Оценка биомаркеров воспаления и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний при избыточной массе тела и ожирении

Введение

В настоящее время в различных странах мира, независимо от экономической ситуации, регистрируется увеличение числа лиц, страдающих избыточной массой тела (ИзбМТ) и ожирением [1]. По данным литературы, в России на конец 2016г зарегистрировано 23,5 млн лиц с ожирением [2]. В мире ИзбМТ имеют ~2,2 млрд человек и свыше 712 млн страдают ожирением [3]. По прогнозам зарубежных исследователей к 2030г количество людей с ожирением может превысить 1,1 млрд [4]. По мере накопления жировой ткани риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) увеличивается, поэтому ИзбМТ и ожирение рассматриваются в качестве потенциальных факторов риска как формирования инсулинорезистентности и развития сахарного диабета (СД) 2 типа, так и возникновения и прогрессирования ССЗ [5]. Проведенные исследования показали, что жировую ткань можно рассматривать как эндокринный и паракринный орган [2][3][6], из чего следует, что избыточное накопление жировой ткани во внутренних органах может оказывать разностороннее влияние. Об этом свидетельствует тот факт, что показатель индекса массы тела (ИМТ) не всегда полностью прогнозирует риск развития ССЗ. К тому же, не у всех людей с ИзбМТ или ожирением выявляются другие факторы риска развития ССЗ. Эти данные послужили аргументом для формирования в клинической медицине представления о так называемом метаболически здоровом ожирении и типах ожирения в зависимости от локализации жировой ткани. Наряду с этим, клинико-эпидемиологические исследования продемонстрировали потенциальную роль биомаркеров воспаления в формировании сердечно-сосудистого риска (ССР) у лиц с ИзбМТ или ожирением [7]. Настоящее исследование посвящено изучению роли некоторых биомаркеров воспаления у лиц с ИзбМТ или ожирением.

Цель — изучение биомаркеров воспаления у лиц с ИзбМТ или ожирением.

Материал и методы

Проведено одномоментное исследование на базе Национального госпиталя Министерства здравоохранения Кыргызской Республики. Критерием включения в исследование служили пациенты с ИзбМТ или ожирением. Всего в исследование включено 180 пациентов, из них 89 мужчин и 91 женщина. Средний возраст участников исследования равнялся 55,1±11,2 лет, минимальный возраст 21 год, максимальный — 79 лет. За ИзбМТ принимали показатель ИМТ в пределах 25,00-29,99 кг/м². Значение ИМТ ≥30,00 кг/м² рассматривалось как ожирение. По цифре ИМТ определяли следующие степени ожирения. Ожирение I ст. ИМТ =30,00-34,99 кг/м²; ожирение II ст. ИМТ =35,00-39,99 кг/м²; ожирение III ст. ИМТ ≥40,00 кг/м². С учетом показателя ИМТ обследованные участники были распределены на две сопоставимые по полу и возрасту подгруппы: 1-я подгруппа — лица с ИзбМТ (при ИМТ =25,00-29,99 кг/м², n=87); 2-я подгруппа — лица с ожирением (при ИМТ ≥30,00 кг/м², n=93).

На первом этапе осуществлялось подписание информированного согласия, после которого всем участникам были проведены антропометрические и лабораторное исследования. Общеклиническая часть исследования включала: сбор жалоб, анамнеза (прием глюкокортикоидов, биологически активных добавок, характер питания, пищевое поведение и т.д.), измерение центрального аортального давление (ЦАД, мм рт.ст.) с помощью прибора "АнгиоСкан", Россия, систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления (АД, мм рт.ст.) с помощью аппарата Короткова, частоты сердечных сокращений (ЧСС, уд./мин) в покое, а также роста (см) и веса (кг) каждого участника. Вычисляли показатель ИМТ по формуле Кетле: индекс Кетле (кг/м²) = вес (кг) : рост (м²). Различали следующие типы нарушения жирового обмена: ИзбМТ (ИМТ 25,0-29,9 кг/м²); ожирение I ст. (ИМТ 30,0-34,9 кг/м²); ожирение II ст. (ИМТ 35,0-39,9 кг/м²); ожирение III ст. (ИМТ ≥40,0 кг/м²). Лабораторные тесты включали оценку параметров периферической крови (гемоглобин (Hb), эритроциты, тромбоциты) и биохимические исследования (общий холестерин (ХС), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), триглицериды (ТГ), глюкоза, мочевая кислота (МК), креатинин, цистатин С). Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) с использованием уровня сывороточного креатинина [8]. Исследовали также утреннюю порцию мочи на предмет наличия протеинурии. Оценивали концентрации провоспалительных цитокинов — интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) и антивоспалительного цитокина ИЛ-10, а также С-реактивного белка (СРБ) и фибриногена крови. Согласно данным фирмы-изготовителя соответствующих наборов реактивов, уровень ИЛ-6, ФНО-α и ИЛ-10 считался повышенным при значении 10 пг/мл, 6 пг/мл и 31 пг/мл, соответственно. Концентрации СРБ >5 мг/л, а фибриногена ≥4,0 г/л рассматривались как высокие. За патологическую экскрецию белка принимали случаи выявления её в общем анализе мочи >100 мг в образце. Стадии хронической болезни почек оценивали в соответствии с классификацией научного общества нефрологов Российской Федерации [8]. Анализировали следующие факторы риска ССЗ: артериальную гипертензию (АГ), диагностируемую при уровне АД ≥140/90 мм рт.ст. или АД <140/90 на фоне гипотензивной терапии; гиперурикемию — при концентрации МК в крови >0,36 ммоль/л для женщин и >0,42 ммоль/л для мужчин; гиперхолестеринемию при уровне общего ХС ≥5,0 ммоль/л; ХС ЛНП ≥3,0 ммоль/л; гипертриглицеридемию при ТГ ≥1,7 ммоль/л; гипергликемии при уровне глюкозы плазмы крови натощак ≥6,1 ммоль/л.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью лицензионного пакета программ Statistica 10.0, Statsoft (США). При сравнении показателей учитывали нормальность распределения признака в подгруппах с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для описательной статистики количественных показателей использовали среднее, стандартное отклонение; для описания качественных показателей использовали относительные и абсолютные частоты. При непараметрическом распределении рассчитывали медиану и интерквартильный размах [Me (Q25;Q75)]. Оценку корреляции индексов между собой осуществляли с помощью вычисления коэффициента корреляции Спирмена (r). Различия между изучаемыми подгруппами оценивали по параметрическим (t-критерий Стьюдента для независимых выборок) и непараметрическим (U-критерий Манна-Уитни) критериям для количественных величин. При сравнении распределений качественных признаков были использованы критерии Фишера. Нулевая гипотеза при сравнении групп отклонялась при уровне значимости <0,05.

Результаты

В проведенном исследовании анализировались данные 180 пациентов (89 мужчин и 91 женщина) с ИзбМТ или ожирением. Клиническая характеристика ассоциированных заболеваний у пациентов в исследуемых группах представлена в таблице 1. В целом, среди всех обследованных лиц с ИзбМТ или ожирением чаще регистрировались АГ, ишемическая болезнь сердца (ИБС), коморбидные заболевания и СД 2 типа. Как показал внутригрупповой анализ (таблица 1), численность лиц с СД 2 типа и коморбидными заболеваниями оказалась значимо выше среди пациентов с ожирением, чем у лиц с ИзбМТ. Во 2-й подгруппе частота ожирения I, II и III ст. составила 72,0, 15,0 и 13,0%, соответственно.

Примечательно, что сравниваемые подгруппы по возрасту, ЧСС, уровню ДАД, параметрам периферической крови, концентрации в крови СРБ, фибриногена, цистатина С, общего ХС, ХС ЛВП, ТГ, СКФ и экскреции белка с мочой существенно не различались (таблица 2). Согласно критериям деления, обследованные пациенты по величине ИМТ, площади поверхности тела, уровням центрального аортального давления (ЦАД) и САД различались значимо. У лиц с ожирением содержание глюкозы, МК и креатинина крови были существенно выше по сравнению с пациентами с ИзбМТ. Концентрация ХС ЛНП была значимо выше у лиц с ИзбМТ.

В таблице 3 представлены уровни цитокинов у обследованных пациентов. Уровень ФНО-α в сыворотке оказался значимо выше у пациентов с ожирением по сравнению с лицами ИзбМТ. По содержанию антивоспалительного (ИЛ-10) и воспалительного (ИЛ-6) цитокинов исследуемые подгруппы существенно не различались.

Повышенная ЧСС (≥80 уд./мин) в покое существенно чаще регистрировалась среди пациентов с ожирением по сравнению с лицами, страдающими ИзбМТ. Частота нарушений липидного обмена у лиц с ИзбМТ и ожирением составила: 44,8 и 33,3% — для уровня общего ХС ≥5,0 ммоль/л; 37,9 и 45,1% для ХС ЛНП ≥3,0 ммоль/л; 26,4 и 48,3% (p<0,05) для ТГ ≥1,7 ммоль/л. Частота повышенных уровней СРБ и глюкозы крови, а также протеинурии была несколько выше у лиц с ожирением, однако различия не достигли статистической значимости. Как показано в таблице 4, в подгруппе пациентов с ожирением повышенная концентрация ИЛ-6 выявлена в 30,1% случаев. Доля лиц с повышенными уровнями ФНО-α и ИЛ-10 в изучаемых подгруппах не была высокой. При анализе экскреторной функции почек выяснилось, что численность пациентов со сниженной СКФ <60 мл/мин значимо чаще отмечалась во 2-й подгруппе, т.е. при ожирении. Следовательно, гиперурикемия, как проявление почечной недостаточности, существенно чаще встречалась у лиц с ожирением. Распространенность анемического синдрома у лиц с ИзбМТ и с ожирением составила 20,6 и 23,6%, соответственно.

В таблице 5 представлены результаты анализа корреляционных связей между биомаркерами воспаления и клинико-лабораторными параметрами в общей выборке (n=180). Между концентрацией ИЛ-6 и показателями ЦАД, САД, ДАД, ЧСС, глюкозы, МК, СРБ, ХС ЛНП, а также экскреции белка с мочой выявлена статистически значимая положительная взаимосвязь. Кроме того, обнаружена тесная корреляция уровня ИЛ-10 с концентрацией СРБ и фибриногена, а также величиной экскреции белка с мочой. Сывороточная концентрация ФНО-α была положительно и значимо связана с уровнями МК, фибриногена, ТГ, цистатина С, креатинина, экскреции белка с мочой. Отдельно следует подчеркнуть, что между сывороточной концентрацией ФНО-α и расчетной СКФ отмечалась отрицательная взаимосвязь.

Дальнейший анализ взаимосвязи подтвердил наличие значимой корреляции между концентрацией СРБ и величиной ИМТ. Одновременно отмечалась прямая взаимосвязь содержания СРБ в сыворотке крови с уровнями ДАД, ЧСС, МК, фибриногена, ХС ЛНП и цистатина С.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования показали, что ИзбМТ и ожирение сопровождаются высокой частотой регистрации АГ, ИБС, коморбидных заболеваний и СД 2 типа. Эти данные согласуются с фактом неуклонного возрастания распространенности ССЗ при ИзбМТ и ожирении [1][2][9][10]. Сниженная продукция оксида азота и накопление в эндотелии сосудов воспалительных цитокинов поддерживают эндотелиальную дисфункцию, способствуя повышению АД [7]. В настоящей работе установлена прямая взаимосвязь сывороточной концентрации ИЛ-6 с показателями ЦАД. Имеются свидетельства того, что высокие концентрации ФНО-α способствуют колебаниям АД, развитию внутрисосудистого тромбоза, нарушению инсулиноопосредованного захвата глюкозы клетками мышечной и печеночной ткани [11]. Данные некоторых исследований позволяют предполагать, что коморбидность при ИзбМТ и ожирении ассоциируется с наличием СД 2 типа. Так, в наблюдательном исследовании [12] продемонстрировано, что в 61% случаев СД 2 типа был связан с ИзбМТ и ожирением. Кроме того, по результатам данного исследования даже небольшое увеличение показателя ИМТ влияло на риск развития СД 2 типа. В частности, у лиц женского пола с величиной ИМТ 23-25 кг/м² риск развития СД 2 типа был в 3 раза выше по сравнению с женщинами, имеющими ИМТ <23 кг/м² [12]. Согласно данным настоящего исследования (таблица 2), средние значения глюкозы венозной крови натощак были значимо выше у лиц с ожирением по сравнению с пациентами, страдающими ИзбМТ; частота гипергликемии составила 12,6% при ИзбМТ и 20,4% при ожирении (таблица 4). У участников исследования с нарушениями жирового обмена регистрировалась прямая взаимосвязь между содержанием глюкозы венозной крови и концентрацией ИЛ-6.

По мере увеличения массы тела параллельно растет масса жировой ткани, что стимулирует синтез воспалительных цитокинов. В рамках настоящего исследования установлено, что в подгруппе пациентов с ожирением "значимо повышенным" оказывается не только уровень МК, но и число лиц с гиперурикемией. Примечательно, что сывороточный уровень МК тесно коррелировал с концентрациями ИЛ-6, ФНО-α и СРБ крови. Ранее сообщалось [13], что уменьшение массы тела сопровождается снижением сывороточного уровня МК за счет увеличения выведения ее почками и частично — за счет угнетения выработки урата. Повышение сывороточного уровня МК на каждый 1 мг/дл сопровождается возрастанием риска смерти от всех причин на 9% и риска развития ССЗ на 20% [14].

Следует помнить, что гиперурикемия часто ассоциируется с другими факторами риска ССЗ. Согласно полученным в настоящей работе данным (таблица 4), увеличение ЧСС ≥80 уд./мин в покое отмечалось значимо чаще среди лиц с ожирением по сравнению с пациентами с ИзбМТ. В 2018г в европейских рекомендациях по АГ среди факторов, оказывающих негативное влияние на ССР у пациентов с АГ, впервые приводится ЧСС >80 уд./мин в покое [15]. Данные о наличии тесной связи между увеличением ЧСС в покое и известными факторами риска ССЗ, такими как ожирение, АГ, дислипидемия, гиперурикемия и гипергликемия, получены в серии исследований российских авторов [16][17]. Из таблицы 5 видно, что у лиц с ИзбМТ и с ожирением регистрируется положительная взаимосвязь ЧСС с концентрациями ИЛ-6 и СРБ крови. Стабильное увеличение ЧСС в покое приводит к повреждению эндотелия сосудов и повышает их ригидность. В результате этого эндотелиальные клетки начинают продуцировать провоспалительные соединения, такие как, СРБ, ИЛ-6 и ФНО-α, которые вызывают миграцию в сосудистую стенку моноцитов/макрофагов [18], осуществляющих захват и окисление ЛНП, что приводит к прогрессированию эндотелиальной дисфункции. В результате происходит структурно-функциональная перестройка сосудов и развитие АГ, что может способствовать появлению гиперурикемии через нарушение почечной гемодинамики. Этот факт указывает на один из патогенетических путей формирования дисфункции почек у лиц с ИзбМТ. В настоящей работе среди лиц с ожирением показатели ЦАД, САД, содержания глюкозы, МК и сывороточного креатинина были существенно выше, чем у лиц с ИзбМТ. Следует отметить, что более низкая СКФ у лиц с ожирением статистически значимо не отличалась от таковой при ИзбМТ, хотя доля лиц со сниженной СКФ среди них был значительно выше по сравнению с пациентами с ИзбМТ. Корреляционный анализ (таблица 5) продемонстрировал, что у лиц с ИзбМТ и ожирением степень экскреции белка с мочой тесно связана с концентрациями ИЛ-6, ИЛ-10 и ФНО-α. Протеинурия — важный лабораторный маркер ренальной дисфункции и предиктор ССЗ, вызывает ускорение структурно-функциональных изменений канальцевого аппарата почек, в результате чего снижается фильтрационная функция почек. Под влиянием нефротической протеинурии в уроэпителиальных клетках канальцев экспрессия ФНО-α усиливается, что сопровождается ускоренным развитием фибротических и склеротических изменений почек. По данным настоящего исследования, у лиц с ИзбМТ и с ожирением сывороточная концентрация ФНО-α была отрицательно связана со СКФ (таблица 5). В ранее проведенных нами исследованиях установлены ассоциации воспалительных цитокинов с традиционными факторами риска развития и прогрессирования дисфункции почек [19][20].

Жировая ткань синтезирует широкий спектр цитокинов, который обеспечивает межклеточное взаимодействие путем формирования цитокинового "хаба". Воспалительным цитокинам свойственны полифункциональность, в связи с чем они могут участвовать, прямо или косвенно, в развитии практически всех патологических процессов. Цитокины запускают процесс воспаления, изменяют обмен липидов и глюкозы, приводя, тем самым, к развитию метаболических расстройств. Показано, что более существенные изменения в системе цитокинового профиля отмечаются у лиц с ожирением [21]. Экспрессия провоспалительных цитокинов при ИзбМТ и ожирении может быть обусловлена тяжестью липидных нарушений и увеличением концентрации ХС ЛНП, что обусловливает проникновение избыточно присутствующих в кровотоке ЛНП в сосудистую стенку. Частота гиперхолестеринемии была немного выше у лиц с ИзбМТ, а повышенные уровни ХС ЛНП чаще отмечались во 2-й подгруппе, т.е. при ожирении (таблица 4). Стоит заметить, что частота выявления гипертриглицеридемии оказалась существенно выше среди пациентов с ожирением по сравнению с лицами с ИзбМТ. Примечательно, что в представленной выборке (таблица 5) удалось выявить статистически значимые взаимосвязи уровня ХС ЛНП с концентрациями ИЛ-6 и СРБ. Вместе с тем, обнаружена прямая связь между содержанием ТГ и концентрацией ФНО-α.

В результате проникновения макрофагов и моноцитов в жировую ткань при ИзбМТ или ожирении регистрируется экспрессия ИЛ-6 и ФНО-α. Продуцируемый жировой тканью ИЛ-6 выполняет печеночный глюконеогенез, а ФНО-α индуцирует липолиз и способствует развитию инсулинорезистентности.

С учетом вышесказанного, в проведенном исследовании сделана попытка изучить роль биомаркеров воспаления в когорте пациентов с ИзбМТ и ожирением. В таблице 2 показано, что пациентам, страдающим ожирением, свойственны повышенные уровни ЦАД, САД, глюкозы и МК по сравнению с лицами, имеющими ИзбМТ. Существует четкая взаимосвязь повышенного уровня ИЛ-6 с наличием инсулинорезистентности или СД 2 типа. Следует отметить, что сывороточные уровни ИЛ-6 ассоциированы не с ИМТ, а с характером распределения жира в организме. Например, концентрация ФНО-α резко повышена при ожирении; обнаружена прямая связь между экспрессией ФНО-α и величинами отношения окружности талии к окружности бедер и ИМТ, а также снижение экспрессии ФНО-α и его концентрации в крови при уменьшении ИМТ [21]. В целом, среди обследованных пациентов (n=180) повышение сывороточной концентрации ФНО-α отмечалось 8,0% при ИзбМТ и 8,6% — ожирении. Необходимо отметить, что подавление продукции воспалительных цитокинов в целях влияния на каскадный патологический процесс при ожирении считается весьма привлекательным и перспективным подходом в терапии кардио-рено-метаболических заболеваний.

Ограничения исследования. В проведенном исследовании не учитывался прием лекарственных препаратов в терапии АГ, СД 2 типа и ИБС, что могло повлиять на сывороточные уровни цитокинов. Не были также учтены величины окружности талии и бедер; данный факт усложнил проведение всестороннего анализа биомаркеров воспаления, необходимого для достижения поставленной цели.

Заключение

Полученные в ходе настоящего исследования результаты свидетельствуют о том, что у лиц с ИзбМТ и ожирением сывороточная концентрация ИЛ-6 имеет прямую корреляцию с уровнями АД, ЧСС, липидов, углеводов, МК и протеинурией. При наличии ИзбМТ и/или ожирения сывороточный уровень ФНО-α прямо коррелирует с гиперурикемией, гиперфибриногенемией, гипертриглицеридемией, протеинурией и сниженной фильтрационной функции почек, а уровень СРБ связан с ростом показателей ДАД, ЧСС, МК, фибриногена, ХС ЛНП и цистатина С.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.