Эпикардиальный жир и механическая дисперсия левого предсердия у больных артериальной гипертензией с персистирующей фибрилляцией предсердий и без нарушения сердечного ритма

Введение

Морфологическим субстратом фибрилляции предсердий (ФП) служит фиброз миокарда, в развитии которого важную роль играет эпикардиальное ожирение, в первую очередь, избыточное отложение эпикардиального жира в области левого предсердия (ЛП) [1]. Для измерения объема левопредсердного жира (ЛПЖ) используются томографические методы исследования, однако ориентировочно оценить его количество можно по толщине межпредсердной перегородки (МПП) и левого бокового гребня, измеренных при чреспищеводной эхокардиографии (ЧП-ЭхоКГ) [2][3].

Развитие фиброза сопровождается возрастанием механической дисперсии левого предсердия (МДЛП), т.е. асинхронности растяжения миокарда ЛП при заполнении его кровью [4][5]. По мнению Ciuffo L, et al. [5], МДЛП более точно отражает выраженность фиброза ЛП, чем данные магнитно-резонансной томографии. Учитывая вышеизложенное, можно полагать, что увеличение количества ЛПЖ, оцениваемого по данным ЧП-ЭхоКГ, сопряжено с более выраженной МДЛП.

Цель работы — изучить взаимосвязь между количеством ЛПЖ и МДЛП у больных артериальной гипертензией (АГ) с персистирующей ФП и без нарушения сердечного ритма.

Материал и методы

Одноцентровое одномоментное исследование было одобрено Этическим комитетом ФГБОУ ВО Тверской ГМУ Минздрава России (протокол № 7 от 23.04.2019) и выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской Декларации. Все включенные в исследование пациенты подписали добровольное информированное согласие на использование результатов выполненных им исследований в научных целях.

В исследование включались больные АГ, которым в период с 11.11.2019 по 21.12.2022гг в клинике Тверского ГМУ была выполнена ЧП-ЭхоКГ. В исследование не включались больные без гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), с фракцией выброса левого желудочка <50%, с сопутствующей ишемической болезнью сердца, перенесенным мозговым инсультом, врожденными или приобретенными пороками сердца.

В основную группу были включены 100 больных АГ с персистирующей ФП, которым перед планируемой кардиоверсией была выполнена ЧП-ЭхоКГ, а после восстановления синусового ритма и исчезновения станнинга предсердий — трансторакальная эхокардиография (ТТ-ЭхоКГ). В контрольную группу включены 24 пациента с АГ без нарушений сердечного ритма, которым ЧП-ЭхоКГ была выполнена в связи с подозрением на то или иное заболевание сердца. У 4 пациентов по данным ТТ-ЭхоКГ был заподозрен дефект МПП, у 12 — инфекционный эндокардит, у 8 — двустворчатый аортальный клапан. При ЧП-ЭхоКГ ни у кого из этих пациентов предполагаемый диагноз не был подтвержден.

Учитывались пол и возраст пациентов, индекс массы тела (ИМТ), наличие сопутствующего сахарного диабета 2 типа, длительность гипертензивного анамнеза, особенности антигипертензивной терапии и уровень артериального давления на момент обследования.

Эхокардиографические исследования выполнялись на аппарате Vivid S70 (GE, США). Для ЧП-ЭхоКГ использовался матричный мультиплановый фазированный датчик (2D/3D/4D) 6VT-D. Сканирование ЛП осуществляли из среднепищеводного доступа в сечениях от 0 до 180º с пошаговым интервалом 10-30º. Толщину МПП измеряли в бикавальной позиции на 1 см выше овальной ямки. Измерение толщины левого бокового гребня проводилось в 2-камерной позиции со срезанной верхушкой сердца из среднего отдела пищевода. Среднее значение толщины указанных структур обозначалось как толщина ЛПЖ и использовалось для оценки его количества.

ТТ-ЭхоКГ у больных контрольной группы проводили в тот же день, что и ЧП-ЭхоКГ, а у больных основной группы через 5-7 дней после успешного восстановления синусового ритма. Определяли толщину эпикардиального жира в области передней стенки правого желудочка (правожелудочковый жир — ПЖЖ), степень ГЛЖ, индекс объема ЛП (ИОЛП), отношение скорости митрального кровотока к скорости смещения кольца митрального клапана (Е/е’). Больные с персистирующей ФП, у которых на момент проведения ТТ-ЭхоКГ сохранялся станнинг ЛП (Е <50 см/с), были исключены из исследования.

Двухмерная эхокардиография с технологией отслеживания серого пятна (speckle-tracking) и последующий анализ проводили на ультразвуковых изображениях с частотой кадров не <50/сек. Кривые деформации ЛП были созданы путем ручного отслеживания эндокардиальной границы в апикальной 4-камерной проекции в конце диастолы в соответствии с R-R алгоритмом (нулевой уровень деформации установлен на зубце R). Глобальную продольную деформацию ЛП (стрейн резервуара) рассчитывали как среднее значение пиковых значений продольной деформации в фазу резервуара в 6 сегментах ЛП [6][7]. МДЛП рассчитывали как процентное отношение стандартного отклонения времени достижения пикового значения резервуарной фазы продольной деформации миокарда в различных сегментах ЛП к продолжительности сердечного цикла [8][9].

Статистический анализ выполнен в приложении MedCalc® Statistical Software version 20.218 (MedCalc Software Ltd, Ostend, Belgium). Поскольку распределение числовых переменных, за исключением толщины ЛПЖ, отличалось от нормального, для характеристики средних значений использовали медианы и интерквартильные интервалы, а для оценки межгрупповых различий — критерии Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Разности медиан представлены с 95% доверительными интервалами (ДИ). Для сравнения выборочных долей использовался критерий χ², а при недостаточном для его применения числа значений в ячейках 4-польной таблице — точный двусторонний критерий Фишера. Для изучения взаимосвязи между двумя числовыми переменными использовался корреляционный анализ, между числовой и альтернативной переменной — анализ кривых ошибок (ROC-анализ). Площадь под кривыми ошибок (AUC) и их разности представлены с 95% ДИ. Влияние нескольких переменных на числовую оценивали по результатам множественной линейной регрессии. Коэффициенты при независимых переменных представлены с 95% ДИ. Во всех случаях результаты анализа признавались статистически значимыми при вероятности нулевой гипотезы <5% (р<0,05).

Результаты

Возраст включенных в исследование пациентов варьировал от 40 до 84 лет, анамнез АГ — от 1 до 17 лет (таблица 1). Среди обследованных было 70 (56,5) мужчин, у 49 (39,5%) пациентов отмечалась избыточная масса тела, у 54 (43,5%) — ожирение, у 28 (22,6%) — сахарный диабет 2 типа. Все пациенты получали комбинированную антигипертензивную терапию, которая в подавляющем большинстве случаев включала ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензина II. Артериальное давление <140/90 мм рт.ст. на момент включения отмечалось у 80 (64,5%) пациентов.

ГЛЖ имела место у всех пациентов, гипертрофия 2-3 ст. выявлена в 61 (49,2%) случае. Отношение Е/е’, отражающее давление наполнения левого желудочка, варьировало от 6,2 до 20,8 ед. и у 82 (66,1%) пациентов превышало 9 ед., т.е. было выше условной границы нормы. ИОЛП варьировал от 23 до 67 мл/м², глобальная продольная деформация миокарда ЛП в фазу резервуара (стрейн резервуара) — от 12 до 35%, МДЛП — от 0,27 до 4,39%, толщина ПЖЖ — от 3,0 до 13,0 мм, ЛПЖ — от 3,90 до 10,85 мм.

Больные основной группы были в среднем на 4,0 (95% ДИ: 1,0-8,0) года старше, на 2,0 (1,0-4,0) года дольше страдали АГ и в 5,7 раза чаще получали β-адреноблокаторы. Эффективность антигипертензивной терапии и выраженность ГЛЖ в сравниваемых группах не различались, однако отношение Е/е’ у больных с ФП было на 1,70 (0,40-2,80) ед. выше, чем в контрольной группе. У больных основной группы на 3,4 (1,3-5,8) кг/м² был > ИМТ, на 2,50 (1,80-3,10) мм > толщина ПЖЖ и на 2,80 (2,20-3,35) мм > толщина ЛПЖ. Существенно различалось и состояние ЛП: ИОЛП в основной группе был > на 12,0 (8,0-15,0) мл/м², стрейн резервуара ЛП < на 3,0 (2,0-5,0)%, а МДЛП > на 1,75 (1,46-2,08)%. Связь ФП с характеристиками ЛП отражают кривые ошибок (рисунок 1 А), а с показателями ожирения — рисунок 1 Б.

Как следует из представленных в таблице 2 данных, наиболее тесную связь с ФП продемонстрировали МДЛП и толщина ЛПЖ. МДЛП >1,38%, как прогностический критерий ФП, продемонстрировал чувствительность 98,0 (93,0-99,8)%, специфичность 95,8 (78,9-99,9)%, отношение правдоподобия для положительного и отрицательного результата 23,52 и 0,021. Соответствующие показатели для толщины ЛПЖ >6,05 мм равны 96,0 (90,1-98,9)%, 91,7 (73,0-99,0)%, 11,52 и 0,044.

Между МДЛП и толщиной ЛПЖ выявлена статистически значимая корреляционная связь (r=0,762; р<0,001) (рисунок 2), которая сохраняется у больных с ФП (r=0,556; р<0,001), но утрачивает значимость у лиц без аритмии (r=0,358; р=0,086).

Толщина ПЖЖ также коррелирует с МДЛП (r=0,529; р<0,001), однако эта связь обусловлена наличием тесной связи между ПЖЖ и ЛПЖ (r=0,636; р<0,001). С учетом этой связи корреляция между толщиной ППЖ и ИМТ утрачивает статистическую значимость: r_{парциальный}=0,089; р=0,330.

Представленный на рисунке 2 график наглядно свидетельствует, что на МДЛП оказывает влияние не только толщина ЛПЖ, но и наличие ФП. По данным множественной линейной регрессии, ФП ассоциируется с возрастанием МДЛП на 0,954 (0,598-1,310)% (р<0,001), а увеличение толщины ЛПЖ на 1 мм с возрастанием МДЛП на 0,308 (0,222-0,395)% (р<0,001).

Толщина ЛПЖ достаточно тесно коррелирует с толщиной ПЖЖ (r=0,636; р<0,001) и слабее с ИМТ (r=0,286; р=0,001). Значительно сильнее с ИМТ коррелирует толщина ПЖЖ: r=0,421 (р<0,001). С учетом этой связи корреляция между толщиной ЛПЖ и ИМТ утрачивает статистическую значимость: r_{парциальный}=0,027 (р=0,765).

Наглядное представление о связи ИМТ с толщиной ЛПЖ дает сравнение контрольной группы с двумя подгруппами основной группы, выделенными в зависимости от значения ИМТ. В подгруппу А вошли пациенты основной группы, у которых ИМТ не превышал медианное значение (29,65 кг/м²), в подгруппу Б — пациенты основной группы с более высокими значениями ИМТ. Как следует из представленного на рисунке 3 графика, у больных контрольной группы и подгруппы А основной группы ИМТ в среднем не различался — 26,9 [ 23,3; 29,9] и 27,1 [ 24,1; 28,6] кг/м²) и был существенно ниже, чем в подгруппе Б основной группы (34,0 [ 31,6; 36,5] кг/м²).

Несмотря на отсутствие различий по ИМТ между контрольной группой и подгруппой А основной группы, толщина ЛПЖ в подгруппе А в среднем была на 2,55 (1,95-3,20) мм больше, чем в контрольной группе (рисунок 4). Различия в толщине ЛПЖ между подгруппами А и Б основной группы были статистически незначимы — 0,30 (-0,20-0,90) мм (р=0,220).

Анализ множественной линейной регрессии показал, что наличие ФП ассоциируется с возрастанием толщины ЛПЖ в среднем на 2,642 (2,085-3,198) мм (р<0,001), а увеличение ИМТ на 1 кг/м² сопровождается возрастанием толщины ЛПЖ на 0,037 (-0,002-0,076) мм (р=0,065). Таким образом, ФП ассоциируется с выраженным увеличением толщины ЛПЖ, в то время как увеличение ИМТ на толщине ЛПЖ не сказывается.

Обсуждение

В настоящей работе среднее значение МДЛП у больных АГ с персистирующей ФП превышало показатель больных без аритмии в ~3 раза: 2,68 vs 0,95%. Еще более выраженные различия были выявлены ранее при сравнении МДЛП у 61 больного с пароксизмальной ФП и 251 больного без нарушения ритма: 2,87 vs 0,72% [9]. Площадь под кривой (AUC) ошибок для МДЛП, как предиктора ФП, в настоящем исследовании составила 0,994, в вышеупомянутом — 0,956. Столь тесную связь между ФП и МДЛП легко объяснить, если считать, что морфологическим субстратом аритмии служит выраженный фиброз миокарда ЛП, а МДЛП дает ему достаточно точную количественную оценку [5]. Представленные результаты позволяют рассматривать МДЛП в качестве весьма перспективного диагностического маркера ФП, позволяющего отбирать пациентов с высоким риском ФП для направления на длительное мониторирование электрокардиограммы.

Второе, резко выраженное, различие между обследованными больными касалось толщины ЛПЖ, которая у больных АГ с ФП в среднем была в 1,5 раза больше, чем в альтернативной группе (8,03 vs 5,23 мм). Практически таким же оказалось соотношение объемов ЛПЖ у 68 больных ФП и 34 здоровых лиц (29,9±12,1 vs 20,2±6,5 см³) в исследовании Tsao HM, et al. [10].

Вопрос о причинах увеличения количества эпикардиального жира вообще и у больных с ФП, в частности, на сегодняшний день остается открытым. В ряде исследований показана зависимость количества эпикардиального жира от ИМТ, иными словами, от выраженности общего ожирения, однако в других исследованиях такой зависимости не выявлено. Так, в работе Mahajan R, et al. [11] у больных с ФП была выявлена статистически значимая корреляция между ИМТ и объемом ЛПЖ (r=0,62; p=0,002), а объем ЛПЖ у больных с ожирением (ИМТ ≥27 кг/м²) был больше, чем в альтернативной группе (31±11 vs 22±11 мл, p=0,05). Однако в работе Tsao HM, et al. [12] не отмечено различий по ИМТ между больными с ФП и здоровыми лицами (25,21±2,95 и 24,97±3,14 кг/м², p=0,404), в то время как объем ЛПЖ у них существенно различался (29,85±10,14 vs 21,46±5,81 см³) (p<0,001).

В настоящем исследовании также не выявлено влияния ИМТ на толщину ЛПЖ, но у больных с ФП отмечена достаточно тесная корреляция между толщиной ЛПЖ и МДЛП (R²=0,581). Поскольку МДЛП является маркером предсердного фиброза [4][5], выявленную корреляционную связь можно считать проявлением взаимосвязи между количеством ЛПЖ и выраженностью фиброза миокарда ЛП. Причем, судя по представленным в литературе данным, возможны два варианта причинно-следственных отношений, стоящих за взаимосвязью между эпикардиальным жиром и фиброзом ЛП.

С одной стороны, отсутствие соединительнотканной границы между миокардом и эпикардиальным жиром создает предпосылки для жировой инфильтрации миокарда и паракринного действия продуцируемых адипоцитами биологически активных веществ, ведущих к развитию фиброза миокарда ЛП [13-17]. С другой стороны, избыточное отложение ЛПЖ при ФП может быть обусловлено тахисистолией [18] и гемодинамической перегрузкой ЛП, ведущей к гиперпродукции предсердного натрийуретического пептида, обладающего выраженным адипогенным действием [19].

Обе гипотезы позволяют объяснить взаимосвязь между толщиной ЛПЖ и МДЛП у больных с ФП, но не дают ответа на вопрос о причинах появления резко выраженных различий в толщине ЛПЖ и МДЛП между больными АГ с ФП и без таковой. Этот вопрос требует отдельного изучения.

Ограничения исследования. Оценивая результаты настоящего исследования, необходимо учитывать две его особенности: во-первых, использование невалидированного метода оценки количества ЛПЖ, во-вторых, способ формирования контрольной группы, не гарантирующий ее репрезентативность по отношению к генеральной совокупности больных АГ без ФП.

Толщина МПП, измеренная при трансторакальном исследовании, ранее уже использовалась для оценки количества ЛПЖ и продемонстрировала тесную связь с функциональным состоянием ЛП у здоровых лиц [20] и с риском рецидива аритмии после катетерной аблации у больных с ФП [21]. Данных об использовании с этой целью толщины левого бокового гребня, который также является депо эпикардиального жира, в литературе не представлено. Использование среднего значения толщины указанных структур позволяет, на наш взгляд, получить более точную оценку количества ЛПЖ. Выявленные в настоящем исследовании взаимосвязи толщины ЛПЖ с ФП и МДЛП, позволяют считать, что это предположение не лишено смысла. Тем не менее, для подтверждения связи между объемом и толщиной ЛПЖ необходимо прямое сравнение результатов ЧП-ЭхоКГ и ТТ-ЭхоКГ исследований.

В контрольную группу включали больных АГ без диагностированной ФП, у которых было заподозрено заболевание, требующее проведения ЧП-ЭхоКГ. Несмотря на то, что подозреваемое заболевание не было выявлено, само подозрение на него уже не позволяет считать таких больных "типичными" представителями больных АГ без ФП. Однако по основным характеристикам контрольная группа оказалась вполне сопоставима с группой ранее обследованных больных АГ (n=251), у которых при суточном мониторировании электрокардиограммы не было выявлено ФП [9]. Так, средний возраст обследованных равнялся, соответственно, 59,0 и 60,0 годам, доля мужчин — 41,7 и 35,5%, толщина ПЖЖ — 6,25 и 6,70 мм, а МДЛП — 0,95 и 0,72%. Таким образом, несмотря на неслучайный метод отбора больных, контрольная группа может считаться репрезентативной к популяции больных АГ без ФП.

Заключение

У больных АГ с персистирующей ФП, по сравнению с больными без нарушения ритма, значительно больше средние значения толщины ЛПЖ и МДЛП. У больных АГ с ФП увеличение толщины ЛПЖ ассоциируется с возрастанием МДЛП, у больных АГ без нарушения ритма корреляции между толщиной ЛПЖ и МДЛП не отмечено. Влияния ИМТ на толщину ЛПЖ в настоящем исследовании не выявлено.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.