Значение пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa, в развитии сердечно-сосудистых осложнений у больных с хронической сердечной недостаточностью

Введение

По данным Всемирной организации здравоохранения каждый год сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются причиной смерти 17,9 млн человек, что составляет 31% от общего числа летальных исходов [1]. Несмотря на совершенствующиеся методы диагностики и лечения, распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) неуклонно растет. По данным отечественного популяционного исследования ЭПОХА-ХСН (ЭПидемиологическое Обследование больныХ ХСН в реальной прАктике) не <8,5% населения европейской части РФ страдает ХСН [2], а доля ХСН III-IV функциональных классов (ФК) с 1998г увеличилась с 1,8 до 3,1% [3]. Причиной госпитализации в кардиологическое отделение почти у каждого второго больного является декомпенсация ХСН.

Одним из частых коморбидных состояний пациентов с ХСН является пневмония. В российском исследовании ОРАКУЛ-РФ (Первое ОткРытое исследование синдромА острой деКомпенсации сердечной недостаточности и сопУтствующих забоЛеваний в Российской Федерации) было показано, что распространенность пневмонии среди госпитализированных по поводу ХСН достигает 31% [4]. Появление бронхолегочной инфекции имеет важное значение в развитии тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и декомпенсации ХСН. Возникновение пневмонии в 4 раза увеличивает риск ССО в течение первого месяца госпитализации и более чем в 100 раз в первые 3 дня после госпитализации.

В работе Полякова Д. С. и др. (2016) было показано, что пневмония диагностируется у каждого шестого больного с декомпенсацией ХСН, а летальность больных ХСН и пневмонией существенно выше, чем у пациентов без бронхолегочной инфекции и может достигать 27,4% [5]. Частота развития острого инфаркта миокарда в 5 раз выше среди больных, госпитализированных по поводу пневмонии, чем у пациентов с другими заболеваниями внутренних органов [6].

В настоящее время обсуждаются несколько механизмов возникновения ССО при пневмонии: поражение кардиомиоцитов и проводящей системы сердца, уменьшение стабильности коронарных бляшек, повышение сосудистого тонуса и свертываемости крови [7]. Данные о наиболее типичных возбудителях пневмонии у пациентов с ХСН рознятся. В исследовании Peng Q, et al. (2021) самыми распространенными возбудителями пневмонии у пожилых пациентов с ХСН были Pseudomonas aeruginosa (34,48%), Staphylococcus aureus (19,57%), и Klebsiella pneumoniae (15,22%) [8]. В то же время в работе Бобылева А. А. и др. (2019) наиболее часто диагностировалась пневмония, вызванная S. pneumoniae (69,7%), реже высевались Haemophilus influenzae, S. aureus и Klebsiella pneumoniae (4,3%) [9].

До настоящего времени клинических исследований по изучению влияния инфекции P. аeruginosa на развитие ССО у пациентов с ХСН и пневмониями не проводилось.

Цель исследования — определить значение пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa, в развитии ССО у больных ХСН.

Материал и методы

В исследование последовательно включены 219 пациентов с ХСН с сохранной или умеренно сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) и пневмонией, госпитализированных в клинику факультетской терапии № 2 Университетской Клинической Больницы № 4 ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет) с марта 2022г по сентябрь 2023г. Критерием включения пациентов в исследование было наличие ХСН и подтвержденного диагноза пневмония по данным компьютерной томографии органов грудной клетки. Верификация ХСН проводилась на основании повышения уровня N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) >400 пг/мл и данных эхокардиографии (наличие диастолической дисфункции миокарда или снижение ФВ ЛЖ <50%), что соответствует критериям диагноза ХСН в современных клинических рекомендациях [10].

Критерием невключения в исследование было наличие рибонуклеиновой кислоты SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome CoronaVirus 2) в образцах мазков из носоглотки и ротоглотки методом полимеразной цепной реакции, признаков острой респираторной вирусной инфекции, хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелая патология печени, почек, анемия тяжелой степени, онкологические заболевания, беременность.

Всем пациентам было выполнено микробиологическое исследование мокроты или жидкости бронхоальвеолярного лаважа, по результатам которого пациенты были разделены на 2 группы: I группу составили 114 пациентов с ХСН и верифицированной пневмонией P. aeruginosa, II группу — 105 пациентов с ХСН и пневмонией, вызванной другими возбудителями (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae).

За время пребывания в стационаре были оценены следующие конечные точки: смерть от ССО, острый коронарный синдром (ОКС), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) и тромбоз вен нижних конечностей (НК).

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией по правам человека и было одобрено локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет) протокол № 23-22 от 17.11.2022. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы jamovi версии 2.0.1. Для представления количественных данных использовалась медиана с указанием интерквартильного размаха (Me [Q25; Q75]). Представление качественных переменных осуществлялось с помощью указания абсолютного числа и процентного соотношения (n, %). Количественные данные сравнивали с помощью U-критерия Манна-Уитни. Для сравнения качественных показателей использовались точный критерий Фишера (при частоте ожидаемых явлений <5), χ²-Пирсона с поправкой Йетса на непрерывность (при частоте ожидаемых явлений 6-9) и χ²-Пирсона (при частоте ожидаемых явлений >10). Статистические различия признавались значимыми при p<0,05. Для определения прогностических маркеров развития событий применялся многофакторный регрессионный логистический анализ, в который включали следующие параметры: смерть от ССО, ОКС, тромбоз вен НК.

Результаты

Пациенты I и II групп были сопоставимы по возрасту, полу, распространенности и тяжести течения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, сахарного диабета и ожирения, однако пациенты I группы имели в анамнезе большее число госпитализаций за последний год. У пациентов I группы достоверно чаще была диагностирована ХСН III и IV ФК по NYHA (New York Heart Association), чем во II группе. Пациенты с пневмонией, вызванной P. aeruginosa, имели более распространенное поражение легких и выраженную дыхательную недостаточность, чем в группе сравнения. Сатурация крови кислородом при дыхании атмосферным воздухом (SpO₂) была достоверно меньше у пациентов I группы — 91 [ 89,0; 92,0]%, чем во II группе — 92,0 [ 89,0; 94,8]%, (p=0,005). Не было выявлено достоверных различий между группами в проводимой терапии ХСН. Антибактериальная терапия проводилась в соответствии с современными клиническими рекомендациями по лечению пациентов с пневмонией [11]. Данные представлены в таблице 1.

При сравнении эхокардиографии, выполненной в первые сутки госпитализации, обращает на себя внимание большее увеличение конечного систолического объема левого желудочка (КСО ЛЖ) и объема левого предсердия (ЛП) в I группе (таблица 2).

У пациентов с пневмонией, вызванной P. aeruginosa, отмечены более высокие уровни тромбоцитов, фибриногена и маркеров воспаления, чем в группе пациентов с пневмонией, вызванной S. aureus или S. pneumoniae: концентрация фибриногена составила 3,90 и 3,46, г/л (p=0,031), тромбоциты 299×10⁹/л и 238×10⁹/л (p<0,001), лейкоциты 10,2×10⁹/л и 8,20×10⁹/л (p=0,002), скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 36 и 15 мм/ч, (p<0,001), уровень С-реактивного белка (СРБ) — 50,0 и 26,18 мг/л, соответственно (p=0,017). Плазменные значения NT-proBNP в группах достоверно не различались (таблица 3).

Средняя продолжительность госпитализации составила 20±2,3 сут., время до наступления летального исхода составило в группе I – 9,2±3,1 сут., в группе II летальных исходов не было. За время пребывания пациентов в стационаре ССО достоверно чаще наблюдались у больных с ХСН и пневмонией, вызванной P. aeruginosa, чем в группе больных, у которых пневмония была вызвана другими возбудителями. Умерли от ССО 13 (11,4%) больных I группы, ОКС был диагностирован у 10 (8,7%) пациентов только I группы, ТЭЛА — у 7 (6,1%) больных I группы и 4 (3,8%; р=0,436) пациентов II группы, тромбоз вен НК — у 16 (14%) и 2 (1,9%) пациентов, соответственно (p=0,001) (таблица 4).

С помощью многофакторного регрессионного анализа мы провели комплексную оценку влияния пневмонии P. aeruginosa на риск развития ССО. Возникновение пневмонии, вызванной P. аeruginosa, у больных ХСН увеличивало риск смерти от сердечно-сосудистых причин в 8,843 раза (95% доверительный интервал (ДИ): 1,190-65,699, p=0,005), ОКС в 8,039 раза (95% ДИ: 1,073-60,248, p=0,014), тромбоза вен НК в 9,647 раза (95% ДИ: 1,308-71,153, p=0,004) (рисунок 1).

Обсуждение

В настоящем исследовании было показано, что течение P. aeruginosa-ассоциированной пневмонии характеризуется развитием жизнеугрожающих ССО: ОКС, тромбоза вен НК, что увеличивает риск летального исхода. У пациентов с пневмонией, вызванной P. aeruginosa, помимо перечисленных ССО, наблюдается более выраженная системная воспалительная реакция, что характеризуется увеличением количества лейкоцитов, тромбоцитов, уровня фибриногена, СРБ и СОЭ.

Несмотря на достижения в разработке новых методов диагностики и лечения, внедрения вакцинопрофилактики, заболеваемость пневмонией у больных ХСН и ассоциированная с ней смертность остаются очень высокими. Процент летального исхода составляет 3% при госпитализации, 23% через 30 сут. и 31% через 1 год [12]. Наиболее частой причиной смерти пациентов данной группы становятся ССО [13].

Доказано, что в развитии ССО у больных ХСН и пневмонией задействовано несколько звеньев патогенеза: выраженный системный воспалительный ответ с повышением уровня провоспалительных цитокинов, СРБ, интерлейкинов и фактора некроза опухоли-α [14]; вентиляционно-перфузионные нарушения с гипоксемией, повышением сывороточных концентраций вазоконстриктора эндотелина-1 и усилением тромбообразования [15]; разрыв атеросклеротической бляшки и образование тромбов in situ [16][17].

Пневмония значительно чаще возникает у больных ССЗ. В исследовании Yeh JJ, et al. (2019), включавшем 56726 пациентов, разделенных на группу с ССЗ и без, было показано, что пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus, Klebsiellae pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, ассоциирована с ХСН, независимо от возраста, пола, сопутствующих заболеваний и применения антибиотиков в анамнезе. Однако заболеваемость пневмонией в группе с ССЗ была особенно высокой среди пожилых пациентов мужского пола и пациентов с сопутствующими заболеваниями. Группа пациентов с ХСН имела самый высокий показатель отношения рисков (HR, hazard ratio) возникновения пневмонии среди пациентов с ССЗ [18].

ХСН является одним из наиболее частых коморбидных заболеваний у пожилых пациентов с пневмонией [9]. Установлено, что у больных, госпитализированных с нарастающими признаками сердечной недостаточности, наличие пневмонии определяет частоту ССО и исходы заболевания. В исследовании Shen L, et al. (2021) было показано, что у пациентов как с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, так и с низкой ФВ ЛЖ заболеваемость пневмонией была намного выше, чем у лиц соответствующего возраста и пола в общей популяции, а возникновение пневмонии было связано со значительно более высокой частотой фатальных осложнений. При этом риск развития ССО оставался высоким на протяжении 3 мес. после перенесенной инфекции, а пневмония в 4 раза увеличивала риск летального исхода [19].

В настоящей работе было доказано, что большое значение в развитии ССО играет возбудитель пневмонии. Наличие у больных ХСН пневмонии, вызванной P. aeruginosa, в >8 раз увеличивало риск развития ССО и смерти. При бактериальной инфекции организм хозяина и бактерии вступают в антагонистические отношения: патоген пытается сделать среду хозяина более благоприятной для выживания, размножения и распространения. Бактерии используют многочисленные механизмы, направленные на ослабление иммунного ответа хозяина, которые включают активацию различных типов регулируемой гибели клеток.

В последние десятилетия активно обсуждается роль различных форм гибели клеток миокарда и эндотелиальных клеток в патогенезе ССЗ, например, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, миокардита и врожденных пороков сердца [20]. Тяжесть течения P. aeruginosa-ассоциированной инфекции может быть связана с отличительным фактором вирулентности, который использует данная бактерия — активацией ферроптоза, что не было обнаружено у других бактерий. При ферроптозе активируется железозависимое перекисное окисление липидов, что приводит к гибели клетки. На данный момент доказана роль ферроптоза в развитии различных патологических состояний, включая ССЗ, бронхолегочные заболевания и бактериальные инфекции [21].

Заключение

Пациенты с P. aeruginosa-ассоциированной пневмонией в большей степени подвергнуты риску развития ССО и летального исхода, чем пациенты с пневмонией, вызванной основным возбудителем внебольничной пневмонии S. pneumoniae, и одним из главных возбудителей внутрибольничной пневмонии S. aureus.

Возникновение пневмонии, вызванной P. aeruginosa, у больных ХСН увеличивало риск смерти от сердечно-сосудистых причин в 8,843 раза, ОКС в 8,039 раза, тромбоза вен НК в 9,647 раза.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.