Эндовенозная лазерная облитерация устья большой подкожной вены и медикаментозное лечение острого восходящего варикотромбофлебита: сопоставление трех подходов к лечению больных

Введение

Основой лечения тромбоза поверхностных вен нижних конечностей является 1,5-мес. использование антикоагулянтов [1-11]. Такой подход рекомендуют предпочесть при тромбозе магистральной подкожной вены с умеренным риском перехода на глубокие вены — с локализацией проксимальной границы тромба не слишком близко к соустью и отсутствием тромбоза надфасциального сегмента перфорантной вены до уровня фасции [2][7]. При этом из-за лучшей изученности препаратом выбора считается фондапаринукс натрия (далее — фондапаринукс), который следует вводить подкожно в дозе 2,5 мг 1 раз/сут. [8]. Вместе с тем длительное лечение антикоагулянтами сопряжено с повышенным риском кровотечений и не всегда возможно из-за наличия противопоказаний. В последние годы накоплен положительный опыт малоинвазивного лечения варикотромбофлебита с использованием эндоваскулярных способов разобщения поверхностной и глубокой венозной систем на уровне соустья [12-14]. При этом очевидно, что такой подход не способен повлиять на возможность перехода тромбоза на глубокие вены через перфорантные вены, нарастание тромбоза с усилением клинической симптоматики и может стать причиной тромбоза культи вены в области соустья, иногда остающейся после инвазивного вмешательства. Соответственно, его эффективность у разных категорий больных нуждается в уточнении. Кроме того, остается невыясненным, нужно ли после выполнения подобных вмешательств использовать антикоагулянты, а если да — то в течение какого срока (эмпирически на практике применяют антикоагулянты в первую неделю после процедуры, однако есть наблюдения, указывающие на возможность отказа от антикоагулянтной терапии).

Эти неясности стали основой для проведения рандомизированного клинического исследования по сопоставлению стандартного медикаментозного лечения острого восходящего варикотромбофлебита большой подкожной вены и подходов, основанных на эндовенозной лазерной облитерации в области сафено-феморального соустья в сочетании с краткосрочным лечением антикоагулянтами или отказом от антикоагулянтной терапии [15].

Материал и методы

Ход исследования. Проспективное одноцентровое рандомизированное открытое клиническое исследование выполнено на базе ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Больные включались с сентября 2021 по август 2023гг.

Проведение клинического испытания одобрено Этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России. Включение больных осуществлялось после подписания информированного согласия. Обследование и лечение проводились амбулаторно.

Рандомизация осуществлялась после дообследования в день постановки диагноза или на следующий день. Для рандомизации использовался генератор случайных чисел, с использованием блоков по 6. Лечение начиналось в день рандомизации.

Больные были распределены на 3 группы.

Группа 1. Эндовенозная лазерная облитерация в области соустья большой подкожной вены без использования антикоагулянтов в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2 класса компрессии) в течение 45 сут.

Группа 2. Эндовенозная лазерная облитерация в области соустья большой подкожной вены и 7 сут. антикоагулянтной терапии (фондапаринукс в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз/сут.; первая инъекция после операции) в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2 класса компрессии) в течение 45 сут.

Группа 3. Антикоагулянтная терапия (фондапаринукс в дозе 2,5 мг подкожно 1 раз/сут.) в течение 45 сут. в сочетании с компрессионной терапией (компрессионные чулки 2 класса компрессии) в течение 45 сут.

Критерии включения и невключения в исследование представлены в таблице 1.

Методы обследования. Во время скрининга оценивались данные анамнеза и клиническая симптоматика.

Наличие и выраженность болевого синдрома, гиперемии и отека оценивались в день рандомизации, на следующий день (в группах 1 и 2), на 7±2 и 45±2 сут. после рандомизации. Выраженность болевого синдрома характеризовалась больным с использованием 10-балльной цифровой рейтинговой и 10-сантиметровой визуальной аналоговой шкал. Выраженность гиперемии и отека оценивались врачом с использованием 10-балльной цифровой рейтинговой шкалы.

Компрессионная ультрасонография вен нижних конечностей выполнялась по стандартному протоколу с обязательной оценкой глубоких вен нижних конечностей в день рандомизации, на следующий день (в группах 1 и 2), на 7±2 и 45±2 дни после рандомизации. При внезапном утяжелении клинической симптоматики и/или подозрении на распространение венозного тромбоза было предусмотрено внеплановое исследование.

Лабораторные методы обследования. На этапе скрининга выполнялись общий (клинический) развернутый анализ крови, общий анализ мочи, оценивались активность аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз, концентрация общего билирубина, креатинина и глюкозы в крови.

Уровень гемоглобина и гематокрит контролировались на 7±2 сут. после рандомизации у всех больных и на 45 сут. в группе 3. Общий анализ мочи повторно оценивался на 7±2 сут. после рандомизации в группах 2 и 3 и на 45±2 сут. в группе 3.

Конечные точки. Оценка конечных точек и осложнений осуществлялась на 7±2 и 45±2 сут. после рандомизации.

В качестве конечной точки, характеризующей эффективность, рассматривалась сумма случаев тромбоза глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) с симптомами нарастания тромбоза поверхностных вен, рецидива тромбоза поверхностных вен или вовлечения в тромбоз надфасциального сегмента перфорантной вены до уровня фасции до 45 сут. после рандомизации.

Нарастание тромбоза поверхностных вен констатировали при увеличении размера тромба как минимум на 2 см. Рецидив тромбоза констатировали при выявлении тромба в другой поверхностной вене, не связанного с увеличением исходного тромба, или при выявлении нового тромба в той же вене, отграниченного от исходного участком вены без признаков тромбоза длиной как минимум 10 см. ТЭЛА диагностировали при наличии объективного подтверждения при компьютерной томографии с контрастированием легочных артерий, легочной ангиографии или на аутопсии. Это обследование было предусмотрено при возникновении клинического подозрения на наличие ТЭЛА.

Оценивалась также динамика выраженности клинических проявлений варикотромбофлебита (болевой синдром, гиперемия, отек).

В качестве конечной точки, характеризующей безопасность, учитывались кровотечения, тяжесть которых классифицировалась по критериям Международного общества по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis — ISTH) и Академического исследовательского консорциума (Bleeding Academic Research Consortium — BARC) [16-18]. Учитывались инфекционные осложнения в месте инвазивного вмешательства, а также все другие осложнения и побочные реакции.

Статистические методы. Для дискретных величин представлены частоты встречаемости, для непрерывных величин с нормальным распределением — средние значения и стандартное отклонение, для непрерывных величин с распределением, отличным от нормального, — медианы и интерквартильный размах. Для определения нормальности распределения непрерывных переменных использовали тест Шапиро-Уилка, визуальную оценку и оценку асимметрии распределения. Дискретные величины в группах сопоставлялись с помощью критерия χ². Сравнение 3-х групп по непрерывным показателям с нормальным распределением осуществлялось с помощью одномерного дисперсионного анализа ANOVA. В случаях, когда распределение отличалось от нормального, использовался непараметрический ранговый критерий Краскела-Уоллиса. Для оценки динамики дихотомических переменных использовался критерий МакНемара, для оценки динамики непрерывных величин — ранговый критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р<0,05.

Результаты

В исследование были рандомизированы 105 человек, из них 34 в группу 1, 35 в группу 2 и 36 в группу 3. Их общая и сравнительная характеристика представлена в таблице 2. В исследование были включены больные в возрасте от 18 до 78 лет (в среднем 49,1±13,7), преобладали пациенты женского пола (73,3%). Хронические заболевания и факторы риска возникновения венозных тромбоэмболических осложнений отмечались редко. Предшествующие эпизоды варикотромбофлебита отмечались в 3 (2,9%) случаях, причем у 2 больных из группы 3 отмечались повторные эпизоды на обеих нижних конечностях. Внешние факторы, способные спровоцировать венозный тромбоз, выявлены у 21 (20,0%) больного.

Медиана длительности клинических проявлений варикотромбофлебита составляла 6 сут. До включения в исследование для лечения больные антикоагулянты не использовались, в 1 случае отмечен прием ацетилсалициловой кислоты (отменена при включении в исследование). Тромбоз локализовался в стволе большой подкожной вены у 97,1% больных, крупные притоки были вовлечены в 25,7% случаев. Медиана расстояния от проксимального участка тромба до сафено-феморального соустья составляла 45,2 см.

При сопоставлении групп оказалось, что больные, рандомизированные в группу 3, были достоверно старше, и им чаще проводили медикаментозное лечение (в основном ингибиторами ангио-тензинпревращающего фермента/блокаторами ре- цептора ангиотензина и/или β-адреноблокатора-ми). У всех больных после эндоваскулярной лазерной облитерации достигнуто стойкое прекращение кровотока в месте вмешательства. Случаев нарастания тромбоза поверхностных вен, рецидива тромбоза поверхностных вен, вовлечения в тромбоз надфасциального сегмента перфорантной вены до уровня фасции, перехода тромбоза на глубокую венозную систему, а также тромбоэмболии легочный артерий не отмечено.

Данные о динамике клинических проявлений варикотромбофлебита представлены в таблице 3.

Исходно болевой синдром, отек и гиперемия отмечались почти у всех больных. Медиана выраженности боли составляла 5 баллов из 10, гиперемии и отека — 4 балла из 10. При этом выраженность болевого синдрома и отека была немного меньше у больных, рандомизированных в группу 3. Через 7±2 сут. во всех группах существенно снизилась доля больных с сохраняющейся клинической симптоматикой, а также уменьшилась выраженность клинических проявлений, оцениваемая по шкалам. При этом в группе 3 в 2 раза достоверно чаще сохранялся отек при несколько меньшей выраженности болевого синдрома. Через 45±2 сут. отмечалось дальнейшее уменьшение частоты болевого синдрома, который сохранялся у 10 (9,5%) больных; при этом его выраженность была минимальной. Статистически значимых различий по частоте болевого синдрома между группами не было, хотя в числовом выражении он отмечался в 5 раз реже в группе 3 (сохранялся только у 1 больного). Гиперемии в эти сроки после начала лечения отмечено не было. Доля больных с отеком также существенно уменьшилась во всех группах. Отек минимальной выраженности сохранялся только у 7 больных, причем 6 из них были из группы 3 (р=0,01).

Осложнения. Данные о частоте геморрагических осложнений представлены в таблице 4. Единственными геморрагическими осложнениями были гематомы и кровоподтеки, которые отмечались в группах 1 и 2 на следующий день после инвазивного вмешательства. В группе 3 гематом не было, у 1 больного на визите 7±2 сут. отмечен кровоподтек в месте подкожной инъекции фондапаринукса. Через 7±2 сут. гематомы отмечены у 11 (10,5%) больных, кровоподтеки — у 11 (10,5%). Максимальный размер гематомы составлял 2×2 см, у части больных отмечалась болезненность при пальпации. Через 45±2 сут. кровоподтеков не было, гематома сохранялась у 1 больного в группе 2. При этом она уменьшилась в размерах с 2×2 см до 0,5×0,5 см, и стала безболезненной. Статистически значимых различий по частоте возникновения гематом и кровоподтеков между группами не было.

Во всех случаях геморрагические осложнения не приводили к ухудшению клинического состояния, не требовали дополнительного обследования, лечения, более частого наблюдения или изменений в проводимой терапии. Их тяжесть соответствовала легкой по критериям ISTH и 1 типу по критериям BARC. Очевидно, их следует расценивать как клинически незначимые. Инфекционных и других осложнений и побочных эффектов не было.

Обсуждение

В настоящем исследовании за 45±2 сут. не было ни одного эпизода прогрессирования венозного тромбоза, даже в случаях, когда лечение ограничивалось разобщением поверхностной и глубокой венозной систем в области сафено-феморального соустья. Этот результат сильно контрастирует с данными ранее проведенных рандомизированных клинических исследований медикаментозного лечения тромбоза поверхностных вен. Так, в исследовании CALISTO (Comparison of Arixtra in Lower Superficial Vein Thrombosis with Placebo) сумма случаев смерти, тромбоза глубоких вен или ТЭЛА с симптомами, распространения тромбоза к соустью с симптомами или рецидива тромбоза поверхностных вен с симптомами до 47 сут. при лечении фондапаринуксом составляла 0,9%, в группе плацебо — 5,9% [8]. В исследовании SURPRISE (Superficial Phlebitis Treated for Forty-five Days With Rivaroxaban Versus Fondaparinux) во время 1,5-мес. лечения фондапаринуксом или ривароксабаном сумма указанных выше неблагоприятных исходов составила 2 и 3%, соответственно [10]. Представляется, что основная причина различий заключается в несоответствии контингентов изученных больных (таблица 5). Так, больные, включенные в исследования CALISTO и SURPRISE, были заметно старше, чаще имели ожирение и венозные тромбоэмболические осложнения (ТЭО) в анамнезе. Среди них были случаи тромбоза неварикозных поверхностных вен, что по некоторым данным является фактором риска (ФР) рецидива [19]. В исследовании SURPRISE на каждого больного приходилось в среднем по одному дополнительному ФР венозных ТЭО.

Многие ФР рецидива венозных тромбозов относились к критериям невключения в настоящее исследование. Это было связано со стремлением избежать слишком высокой частоты прогрессирования тромбоза в группах малоинвазивного лечения с сокращенной длительностью использования антикоагулянта и, особенно, при полном отказе от антикоагулянтов. В итоге изучение проводилось преимущественно на больных с низким риском прогрессирования тромбоза. Вместе с тем в несравнительных исследованиях Казаренко А. Г. и др.¹¹ и Кургиняна Х. М. и др. [14] также не было случаев прогрессирования венозного тромбоза после эндовенозной лазерной облитерации в области соустья у больных с острым варикотромбофлебитом ствола большой или малой подкожных вен, получавших антикоагулянты в течение 7 сут. после процедуры. К сожалению, опубликованные данные не позволяют сопоставить контингенты больных, изученных в этих исследованиях, по ФР венозных ТЭО.

В настоящем исследовании симптоматическое улучшение (уменьшение выраженности и исчезновение болевого синдрома, гиперемии и отека) происходило во всех группах больных, в т.ч. при выполнении эндовенозной лазерной облитерации в области соустья без использования антикоагулянтов. При этом в группе 1,5-мес. медикаментозного лечения выраженность болевого синдрома и отека до начала лечения была немного меньше, а через 7±2 и 45±2 сут. отмечено более частое сохранение отека. Очевидно, что исходный дисбаланс между группами по некоторым признакам в сравнительно небольших клинических исследованиях — возможное событие, несмотря на рандомизацию. С чем была связана вторая особенность, не ясно. Среди возможных причин — влияние неучтенного дисбаланса между группами (например, особенностей имеющегося тромбоза), а также особенности влияния малоинвазивного лечения на клиническое течение варикотромбофлебита. С практической точки зрения важно, что клинические проявления, сохранявшиеся у отдельных больных до 45±2 сут., по выраженности были минимальными.

Отсутствие прогрессирования тромбоза при варикотромбофлебите в стволе большой подкожной вены и/или ее крупных притоках достаточно далеко от соустья даже при отказе от лечения антикоагулянтами может поставить под вопрос целесообразность разобщения поверхностной и глубокой венозной систем на уровне сафено-феморального соустья у больных с низким риском рецидива. В то же время, выраженное симптоматическое улучшение в группе малоинвазивного вмешательства без антикоагулянтов, сопоставимое с группой медикаментозного лечения, наводит на мысль о самостоятельном влиянии разобщения поверхностной и глубокой венозной систем на уровне соустья на клиническое течение восходящего варикотромбофлебита или незначительном воздействии невысоких доз антикоагулянтов на клинические проявления варикотромбофлебита. Очевидно, эти гипотезы нуждаются в проверке.

Возникновение гематом и кровоподтеков после эндовенозной лазерной облитерации большой подкожной вены — ожидаемое событие. Важно, что по их частоте и тяжести группы с 7-сут. использованием антикоагулянта и полным отказом от антикоагулянтной терапии не различалась. Небольшая тяжесть геморрагических осложнений и отсутствие инфекционных осложнений свидетельствуют о возможности амбулаторного лечения острого восходящего варикотромбофлебита большой подкожной вены при локализации тромба не слишком близко к сафено-феморальному соустью (в данном исследовании — не ближе 5 см). Вместе с тем следует учитывать, что изучение проводилось среди больных с невысоким риском возникновения кровотечений.

Ограничения исследования. Полученные результаты нельзя распространить на категории больных с более высоким риском прогрессирования варикотромбофлебита и кровотечений. Эффективность и безопасность изученных малоинвазивных подходов при более высоким риске прогрессирования венозного тромбоза требует отдельного изучения.

Исходно больные в группе медикаментозного лечения были старше, возможно имели более выраженную соматическую патологию (по крайней мере, у них чаще использовались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/блокаторы рецептора ангиотензина и/или β-адреноблокаторы), немного отличались по исходной выраженности болевого синдрома и отеков. Не исключено, что эти особенности могли повлиять на динамику клинических проявлений варикотромбофлебита и результаты ее сопоставления с подвергшимися малоинвазивному вмешательству.

Заключение

При амбулаторном лечении больных с низким риском прогрессирования венозного тромбоза и преимущественно дистальной локализацией острого восходящего варикотромбофлебита большой подкожной вены и/или ее крупных притоков эндовенозная лазерная облитерации в области соустья в сочетании с 1-нед. лечением антикоагулянтом или отказом от использования антикоагулянтов не уступала по эффективности 1,5-мес. лечению антикоагулянтом и была достаточно безопасной. Все это свидетельствует в пользу применимости изученных подходов к малоинвазивному лечению острого восходящего варикотромбофлебита в амбулаторных условиях у больных с низким риском прогрессирования венозного тромбоза.

Отношения и деятельность. Работа выполнена в рамках Государственного задания "Выбор оптимального способа лечения острого восходящего варикотромбофлебита вен нижних конечностей: сопоставление результатов эндовенозной лазерной облитерации большой подкожной вены и консервативной терапии", УДК 61:577.1, регистрационный № 121021100116-2.