Маркеры хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка у пациентов с одышкой неуточненной этиологии

Введение

Растущая распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) с сохраненной фракцией выброса (ФВ) (ХСНсФВ) левого желудочка (ЛЖ) и ассоциированные с ней высокие уровни смертности и инвалидизации делают крайне актуальным поиск новых подходов к диагностике и лечению данной патологии. На долю ХСНсФВ приходится более половины всех пациентов с ХСН. По данным литературы в РФ доля таких пациентов достигает 78-83%. При этом в мировом врачебном сообществе до сих пор не достигнуто единство взглядов на определение и алгоритмы диагностики ХСНсФВ, а разработка универсального подхода затруднена в связи с недостаточным пониманием патогенеза данного заболевания и высокой гетерогенностью его фенотипов [1].

В настоящее время наиболее широко применяются европейский и американский алгоритмы диагностики ХСНсФВ — HFA-PEFF (Heart Failure Association — P: Pre-test assessment, E: Echocardiography and Natriuretic Peptide Score, F1: Functional testing, F2: Final aetiology) и H2FPEF ((1) body mass index (BMI) >30 kg/m² (H); (2) use of ≥2 antihypertensive medications (H); (3) the presence of atrial fibrillation (F); (4) pulmonary hypertension defined as pulmonary artery systolic pressure >35 mm Hg (P); (5) elderly with an age >60 years (E); (6) elevated filling pressures evident from E/e′ >9 (F)), которые включены в актуальные клинические рекомендации [2][3]. Оба алгоритма направлены на оценку вероятности наличия ХСНсФВ у пациентов с одышкой неизвестной этиологии и включают измерение эхокардиографических (ЭхоКГ) параметров, оценку коморбидной патологии, симптомов и признаков ХСН. Ключевым звеном патогенеза ХСНсФВ является развитие структурного и функционального ремоделирования миокарда левых отделов сердца, в связи с чем в большинство алгоритмов диагностики входит ряд показателей, свидетельствующих о его наличии [4].

Результаты диагностики ХСНсФВ по различным алгоритмам в ряде случаев не соответствуют друг другу. Так, в когорте пациентов (n=641) с одышкой неизвестной этиологии лишь у 4% высокая вероятность ХСНсФВ определялась по обеим шкалам [5]. Еще одним ограничением алгоритмов HFA-PEFF и H2FPEF является необходимость проведения ЭхоКГ-исследования. По данным опроса специалистов по инструментальной диагностике в РФ, большинство из них не ориентированы на диагностику ХСНсФВ — полный перечень показателей, входящих в шкалу HFA-PEFF, рутинно измеряет лишь 11% специалистов [6]. Таким образом, у большинства пациентов с одышкой неуточненной этиологии исключение ХСНсФВ не проводится. В результате, пациенты с ХСНсФВ не получают необходимого лечения, что сопряжено с повышением риска смерти от данной патологии.

Хроническая одышка — один из симптомов, наиболее часто встречающихся в клинической практике и, в большинстве случаев, являющийся причиной для обращения к специалисту. Этиологические факторы развития одышки крайне многообразны, при этом у значительной доли пациентов конкретную причину ее возникновения установить не удается. Одной из наиболее распространенных причин одышки неуточненной этиологии является ХСНсФВ. Данная патология часто остается вне поля зрения специалистов ввиду многообразия фенотипических проявлений и отсутствия общепринятых алгоритмов диагностики. По данным литературы у >76% пациентов с одышкой неизвестного происхождения данный симптом обусловлен наличием ХСНсФВ [7].

Цель настоящей работы: оценить частоту выявления клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных признаков хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) у пациентов с одышкой неуточненной этиологии, выявить маркеры структурного ремоделирования миокарда в данной группе пациентов.

Материал и методы

В ретроспективный анализ были включены 504 пациента в возрасте от 18 до 84 лет, которые были госпитализированы в стационар ФГБУ "НМИЦ терапии и профилактической медицины" Минздрава России в период с 01.07.2022 по 31.03.2023гг.

Критерии включения: возраст >18 лет, наличие протокола ЭхоКГ, выполненного во время госпитализации, ФВ ЛЖ >50%. Критерии невключения: известные причины одышки — анемия средней и тяжелой степени тяжести, хроническая обструктивная болезнь легких средней и тяжелой степени тяжести, бронхиальная астма, стенокардия напряжения II-IVкардия напряжефункционального класса, любые хронические заболевания в стадии обострения и/или декомпенсации; неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ); наличие системных заболеваний, активный рак; ФВ ЛЖ <50%.

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами Надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России.

Проводился сплошной анализ выписных эпикризов из историй болезни пациентов, госпитализированных за указанный период. По результатам анализа была сформирована база данных, в которую вошла следующая информация о пациентах: пол, возраст, антропометрические данные, статус курения, ряд биохимических показателей — общий билирубин, общий белок, мочевина, лактатдегидрогеназа, креатинфосфокиназа, мочевая кислота, глюкоза, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза, креатинин, скорость клубочковой фильтрации, натрий, калий, общий холестерин, триглицериды, холестерин (ХС) липопротеинов низкой, очень низкой и высокой плотности, ЭхоКГ-показатели, свидетельствующие о наличии ремоделирования миокарда — индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), относительная толщина стенки (ОТС) ЛЖ, индекс конечно-систолического объема левого предсердия (ИКСО ЛП), а также ФВ ЛЖ. В зависимости от выявленных структурных изменений выделялись лица с нормальной геометрией ЛЖ (ИММЛЖ ≤115 г/м² у мужчин, ≤95 г/м² у женщин, ОТС <0,42), концентрической гипертрофией (ИММЛЖ >115 г/м² у мужчин, >95 г/м² у женщин, ОТС >0,42), эксцентрической гипертрофией (изолированное увеличение ИММЛЖ) концентрическим ремоделированием (изолированное увеличение ОТС). Также оценивалось наличие или отсутствие следующих патологий в анамнезе: АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), атеросклероза периферических артерий >50%, перенесенного инфаркта миокарда, перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения, фибрилляции предсердий (ФП), сахарного диабета (СД) 2 типа, неалкогольной жировой болезни печени, хронической болезни почек (ХБП), кардиомиопатий (в частности, гипертрофической кардиомиопатии). На основании данных из истории болезни определялось, предъявлял ли пациент жалобы на одышку при физической нагрузке.

В зависимости от наличия жалоб на хроническую одышку при физической нагрузке пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по полу и возрасту. Проводился сравнительный анализ данных групп с целью выявления показателей, ассоциированных с наличием одышки и одновременно являющихся маркерами ХСНсФВ.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 3.0.9 (разработчик — ООО "Статтех", Россия). Категориальные показатели представлены абсолютными (n) и относительными (в %) частотами встречаемости. Все количественные данные описывались медианами (Ме) и интерквартильными промежутками [Q1; Q3] или диапазонами Q1-Q3. Нормальность выборочных распределений количественных показателей проверялась по критерию Шапиро-Уилка. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни.

Сравнение процентных долей при анализе 4-польных таблиц сопряженности выполнялось с помощью, критерия χ² Пирсона (при значениях ожидаемого явления >10). Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона.

Построение модели определения вероятности наличия структурного ремоделирования выполнялось при помощи метода логистической регрессии. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R² Найджелкерка. Уровень значимости проверяемой гипотезы был принят равным 0,05.

Результаты

В исследование были включены 504 пациента (55,1% мужчин), разделенных на две группы в зависимости от наличия жалоб на одышку. Первую группу составили 353 человека (57,8% мужчин) с жалобой на одышку, Me возраста которых 64,0 [ 55,0;69,0] лет. Вторая группа — 151 пациент (49,0% мужчин) без одышки, Me возраста которых 60,0 [ 50,0;69,0] лет.

При анализе антропометрических показателей были выявлены статистически значимые различия между группами: Me индекса массы тела у пациентов с одышкой составила 30,4 кг/м², в группе без одышки — 27,5 кг/м² (p<0,001) (таблица 1).

Курение в анамнезе и в настоящее время встречалось у 36,5% лиц с одышкой и у 43,6% пациентов без одышки, показатели достоверно не различались между группами (p=0,309).

При анализе ряда биохимических показателей, в число которых вошли общий билирубин, общий белок, креатининфосфокиназа, натрий, калий, креатинин, скорость клубочковой фильтрации, триглицериды, коэффициент атерогенности, статистически значимых различий выявить не удалось (таблица 2). Значения мочевины, лактатдегидрогеназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, мочевой кислоты, глюкозы, общего ХС, ХС липопротеинов низкой плотности у пациентов с одышкой были достоверно выше, тогда как значения ХС липопротеинов высокой плотности были ниже.

У всех исследуемых ФВ ЛЖ была >50%, при этом более высокие показатели отмечались в группе пациентов без одышки (Me 65 vs 62% в группе лиц с одышкой, p<0,001).

Были проанализированы показатели, свидетельствующие о наличии структурного ремоделирования миокарда ЛЖ (ИММЛЖ, ОТС), ИКСО ЛП. Более высокие значения ИКСО ЛП, ОТС регистрировались в группе пациентов с одышкой (Me показателей 40,4 мл/м² и 0,45 vs 33,8 мл/м² и 0,39 в группе лиц без одышки, p<0,001). В группе пациентов с одышкой Me ИММЛЖ составила 110,0 г/м², у исследуемых без жалоб на одышку — 88,0 кг/м² (p<0,001) (таблица 2).

При анализе данных, полученных при проведении ЭхоКГ, у 195 пациентов отмечалась гипертрофия миокарда ЛЖ, 185 человек из которых имели жалобу на одышку. В группе пациентов без одышки у большинства лиц регистрировался нормальный тип геометрии, у 3 человек было выявлено концентрическое ремоделирование, у 3 — концентрическая гипертрофия и у 7 больных — нарушения геометрии по типу эксцентрической гипертрофии. Чаще концентрическое ремоделирование и гипертрофия встречались у лиц с одышкой — 238 исследуемых, а также у 47 пациентов выявлялась эксцентрическая гипертрофия (таблица 2).

В анализ также вошли данные о коморбидной патологии пациентов. Между группами не выявлено статистически значимых различий по распространенности ИБС, перенесенного инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения, СД, атеросклероза периферических артерий >50%, неалкогольной жировой болезни печени? тогда как АГ, ФП, ХБП и кардиомиопатия достоверно чаще встречались у пациентов с жалобами на одышку при физической нагрузке. Среди лиц с одышкой доля пациентов с ожирением составила 82,5%, с АГ — 89,2%, с ФП — 35,1%, с ХБП — 17,6% (таблица 1).

Для определения вероятности структурного ремоделирования ЛП и ЛЖ в зависимости от наличия одышки и СД методом бинарной логистической регрессии была разработана модель. Число наблюдений составило 330. Полученная регрессионная модель оказалась статистически значимой (p<0,001). Согласно модели, вероятность выявления у пациента структурного ремоделирования ЛП и ЛЖ при наличии одышки увеличивалась практически в 40 раз: отношение шансов 40,097, 95% доверительный интервал 12,244-131,236 (p<0,001); а при наличии СД 2 типа − почти в 2 раза (отношение шансов 1,943, 95% доверительный интервал 1,024-3,684, p=0,042).

Обсуждение

В рамках настоящей работы проведен сравнительный анализ клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных показателей у пациентов с одышкой неуточненной этиологии и без нее с целью определить распространенность параметров, которые ассоциированы с наличием ХСНсФВ. Ретроспективный дизайн исследования не позволяет провести диагностику ХСНсФВ у пациентов, вошедших в исследование, т.к. у большинства из них не проводили измерение уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и полного спектра ЭхоКГ-показателей, необходимых для установления диагноза по алгоритмам HFA-PEFF и H2FPEF. В связи с данными ограничениями было принято решение остановиться на выявлении структурного ремоделирования миокарда, которое является неотъемлемым звеном патогенеза ХСНсФВ.

К факторам развития структурного ремоделирования миокарда и, как следствие, ХСНсФВ, традиционно относят женский пол, пожилой возраст, наличие АГ, СД 2 типа, ожирения или избыточной массы тела, ФП, ИБС [8]. Полученные нами результаты сопоставимы с данными этой работы: у пациентов с одышкой достоверно чаще выявлялись патологии, находящиеся в тесной ассоциации с ХСНсФВ, в частности, АГ, ФП и ХБП. При анализе данных лабораторных исследований нами было выявлено, что в группе пациентов с одышкой достоверно выше уровни ХС в составе атерогенных липопротеинов, ферментов печени, мочевой кислоты, глюкозы, что соответствует наличию большего числа коморбидных патологий.

Поскольку в план обследования пациентов, поступающих в стационар, входит ЭхоКГ, большинству из них анализ уровня NT-proBNP не требуется. Более того, определение уровня данного биомаркера с целью диагностики ХСНсФВ на ранних стадиях может быть неинформативным в связи с тем, что его уровень значимо изменяется при некоторых патологиях, ассоциированных с ХСНсФВ. Значения NT-proBNP у пациентов с ожирением и ХСНсФВ могут быть нормальными в 29% случаев [9].

Помимо клинических и лабораторных параметров, в данной работе анализировались показатели ремоделирования левых отделов сердца: ОТС, ИКСО ЛП, ИММЛЖ. Данные параметры входят в блок морфологических критериев ХСНсФВ алгоритма HFA-PEFF и являются наиболее простыми для определения среди всех ЭхоКГ-маркеров ХСНсФВ [2]. Полученные в настоящей работе результаты демонстрируют, что у пациентов с одышкой неуточненной этиологии признаки структурного ремоделирования миокарда встречаются достоверно чаще, чем у пациентов без одышки. Среди пациентов с одышкой доля лиц с признаками одного из типов ремоделирования достигла 80,7%, что дает основания предполагать наличие ХСНсФВ у определенной доли пациентов из данной группы.

С целью выделить наиболее значимые маркеры наличия структурного ремоделирования миокарда была построена регрессионная модель. Было выявлено, что сам факт наличия одышки, а также диагноз СД 2 типа, позволяют с высокой вероятностью предполагать наличие у пациента ремоделирования миокарда. Другие признаки, ассоциированные с наличием ремоделирования, не достигли статистической значимости, что может быть обусловлено небольшим размером выборки. Полученные результаты согласуются с данными литературы: в работе Farajidavar N, et al. (2022) при помощи анализа данных с помощью нейросетей проводился поиск признаков, позволяющих дифференцировать пациентов с ХСНсФВ и без данной патологии. Было показано, что наличие одышки является наиболее точным маркером ХСНсФВ, позволяющим заподозрить заболевание при первичном скрининге [10].

Таким образом, у пациентов с одышкой неуточненного генеза достоверно чаще выявляются признаки структурного ремоделирования миокарда и коморбидные патологии, ассоциированные с его развитием. Поскольку морфологическим субстратом для формирования ХСНсФВ является именно структурное ремоделирование миокарда, полученные данные позволяют предположить, что у большинства пациентов с одышкой неуточненной этиологии и коморбидными патологиями требуется исключение диагноза ХСНсФВ. Данные опроса российских специалистов показали, что осведомленность специалистов о проблеме ХСНсФВ остается низкой, в связи с чем требуется разработка подходов к выявлению пациентов из группы высокого риска развития ХСНсФВ и повышение настороженности специалистов в отношении пациентов с одышкой неуточненной этиологии [11].

Ограничения исследования. У данной работы есть ряд ограничений. Ретроспективный одномоментный дизайн исследования не позволяет проследить влияние определенных клинических, лабораторных и инструментальных показателей на вероятность развития ХСНсФВ. Отсутствие во многих протоколах ЭхоКГ-показателей, позволяющих оценить диастолическую функцию ЛЖ, а также отсутствие данных об уровне NT-proBNP не позволяло ретроспективно установить диагноз ХСНсФВ в соответствии с одним из актуальных диагностических алгоритмов. Таким образом, без окончательного установления диагноза допустимо было рассуждать лишь о некоторых признаках и симптомах ХСНсФВ. Представляется перспективным планирование проспективного исследования с проведением полноценной верификации ХСНсФВ на большей выборке пациентов с целью формирования алгоритма выявления группы высокого риска ХСНсФВ и дополнения имеющихся алгоритмов диагностики с целью повышения их чувствительности и специфичности.

Заключение

Диагностика ХСНсФВ остается одной из нерешенных проблем современной кардиологии, что обусловлено многообразием фенотипов заболевания и отсутствием универсального диагностического подхода. В рамках настоящего исследования была продемонстрирована стратегия выявления структурного ремоделирования миокарда у пациентов с одышкой. Обнаружение наиболее простых для определения клинико-морфологических признаков ХСНсФВ может послужить сигналом для специалиста о необходимости углубленного обследования пациента с целью исключения ХСНсФВ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.