Длительная антикоагулянтная терапия в аспекте вторичной профилактики рецидива тромбоэмболии легочной артерии

Введение

Пациенты с перенесенной тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) подвержены риску рецидива. Частота рецидива в течение первого года наблюдения составляет 11%, при этом фатально заканчивается почти половина всех случаев [1], а у 20-30% больных с венозной тромбоэмболией (ВТЭ) в анамнезе рецидив возникает в течение 5-и лет [1]. Риск рецидива при неспровоцированном эпизоде ТЭЛА больше в 2-3 раза по сравнению с эпизодом ВТЭ, который мог быть спровоцирован транзиторными факторами риска, такими как заместительная гормональная терапия и прием пероральных контрацептивов, хирургические вмешательства, иммобилизация, течение беременности и первые 6 мес. после родов, злокачественные новообразования [2].

Пациентам с модифицицируемыми факторами возникновения ТЭЛА (травматическая или операционная иммобилизация) установлены сроки получения антикоагулянтной терапии (АКТ) на период до 3 мес. Пациенты, имеющие в анамнезе первичный неспровоцированный эпизод ВТЭ, относятся к группе высокого риска рецидива и должны принимать АКТ неопределенно долгий срок, поводом для отмены терапии может стать только увеличение риска геморрагического осложнения [3].

Высокие показатели заболеваемости и смертности обусловливают важность задачи прогнозирования и профилактики рецидива ТЭЛА. Продолжение антикоагуляции после первичного эпизода ТЭЛА снижает риск частоты рецидива ВТЭ, гемодинамического шока и летальных исходов, но, в то же время, решение о продленной АКТ должно быть тщательно продумано в сравнении с увеличением риска серьезных побочных эффектов в виде развития кровотечений, связанных с приемом антикоагулянтов (АК) [4-6]. Неопределенность в отношении соотношения польза/риск при продлении сроков АКТ диктует необходимость проведения дальнейших исследований у пациентов с ТЭЛА [7]. Самой весомой причиной развития рецидива ТЭЛА является отмена антикоагулянтных препаратов ранее 6 мес. у лиц с высоким риском рецидива заболевания. Продленная АКТ показана ряду пациентов при наличии высокого риска рецидива ТЭЛА, однако не следует забывать о риске кровотечений при стойком ингибировании факторов свертывания крови. Изучение безопасности продленной АКТ становится приоритетной задачей в современных условиях вторичной профилактики рецидивирующего течения ТЭЛА. Внедрение в практику интегральных методов оценки плазменного и тромбоцитарного гемостаза позволяет осуществлять адекватный контроль приема антикоагулянтных препаратов [8].

Цель — определить различия в лабораторных показателях системы гемостаза с помощью рутинных и интегральных методов контроля у пациентов в зависимости от наличия или отсутствия приема АКТ >12 мес. после ТЭЛА с высоким риском рецидива.

Материал и методы

В исследование включены 72 пациента, которые, согласно показаниям, получали пролонгированную терапию антикоагулянтами (АК) >12 мес., т.к. имели высокий риск рецидива тромбоэмболических осложнений. Исследование одобрено локальным этическим комитетом. Перед включением в исследование все пациенты подписали информированное согласие на участие. Все пациенты обследованы в период от 15 до 20 мес. после включения в данное исследование и начала приема АКТ после выписки из стационара, где проходили лечение по поводу ТЭЛА. На момент проведения исследования 8 пациентов прекратили прием АК, несмотря на высокий риск рецидива ТЭЛА. Эти больные составили 2 группу исследования. Пациенты, продолжающие принимать АКТ, составили 1 группу (n=64).

Клиническая характеристика всей выборки пациентов с ТЭЛА представлена в таблице 1.

Следует отметить, что 62,5% пациентов, включенных в исследование, в прошлом имели эпизод ТЭЛА и/или тромбоз глубоких вен (ТГВ), а 12,5% пациентов не имели явных причин к развитию ТЭЛА и были отнесены к категории лиц с неспровоцированной ТЭЛА (таблица 1). Все пациенты изучаемой выборки имели средний или высокий риск рецидива ВТЭ, поэтому для них избрана тактика ведения с использованием АКТ не <12 мес. Данный параметр являлся основным критерием включения в исследование.

Для изучения параметров гемостаза на фоне приема АКТ были использованы лабораторные подходы с определением показателей тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза. Материалом исследования являлась венозная кровь, взятая из кубитальной вены с по-
мощью изолированной вакуэт-системы в утренние часы до приема пищи и лекарственных препаратов. Последний прием ривароксабана был 24 ч назад, апиксабана и дабигатрана — 12 ч назад и варфарина >15 ч назад. Проведено исследование коагуляционных свойств плазмы крови с помощью рутинной коагулограммы с определением общепринятых показателей и уровня D-димера на универсальном автоматическом анализаторе CEVERON-ALPHA (Technoclone, Vienna, Австрия).

С помощью теста генерации тромбина оценивали количественные и динамические характеристики образования тромбина в стандартной и обедненной тромбоцитами плазме крови. Оценивали следующие параметры: Lag time (tLag, мин) — время инициации процесса свертывания крови, характеризует начало образования тромбина, достаточного для образования первых нитей фибрина; Peak thrombin (Peak, нмоль/л) — максимальное количество тромбина, образующееся в процессе его генерации в образце плазмы; Time to peak (tPeak, мин) — время, за которое в образце образуется максимальное количество тромбина; ETP — (endogenous thrombin potential, эндогенный тромбиновый потенциал), измеряется площадью под кривой генерации тромбина (AUC, нмоль); скорость образования тромбина (V, нмоль/мин) рассчитывается как отношение Peak к разнице tPeak и tLag. Последние параметры отражают конечный и наиболее функционально значимый результат — снижение генерации тромбина и последующего фибринообразования под действием антикоагулянтов [9].

Помимо этого, для контроля состояния плазменного гемостаза использовался метод динамической тромбофотометрии (воссоздание пространственного процесса образования сгустка от стенки сосуда вглубь плазмы). С этой целью применялась диагностическая лабораторная система "Регистратор тромбодинамики Т-2" компании ГемаКор (Россия). Для анализа доступны следующие параметры пространственно-временнóй динамики роста фибринового сгустка: задержка роста сгустка (Tlag), скорость роста сгустка (V), начальная скорость (Vi) и стационарная скорость роста сгустка (Vst), а также размер сгустка через 30 мин (CS). Определяют также плотность сгустка (D) и время появления спонтанных сгустков (Tsp) [10].

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета программ MedCalcVersion 16.2.1 (MedCalc Software Ltd, Бельгия). Нормальность распределения определяли по критерию Колмогорова-Смирнова. Использовались непараметрические методы статистического анализа. Качественные показатели представлены в виде частот и процентов, количественные показатели — в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). Сравнение в пяти группах проводилось методом ANOVA по критерию Краскела-Уолиса, попарное сравнение в двух группах проводилось с помощью критерия Манна-Уитни для количественных данных. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия между группами при значениях р<0,05.

Результаты

Из 72 пациентов, включенных в исследование и находящихся под наблюдением, 8 человек самостоятельно прекратили прием АКТ через 12 мес. после ТЭЛА. Все пациенты на момент исследования не имели неблагоприятных сердечно-сосудистых событий или рецидива ВТЭ. В таблице 2 приведены результаты сравнения параметров коагулограммы, результатов пространственной тромбодинамики и теста генерации тромбина в группах пациентов, принимающих АКТ и прекративших прием после года наблюдения (таблица 2).

По показателям коагулограммы и уровню D-димера статистически значимых различий между изучаемыми группами пациентов выявлено не было.

В группе больных, продолжающих прием АКТ, отмечено увеличение параметров задержки роста фибринового сгустка по результатам тромбодинамики (1,2 [ 1,0; 1,3] vs 0,90 [ 0,9; 0,9] мин; р=0,046) в сравнении с показателем у прекративших прием. Различий между изучаемыми группами по показателю tLag по результатам теста генерации тромбина в обедненной тромбоцитами плазме выявлено не было, однако показатель был значимо выше по сравнению с референсными значениями (6,2 [ 4,2; 8,5] vs 2,8 [ 2,0; 3,4] мин; р=0,001).

При анализе результатов, полученных в группах пациентов, принимающих различные виды АК, установлено, что прием варфарина значимо задерживает рост фибринового сгустка, о чем свидетельствуют увеличение времени задержки роста и снижение скорости образования фибринового сгустка, согласно результатам пространственной тромбодинамики (рисунок 1).

Тест генерации тромбина продемонстрировал также наиболее значимое увеличение времени задержки роста и уменьшение скорости образования фибринового сгустка на фоне приема варфарина (рисунок 2). Следует отметить, что показатель ETP на фоне приема варфарина достигал критично низкого уровня, что могло повлечь значимое кровотечение. На фоне приема 3-х видов прямых оральных АК (ПОАК) наблюдались стабильные показатели процесса коагуляции в сочетании с эффективным снижением количества тромбина в сыворотке крови.

Обсуждение

Известно, что пациенты, продолжавшие принимать АК >12 мес. после перенесенного эпизода ТЭЛА, имеют значимое снижение риска рецидива. Полученные нами данные свидетельствуют о важности персонализированной оценки каждого конкретного случая ТЭЛА с более тщательным определением длительности антикоагуляции. Общеизвестные данные указывают на то, что частота рецидивов ТЭЛА является наиболее высокой в течение 1-го года наблюдения и снижается в последующие годы, рецидивирующие эпизоды ТЭЛА и рецидивы ТГВ нижних конечностей сопряжены с повышенным риском смерти [11-13]. В рамках австрийского исследования рецидивирующей ВТЭ был оценен долгосрочный риск ее рецидива в однородной когорте из 839 пациентов с первым эпизодом симптоматического неспровоцированного ТГВ нижних конечностей или ТЭЛА; было выявлено, что долгосрочный риск рецидива ВТЭ достаточно высок [14]. В рандомизированных клинических исследованиях RE-SONATE (Twice-daily Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in the Long Term Prevention of Recurrent Symptomatic Venous Thrombo Embolism), RE-MEDY (Secondary Prevention of Venous Thrombo Embolism), [15] больные ТЭЛА составляли приблизительно 1/3 обследуемых, у остальных 2/3 пациентов имел место ТГВ без клинических признаков ТЭЛА. Пациентов включали в исследования только после завершения основного курса АКТ, длительность которой составила от 3 до 12 мес. [15]. В исследовании EINSTEIN CHOICE (Reduced-dosed Rivaroxaban in the Long-term Prevention of Recurrent Symptomatic VTE (Venous Thromboembolism) с ТЭЛА сравнили продленную терапию ривароксабаном (10 или 20 мг 1 раз/сут.) и аспирином 100 мг/сут., оценивалась эффективность и безопасность проводимого лечения в течение 6-12 мес. Обе дозы ривароксабана значительно превосходили аспирин по эффективности и снижали риск рецидива ТЭЛА на 66 и 74%, соответственно. Однако в работе [16] сделан вывод, что длительность приема АК не влияет на частоту рецидивов ВТЭ, но риск летальных исходов при наличии рецидивирующего течения в >6 раз у больных после ТЭЛА. В исследовании PADIS-DVT (Six months versus two years of oral anticoagulation after a first episode of unprovoked deep-vein thrombosis) 2019г по изучению эффективности продленной до 18 мес. терапии варфарином по сравнению с 6-мес. периодом лечения было установлено, что продленная АКТ после первого неспровоцированного ТГВ нижних конечностей уменьшила совокупность эпизодов рецидивов [17].

Bjøri E, et al. (2020) в своем исследовании определили, что D-димер, измеренный при первично поставленном диагнозе ВТЭ, может быть потенциальным биомаркером для выявления пациентов с низким риском рецидива, у которых краткосрочная АКТ может быть достаточной [13]. В нашем исследовании не смогли получить достоверных различий, касаемых уровня D-димера и показателей коагулограммы у лиц с продленным режим АКТ и тех, кто отказался от приема через год после ТЭЛА.

Современные рекомендации и литературные данные диктуют персонифицированный подход к определению длительности антикоагуляции в каждом конкретном случае, и метод пространственной тромбодинамики показал свою эффективность в отношении контроля безопасности длительной АКТ у пациентов с ТЭЛА [18]. Данный метод продемонстрировал состояние гипокоагуляции у ряда пациентов при длительном приеме варфарина при целевых цифрах международного нормализованного отношения (МНО), в то время как пациенты, принимающие ПОАК, имели показатели нормокоагуляции, что демонстрирует высокую степень безопасности данной группы препаратов в качестве вторичной профилактики ТЭЛА. Agrawal V, et al. (2019) пишут о том, что уровень риска рецидивирующей тромбоэмболии должен определять продолжительность антикоагуляции. У пациентов с неспровоцированными событиями ВТЭ сохраняется высокий риск рецидива, который значительно снижается при длительной антикоагуляции антагонистом витамина К или прямым пероральным АК [19][20]. В то же время, несмотря на явную необходимость в продлении антикоагуляции во многих клинических случаях, у АКТ всегда присутствуют риски развития осложнений в виде кровотечений. В настоящее время имеются ограниченные научные данные по оценке риска кровотечений на АКТ за пределами острой фазы у пациентов с ТЭЛА.

По данным литературы в большинстве исследований продленная АКТ снижала риск рецидива ВТЭ у пациентов с ТЭЛА и ТГВ нижних конечностей без увеличения частоты крупных кровотечений при учете наличия сопутствующей патологии пациентов [21]. Следует отметить, что терапевты в меньшей степени, чем кардиологи, осведомлены о показаниях к назначению АКТ и не всегда верно оценивают степень риска рецидива ТЭЛА. Переоценка риска кровотечений чаще отмечена среди терапевтов, чем среди кардиологов (44,9 vs 17,1%) [22]. Более трети терапевтов (36,6%) готовы рекомендовать пациентам редуцированную дозу перорального АК без достаточных для этого оснований. Опасение кровотечений оказывает более сильное влияние на решение назначить АК и выбор схемы терапии при фибрилляции предсердий, чем стремление эффективно предотвратить развитие тромбоэмболий. Терапевты в большей степени, чем кардиологи, были склонны избегать применения АК при наличии показаний к АКТ или применять необоснованно редуцированные дозы препаратов этого класса. Принимая решение о применении АК, и терапевты, и кардиологи были склонны преувеличивать значимость признаков высокого риска кровотечений.

Представленное исследование имеет ряд ограничений, связанных с небольшой численностью выборки, ограниченным сроком наблюдения пациентов и однократным исследованием показателей гемостаза на этапе >12 мес. после эпизода ТЭЛА.

Заключение

Таким образом, удалось установить, что прием АКТ в продленном режиме эффективно предотвращает развитие рецидива ВТЭ, однако отказ от АКТ демонстрирует снижение показателя задержки роста фибринового сгустка, что в последующем способно провоцировать рецидив тромбообразования у пациентов с высоким риском рецидива ВТЭ в отсутствии приема АКТ. Наиболее стабильные показатели плазменного гемостаза наблюдаются у пациентов, принимающих ПОАК.

Результаты настоящего исследования дают основание заключить, что у пациентов с длительной АКТ мониторирование основных показателей гемостаза позволит повысить качество лечения и улучшить его безопасность, снизить риски развития побочных эффектов, а также осуществлять контроль и повышать приверженность пациентов к лечению. Корректность схемы лечения должна регулярно оцениваться в динамике для каждого пациента и при необходимости пересматриваться. Следует учитывать комплаентность пациентов к проводимому лечению, выявлению новых факторов риска. Наибольшее внимание следует уделять пациентам с сочетанием высокого риска развития ТЭЛА и кровотечения. Пациентов следует четко информировать о заболеваниях, в связи с которыми они получают АКТ, и возможных осложнениях проводимой терапии. Требуется коррекция схемы лечения у данной группы пациентов при планировании оперативного лечения и инвазивных методов обследования, оценка возможности применения других лекарственных препаратов на фоне АКТ.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.