия, ожирение, АГ, ИР, гомоцистеинемия, курение приводят к возникновению эндотелиальной дисфункции [19].

Эндотелий сосудов обладает множеством функций: паракринной, эндокринной и аутокринной, необходимыми для поддержания гомеостаза сосудов в физиологических условиях [20]. Эндотелиоциты осуществляют контроль пролиферации клеток и взаимодействий между клетками крови и стенкой сосуда, регулируют проницаемость сосудов, участвуют в иммунных реакциях. Эндотелий играет ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, воспалительных реакциях, контроле тканевого кровотока, поддержании реологических свойств крови. Регулируя сосудистый гомеостаз, эндотелий поддерживает баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, ингибированием и стимулированием миграции и пролиферации гладкомышечных клеток, фибринолизом и тромбообразованием, участвует в регуляции адгезии и агрегации тромбоцитов [20-23].

Сочетание АГ, СД 2 типа и ДЛП приводит к генерализованной дисфункции сосудистого эндотелия, адгезии циркулирующих моноцитов и повышенной склонности к тромбообразованию, что требует особого подхода к медикаментозной терапии, направленной на разные звенья патогенеза возникновения ССЗ.

Современные принципы лечения АГ и ДЛП у пациентов с СД

Согласно современным клиническим рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертензии (РМОАГ), основной целью лечения больных АГ с СД является снижение риска развития ССО и смерти от них [4]. Для реализации поставленной цели, наряду с проводимой антигипертензивной терапией с достижением целевых значений артериального давления (АД), необходима коррекция имеющихся модифицируемых факторов риска ССЗ.

Многочисленные исследования подтверждают важность контроля АД в профилактике возникновения ССО. В метаанализе Ettehad D, включавшем несколько сотен тысяч пациентов, было показано, что снижение систолического АД (САД) на 10 мм рт.ст. приводит к уменьшению риска "больших" кардиоваскулярных событий на 20%, ишемической болезни сердца на 17%, инсульта на 27%, сердечной недостаточности на 28%, и смерти от всех причин на 13% [24].

Контроль уровня АД у пациентов с СД предотвращает развитие макро- и микрососудистых осложнений, при этом достижение целевых цифр АД имеет бóльшую пользу в отношении снижения сердечно-сосудистого риска и терминальной почечной недостаточности, чем у пациентов без СД [25]. Наличие СД 2 типа у лиц с АГ сразу позволяет отнести их к категории высокого и очень высокого риска развития ССЗ и их осложнений, что требует незамедлительного назначения антигипертензивной терапии [4].

Согласно клиническим рекомендациям Российского кардиологического общества по лечению АГ у взрослых (2020г), целевые цифры АД у больных АГ в сочетании с СД должны составлять 120-129/70-79 мм рт.ст. при условии хорошей переносимости, а для пациентов >65 лет — 130-139/70-79 мм рт.ст. [26]. В качестве препаратов первой линии данной категории лиц рекомендуется комбинированная терапия, включающая блокатор ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) с блокатором кальциевых каналов или тиазидным/тиазидоподобным диуретиком [4][26].

Блокаторы РААС (ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина (АТ) II (БРА)), наряду с антигипертензивным эффектом, являясь метаболически нейтральными, не оказывают негативного воздействия на углеводный и липидный обмен, а также снижают ИР периферических тканей, что крайне важно для больных СД 2 типа. ИАПФ и БРА обладают и нефропротективным действием, которое реализуется вне зависимости от антигипертензивного эффекта [27].

Антагонисты кальция также являются препаратами первого ряда, они не влияют на углеводный, липидный и пуриновый обмен, что позволяет их использовать у пациентов с СД 2 типа. Антагонисты кальция, обладая нефропротективным эффектом, снижают выраженность микроальбуминурии, замедляют прогрессирование диабетической нефропатии [27].

Согласно современным рекомендациям, пациентам с АГ и СД предпочтительна комбинированная терапия блокаторами РААС с блокаторами кальциевых каналов, которые являются метаболически нейтральными и наряду с антигипертензивным действием, обладают нефро- и ангиопротективным эффектами. Старт терапии АГ рекомендовано проводить с допустимой комбинации двух лекарственных препаратов, преимущественно в одной таблетке, с учетом функционального состояния почек [27].

Одним из ключевых механизмов снижения сердечно-сосудистого риска у больных СД является лечение ДЛП. Согласно "Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом", целевые цифры ХС ЛНП у пациентов с СД высокого риска развития ССО составляют <1,8 ммоль/л, а у лиц с СД очень высокого риска ССО <1,4 ммоль/л. При наличии перенесенного повторного сосудистого события в течение 2-х лет необходимо стремиться к еще более низким цифрам ХС ЛНП <1,0 ммоль/л [27].

Препаратами первого ряда в лечении ДЛП у больных СД являются ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглютарил-Коэнзим А (ГМК-КоА) редуктазы (статины), назначение которых ассоциировано со снижением сердечно-сосудистой смертности и снижением количества сердечно-сосудистых катастроф. Наряду с гиполипидемическим эффектом, статины обладают антигипертензивным эффектом, что было показано в метаанализе Briasoulis A, et al., (2013) [28]. Влияние терапии статинами на уровень АД отмечалось в исследованиях с участием пациентов с АГ и в исследованиях с участием пациентов с СД и гиперхолестеринемией. Так, в группе больных СД и гиперхолестеринемией наблюдался более выраженный антигипертензивный эффект статинов: снижение САД на 6,5 мм рт.ст. (95% доверительный интервал: от -10,93 до -2,08; р=0,004) и диастолического АД (ДАД) на 4 мм рт.ст. (95% доверительный интервал: от -6,26 до -1,74; р=0,0005) [28]. Крайне важны плейотропные эффекты статинов: улучшение эндотелий-зависимой вазодилатации, повышение биодоступности NO и снижении уровня эндотелина-1 [29], подавление экспрессии рецепторов АТ 1 типа, снижение экспрессии субъединицы NAD(P)H-оксидазы p22phox, и высвобождение свободных радикалов в сосудистой стенке [30]. Статины ингибируют некоторые активируемые АТ II внутриклеточные сигнальные системы, замедляют индуцированное гипертонией повреждение сосудов [31], уменьшают жесткость крупных артерий и улучшают системную артериальную растяжимость [32]. Положительный эффект статинов на сосудистую систему проявляется сразу после введения, и не зависит от их гиполипидемического действия [33].

При недостижении целевого уровня ХС ЛНП у лиц с СД очень высокого риска ССО на фоне максимально переносимых доз статинов рекомендована комбинированная терапия статинами с эзетимибом [27].

Американская ассоциация сердца (2022 г.) разработала согласительный документ "Комплексное управление кардиоваскулярным риском у взрослых лиц с СД 2 типа", где наряду с общеизвестными модифицированными факторами риска ССЗ, медикаментозной терапией говорилось о важности социальных детерминант здоровья и равных возможностей для поддержания здоровья в континууме лечения СД и ССЗ (рисунок 1). К социальным детерминантам относятся уровень и качество образования, место и среда обитания, качество и доступность медицинской помощи и лекарственного обеспечения, социальный и общественный контент и экономическая стабильность. Социальные детерминанты и физические показатели здоровья влияют на уровень здоровья не только индивидуума, но и популяции в целом, что является актуальной задачей здравоохранения [34].

Наличие у больного нескольких заболеваний приводит к полипрагмазии, т.е. необходимости приема большого количество лекарственных препаратов. Известно, что по мере роста количества препаратов, приверженность к терапии падает. Согласно данным исследования Ghembaza MA, et al., наличие сопутствующей патологии у больных АГ и количество назначенных препаратов являются двумя факторами, связанными с плохой приверженностью к лечению, только 35,5% имели высокую приверженность к терапии [35].

По результатам метаанализа Abegaz TM, et al. (n=12628), в котором изучалась приверженность к антигипертензивной терапии у лиц с АГ с помощью шкалы MMAS-8 (Morisky Medication Adherence Scale-8), 45,2% больных имели низкую приверженность. При сравнении групп с контролируемой и неконтролируемой АГ более низкая приверженность наблюдалась в группе лиц с неконтролируемой АГ — 59,7 vs 83,7%, соответственно [36].

Существует много факторов, влияющих на приверженность больного к проводимой терапии [37], прием фиксированных комбинаций позволяет уменьшить количество принимаемых лекарственных средств, повысить эффективность проводимой терапии и уменьшить финансовые затраты на лечение.

Преимущества фиксированных комбинаций в лечении АГ и увеличение приверженности было продемонстрировано в рандомизированном клиническом исследовании ACCOMPLISH (Аvoiding Сardiovascular Events in Сombination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) у больных АГ (n=11506) c высоким риском развития ССО, который определялся наличием ССЗ или болезнями почек. Сравнивалась эффективность 2-х разных фиксированных комбинаций: иАПФ (беназеприла) с антагонистом кальция (амлодипином) и иАПФ (беназеприла) с гидрохлоротиазидом. На момент включения в исследование 97,2% больных получали антигипертензивную терапию, 74,7% из которых − комбинированную терапию двумя и более препаратами. Контроль АД <140/90 мм рт.ст. наблюдался только у 37,3%. Прием фиксированных комбинаций позволил улучшить контроль АД, который достиг 75,4% в группе беназеприла с амлодипином и 72,4% в группе беназеприла и гидрохлоротиазида. Отмечалась эффективность комбинации иАПФ и антагониста кальция в снижении риска развития событий первичной конечной точки на 20% и скорости прогрессирования хронической болезни почек. В группе беназеприла и амлодипина частота возникновения хронической болезни почек составила 2,0%, а в группе беназеприла и гидрохлоротиазида — 3,7% [38][39].

Больным АГ, СД 2 типа и ДЛП наряду с приемом эффективной комбинации иАПФ с антагонистом кальция, необходимо назначение гиполипидемической терапии, направленной на снижение частоты ССЗ и их ССО. Единственной фиксированной комбинацией иАПФ, антагониста кальция и статина в России является комбинация лизиноприла, амлодипина и розувастатина (препарат Эквамер, "Гедеон Рихтер", Венгрия), которая продемонстрировала свою эффективность в различных исследованиях [40][41]. Существуют несколько фиксированных комбинаций препарата Эквамер: лизиноприл 10 и 20 мг, амлодипин 5 и 10 мг, розувастатин 10 и 20 мг.

Каждая молекула, входящая в состав препарата — лизиноприл, амлодипин, розувастатин, обладая антигипертензивным, ангиопротективным и нефропротективным эффектами, потенцирует влияние друг друга, уменьшает проявления эндотелиальной дисфункции² (рисунок 2), приводит к уменьшению риска развития ССО. Разные пути метаболизма компонентов комбинации, обуславливают низкую вероятность лекарственных взаимодействий, что служит дополнительным фактором безопасного использования препарата.

Метаболическая нейтральность фиксированной комбинации лизиноприла, амлодипина и розувастатина была продемонстрирована в исследовании ТРИУМВИРАТ (Снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией с помощью трехкомпонентной комбинации антигипертензивных и липидснижающих препаратов). Результаты исследования показали высокую антигипертензивную эффективность фиксированной комбинации — 80% больных достигли целевых значений АД. Прием розувастатина в течение 3 мес. значительно улучшил показатели липидного профиля: терапия в дозе 5 мг привела к снижению уровня ХС ЛНП на 32%, в дозе 10 мг — на 38%, 20 мг — на 50%, 40 мг — на 52%. Фиксированная комбинация продемонстрировала хороший профиль безопасности и отсутствие риска возникновения СД, а также значительное снижение риска ССО за короткий период времени [42].

В исследовании Недогоды С. В. и др. (2018) изучались возможности фиксированной комбинации лизиноприла, амлодипина и розувастатина в достижении дополнительной ангиопротекции у пациентов с АГ в возрасте 18-65 лет, получавших ранее двойную антигипертензивную терапию. Перевод на фиксированную комбинацию позволил снизить среднедневные показатели САД на 16,1% и ДАД на 21,8%, средненочные показатели САД на 14,5% и ДАД на 19,1% (р<0,05), и сопровождался достоверным снижением вариабельности АД. Целевой уровень АД <140/90 мм рт.ст. на фоне приема фиксированной комбинации удалось достичь 73,2% лиц с АГ, 23,2% из которых смогли достичь снижения АД <130/80 мм рт.ст. При оценке показателей состояния сосудистой стенки у лиц с АГ после перехода на фиксированную комбинацию лизиноприла, амлодипина и розувастатина отмечалось достоверное снижение скорости пульсовой волны на 14,7%, индекса аугментации на 14,4% и центрального давления в аорте на 8,1%, что позволило сократить сосудистый возраст на 10,2% (р<0,05).

Терапия препаратом Эквамер сопровождалась улучшением состояния липидного обмена — 71,4% достигли целевых значений ХС ЛНП <2,5 ммоль/л, улучшением состояния углеводного обмена (снижение уровня инсулина на 11,1% и индекса ИР НОМА-IR на 22,9%), а также позитивно влияла на уровень ключевых адипокинов (снижение среднего уровня лептина на 10,7%, повышение уровня адипонектина на 9,9%) и низкоинтенсивное неинфекционное воспаление (снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка на 11,8% (р<0,05) [43].

Заключение

За последние годы стратегия лечения высокого АД претерпела принципиальные изменения. Современные антигипертензивные препараты должны, в первую очередь, снижать риск ССО и смерти от них, эффективно контролировать АД и улучшать состояние органов-мишеней. Применение 3-компонентной фиксированной комбинации лизиноприла, амлодипина и розувастатина у больных АГ и СД в сочетании с ДЛП позволяет эффективно контролировать уровень АД и липидов плазмы крови. Метаболическая нейтральность препарата Эквамер и наличие плейотропной активности обеспечивают органопротекцию на различных этапах сердечно-сосудистого континуума, что позволяет существенно улучшить прогноз пациентов.

Отношения и деятельность. Публикация данной статьи поддержана компанией Гедеон Рихтер, что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.