Медиатор острой фазы воспаления интерлейкин-6 и депрессия, стресс на рабочем месте среди лиц молодого возраста (25-44 лет)

Введение

В настоящее время депрессия расценивается экспертами как независимый фактор риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), наравне с общепризнанными факторами [1][2]. Однако основной механизм того, как депрессия способствует развитию ИБС, полностью не выяснен [3]. Появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что связь между депрессией и прогнозом ИБС может быть объяснена несколькими биологическими механизмами, включая воспаление [4]. Метаанализ Howren MB, et al. (2009) [5] показал, что депрессия связана с повышенными уровнями С-реактивного белка, интерлейкина (ИЛ)-1 и ИЛ-6 и что эти воспалительные факторы связаны с повышенным риском ИБС и смерти от нее [6]. Важную роль в патофизиологии депрессии играют реципрокные взаимодействия между нервной и иммунной системами [7]. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-6, играют важную роль в развитии депрессии и могут опосредовать ее психологические, поведенческие и нейробиологические проявления [8]. Цитокиновая гипотеза возникновения депрессии предполагает, что воспалительный процесс может быть вызван внешними (психологические стрессоры) и внутренними (органические воспалительные заболевания или состояния) стрессорами [9]. Психологический стресс может вызывать воспалительную реакцию с повышенной выработкой провоспалительных цитокинов у людей [10], а также у животных [9][10]. Есть предположение, что депрессия индуцирует эффект сенсибилизации с усилением воспалительных реакций на стрессоры и что депрессивные эпизоды могут действовать как дезадаптивная реакция на стресс [11]. Однако не у каждого человека, подвергающегося длительному или острому стрессу, развивается психическое расстройство [12]. Согласно предыдущим исследованиям, уязвимость к повторному социальному стрессу поражения предсказывается различиями в уровнях ИЛ-6 во врожденной периферической иммунной системе [13]. Сообщалось, что после индукции стресса социального поражения две трети мышей демонстрируют депрессивное поведение, измеряемое социальным избеганием, ангедонией, нарушениями циркадной системы и метаболическими изменениями [14] вместе с повышенной активацией провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 [13]. Следует отметить, что одни исследования подтвердили повышенный уровень периферического ИЛ-6 у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми добровольцами [15][16], тогда как есть исследования, сообщающие об отсутствии существенных различий в уровнях ИЛ-6 у пациентов с депрессией по сравнению со здоровыми добровольцами [17].

С учетом вышеизложенных фактов, цель настоящего исследования: изучить ассоциацию уровня ИЛ-6 с депрессией и стрессом на работе на популяционном уровне среди лиц молодого возраста (25-44 лет) г. Новосибирска.

Материал и методы

Была обследована случайная репрезентативная выборка лиц молодого возраста (25-44 лет) г. Новосибирска (975 лиц обоего пола, отклик составил 71%) в 2013-2016гг на базе НИИТПМ — филиале ИЦиГ СО РАН (Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины — филиал ФГБНУ "Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук") (бюджетная тема FWNR-2024-0002). Исследование, выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, одобрено локальным этическим комитетом НИИТПМ — филиал ИЦиГ СО РАН (протокол № 6/2013 от 25.06.2013). Все респонденты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Бригада исследователей прошла подготовку по стандартным эпидемиологическим методам исследования. Для оценки депрессии использовали шкалу программы Всемирной организации здравоохранения MONICA-психосоциальная (MOPSY); стресс на работе определяли по шкале Каразека, входящей в протокол программы¹. Выраженность депрессии оценивали в категориях: нет депрессии (НД), средний уровень депрессии (СУД), высокий уровень депрессии (ВУД). Количественное определение ИЛ-6 выполнено в Лаборатории клинических биохимических и гормональных исследований терапевтических заболеваний НИИТПМ. У всех участников исследования кровь для биохимического исследования брали утром натощак из локтевой вены не ранее, чем через 12 ч после последнего приема пищи. Сыворотку отделяли центрифугированием (1000 об./мин, 15 мин), аликвотировали (чтобы избежать цикла оттаивания/замораживания) и хранили при температуре -70º C до проведения исследования. Уровень ИЛ-6 определяли методом мультиплексного анализа с использованием панели NMHEMAG-34K-13 на проточном флуориметре Luminex MAGPIX. В соответствии с протоколом исследования критериями исключения из исследования, послужило выявление на скрининге следующих состояний: беременность (на момент прохождения скрининга женщин); инфекционные заболевания любой степени тяжести, аутоиммунные заболевания в анамнезе (ревматоидный артрит — РА, системная красная волчанки — СКВ, псориаз, заболевания щитовидной железы и т.п.); заболевания желудочно-кишечного тракта в анамнезе (острый панкреатит, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона); заболевания печени в анамнезе (алкогольный цирроз, вирусный гепатит, первичный билиарный цирроз); онкологические заболевания любой локализации; обширные травмы¹, произошедшие в течение 1 мес. до скрининга; постоянный прием селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Статистический анализ был проведен с помощью программы SPSS версия 20. Нормальность распределения анализируемых количественных данных определяли по тесту Колмогорова-Смирнова. Данные в таблицах представлены в виде в виде абсолютного и относительного значения (n, %), а также как (M±SD), где (М) среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение; 95% доверительный интервал (ДИ) и ошибка среднего (SE), если распределение переменных было нормальным. Переменные, распределение которых отличалось от нормального, представлены медианной Me (где Me — медиана выборки) и интерквартилдьным размахом [ Q25;Q75]. Применялся критерий χ² для одной выборки. Для сравнения двух независимых выборок применялся t-критерий. Для сравнения ≥3 независимых групп применялся непараметрический метод Краскелла-Уоллиса. С применением однофакторного логистического регрессионного анализа проведен расчет отношения шансов наличия депрессии. Различия считались значимыми при уровне р<0,05 [18][19].

Результаты

Дескриптивные характеристики обследованной выборки лиц молодого возраста (25-44 лет) представлены в таблице 1. Средний возраст участников составил 35,37±6 лет (среди мужчин — 35,1±5,8 лет, среди женщин — 35,5±6,1 лет). ВУД среди лиц обоего пола составил 11,9% (среди мужчин — 8,5% и среди женщин — 14,6%). Ме ИЛ-6 плазмы крови среди участников составила 1,24 [ 0,63;2,7] пг/мл (среди мужчин — 1,4 [ 0,72;3,5] пг/мл, среди женщин — 1,08 [ 0,55;2,22] пг/мл).

Оценка содержания сывороточного ИЛ-6 (пг/мл), в зависимости от показателя уровня депрессии, среди лиц молодого возраста, выявила, что медиана ИЛ-6 статистически значимо выше среди лиц обоего пола с ВУД (1,33 [ 0,72;3,92] пг/мл), чем с НД (1,16 [ 0,63;2,37] пг/мл), или со СУД (1,09 [ 0,63;2,17] пг/мл) (χ²=12,098; df=2, p=0,002). Не обнаружено статистически значимых различий уровня ИЛ-6, в зависимости от показателя уровня депрессии, среди мужчин. В то же время, выявлены достоверные различия среди женщин: Ме ИЛ-6, среди женщин с ВУД, были выше (1,31 [ 0,72;3,86] пг/мл), чем с НД (1 [ 0,53;2,03] пг/мл) или СУД (1,06 [ 0,58;2,14] пг/мл) (χ²=12,867; df=2, p=0,002) (таблица 2).

При увеличении уровня ИЛ-6 на 1 пг/мл, шанс наличия депрессии повышался, среди лиц обоего пола, на 6,8% ОШ=1,068 (95% ДИ: 1,03-1,108; p<0,001), а среди женщин на 8% ОШ=1,08 (95% ДИ: 1,029-1,135; p=0,002).

Анализ показал, что Ме сывороточного ИЛ-6 выше среди лиц обоего пола, у кого в течение последних 12 мес. произошла смена специальности 1,4 [ 0,67;3,58] пг/мл, чем среди тех, у кого не было изменений 1,12 [ 0,63;2,04] пг/мл (χ²=4,578; df=1, p=0,032). Еще более выраженные различия Ме ИЛ-6 в плазме крови были среди лиц с ВУД, сменившие в течение года специальность — 2,05 [ 0,84;10,3] пг/мл, в отличие от респондентов без изменений — 1,29 [ 0,68;4,6] пг/мл (χ²=4,653; df=1, p=0,031). Среди участников исследования, оценивающих свою ответственность на работе как очень высокую, Ме сывороточного ИЛ-6 была наиболее высокой 1,7 [ 0,72;5,48] пг/мл, чем среди лиц с высокой нагрузкой на работе — 1,37 [ 0,58;5,18] пг/мл, а также со средней нагрузкой — 1,21 [ 0,63;2,5] пг/мл и незначительной нагрузкой на рабочем месте — 1,09 [ 0,63;1,98] пг/мл (χ²=9,998; df=3, p=0,019) (таблица 3).

Обсуждение

Согласно полученным результатам, среди лиц 25-44 лет распространенность ВУД составила 11,9%. Распространенность ВУД среди женщин (14,6%) выше, чем среди мужчин (8,5%), что подтверждается данными других авторов [16][17][19]. Обнаружение схожих соотношений распространенности депрессии среди женщин и мужчин в развитых странах и во всем мире позволяет предположить, что дифференцированный риск может быть в первую очередь связан с биологическими половыми различиями и в меньшей степени зависеть от расы, культуры, типа питания, образования и многих других потенциально вмешивающихся, социальных и экономических факторов. Нет четких доказательств того, что уровень депрессии выше в странах, где женщины имеют заметно более низкий социально-экономический статус, чем мужчины, по сравнению со странами, где может быть более равное положение [20]. По данным мировой литературы, депрессия более чем в 2 раза чаще встречается у молодых женщин, чем у мужчин (в возрасте 14-25 лет), но это соотношение уменьшается с возрастом [15].

В исследованиях, проведенных зарубежными исследователями, показано, что женщины могут чаще впадать в депрессию, чем мужчины, что может быть результатом более выраженного воспалительного процесса [21][22]. Однако это утверждение может быть слишком упрощенным, поскольку физиологическая реакция на высокий уровень стресса может также зависеть от пола [23][24]. Поэтому мы попытались проанализировать связь между депрессией, стрессом на рабочем месте и концентрацией ИЛ-6 в сыворотке крови (как одного из маркеров воспаления) среди молодых людей. Оказалось, что медианные уровни ИЛ-6 статистически значимо выше, как среди лиц обоего пола, так и среди женщин с ВУД, чем с НД. Кроме того, мы обнаружили, что как среди лиц обоего пола, так и среди женщин, с каждым повышением уровня ИЛ-6 на 1 пг/мл возрастает вероятность возникновения депрессии. Мы не нашли статистически значимых различий уровня ИЛ-6, в зависимости от показателя уровня депрессии среди мужчин. Наши результаты подтверждаются клиническим исследованием, проведенном в Китае Tao H, et al. Среди лиц обоего пола уровни ИЛ-6 в сыворотке в группе первого эпизода депрессии и в группе рецидива депрессии (2,06±0,12 и 2,20±0,12 пг/л) были значительно выше (p<0,038; p=0,008), чем в контрольной группе (1,57±0,008, 1,57±0,06 нг/л) [23].

Среди молодых людей, кто в течение года сменил специальность, оценивал свою ответственность на работе как очень высокую и испытывал более высокие нагрузки на рабочем месте, были обнаружены наиболее высокие медианные показатели сывороточного ИЛ-6, в сравнении с теми, кто не испытывал стрессовых ситуаций на работе.

Наши результаты подтверждаются когортным исследованием Whitehall II среди клерков правительственных учреждений, где изучалась одновременная связь между стрессом на рабочем месте, депрессивной симптоматикой и вялотекущим воспалением, а также рассматривалась роль пола в этих отношениях [24]. В целом, более высокие уровни ИЛ-6 позволяли прогнозировать более выраженные симптомы депрессии как у мужчин, так и у женщин. Кроме того, было показано, что у женщин более выраженные депрессивные симптомы связаны с повышенным уровнем ИЛ-6, а более высокий уровень стресса на рабочем месте и уровень ИЛ-6 были ассоциировались с более выраженными депрессивными симптомами, что согласуется с результатами других авторов [12][25][26].

Ограничения исследования. В настоящем исследовании опросники заполнялась респондентами исследования самостоятельно. Участники некорректно заполнившие анкеты из исследования исключались.

Заключение

У каждого десятого участника исследования наблюдалась депрессия, причем распространенность депрессии среди женщин была выше, чем среди мужчин. Медианные уровни ИЛ-6 статистически значимо выше как в возрасте 25-44 лет с ВУД, чем с НД; так и среди женщин с ВУД были выше, чем с НД или СУД. Содержание ИЛ-6 выше среди лиц 25-44 лет, у кого в течение последних 12 мес. произошла смена специальности, чем среди тех, у кого изменений не было. Еще более выраженные различия средних показателей содержания ИЛ-6 в плазме были среди лиц с ВУД, сменивших в течение года специальность, в отличие от респондентов без изменений. Среди участников исследования, оценивающих свою ответственность на работе как очень высокую, медианные показатели содержания сывороточного ИЛ-6 были наиболее высокими, по сравнению с лицами с высокой, средней, незначительной нагрузкой на рабочем месте.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.