Особенности гиполипидемической терапии у реципиентов печеночного трансплантата

Введение

Трансплантация печени (ТП) является радикальным способом лечения терминальной стадии хронических заболеваний печени, фульминантной печеночной недостаточности, а также злокачественных новообразований печени¹. В связи с улучшением иммуносупрессии за последние годы произошли серьезные изменения в структуре смертности реципиентов печеночного трансплантата (ПТ): при сохраняющейся повышенной летальности, по сравнению с общей популяцией, в структуре смертности реципиентов внепеченочные причины превалируют над патологией ПТ [1]. Одной из ведущих внепеченочных причин заболеваемости и смерти у реципиентов печени выступают сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), вклад которых в заболеваемость и смертность после ТП в последние годы растет и достигает 20% даже при отсутствии метаболических нарушений до ТП [2][3]. Риск ССЗ после ТП в 3 раза выше, чем в общей популяции [4], и колеблется от 9% через 5 лет до 24% через 10 лет после операции [5].

ССЗ у реципиентов печени в основном являются следствием развития и/или прогрессирования метаболического синдрома (МС) и всех его компонентов (артериальная гипертензия, дислипидемия (ДЛП), ожирение и др.). Метаболические нарушения возникают в результате сочетания метаболических особенностей до ТП, побочных эффектов иммуносупрессивной терапии, являющейся драйвером метаболических нарушений, изменений метаболизма и гемодинамики после ТП и малоподвижного образа жизни [6]. Продемонстрировано, что у пациентов с ТП по поводу неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) выживаемость в течение первого года после ТП ниже, чем у реципиентов в исходе гепатита С или алкогольной болезни печени, и высокий риск смерти в основном связан с сердечно-сосудистыми событиями [7].

Одним из ведущих факторов риска ССЗ у пациентов, перенесших ТП, выступает атерогенная ДЛП, развивающаяся в структуре МС. У 51-66% пациентов, перенесших ТП, развивается гиперхолестеринемия, а у 50% — гипертриглицеридемия [8][9]. По данным Gojowy D, et al. (2022), частота как гиперхолестеринемии, так и гипертриглицеридемии через 2 года после ТП увеличивается в 3 раза [10].

Цель обзора — анализ литературных данных о патогенезе развития ДЛП и особенностях гиполипидемической терапии (ГЛТ) у пациентов после ТП.

Методологические подходы

Поиск публикаций был проведен в базах данных PubMed, eLibrary.ru, РИНЦ с использованием ключевых слов: трансплантация печени (liver transplantation), реципиенты печени (liver recipients), постоперационная заболеваемость (postoperative morbidity), сердечно-сосудистое заболевание (cardiovascular disease), гиперлипидемия (hyperlipidemia), гиполипидемическая терапия (hypolipidemic therapy), ингибиторы PCSK9 (PCSK9 inhibitors), статины (statins), эзетимиб (ezetimibe), иммуносупрессивная терапия (immunosupressive therapy), межлекарственные взаимодействия (drug-drug interactions). Проведен анализ информации, представленной в литературных обзорах, оригинальных исследованиях, метаанализах и клинических рекомендациях. Всего проанализировано 214 литературных источников; после тщательного отбора (исключения тезисов в сборниках, малодостоверных публикаций, публикаций на других языках кроме русского и английского) выбрано 43 публикации. Глубина поиска составила 10 лет: 2013-2023гг. В обзоре также представлены источники, опубликованные ранее 2013г, если в них содержится ценная информация, касающаяся данной темы.

Результаты и обсуждение

Этиология гиперлипидемии после ТП

Этиология липидных нарушений у реципиентов ПТ многофакторная: от всех тех факторов, которые имеются в общей популяции (генетическая предрасположенность, возраст, нарушения питания и др.) до специфических, характерных именно для реципиентов ПТ [11]. Центральную роль в метаболизме липидов играет печень, при этом инсулинорезистентность, увеличение массы тела, воспаление жировой ткани и развитие НАЖБП после ТП способствуют развитию атерогенной ДЛП у реципиентов ПТ. Перечисленные факторы в сочетании с иммуносупрессивной терапией и метаболическими факторами риска, существовавшими еще до ТП, синергично изменяют метаболизм липидов, приводя к избыточной продукции проатерогенных липопротеинов, которые способствуют повышенному риску сердечно-сосудистых событий, наблюдаемых у реципиентов ПТ [12] (рисунок 1).

Липидный профиль у пациентов после ТП

Выраженность ДЛП у реципиентов ПТ варьирует в зависимости от сопутствующих заболеваний и выбранной схемы иммуносупрессии. В большинстве случает ДЛП включает в себя повышение уровня общего холестерина (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП), ХС липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП) и триглицеридов (ТГ) [13]. Уровень общего ХС у реципиентов ПТ обычно увеличивается постепенно — у 5, 13 и 27% через 1, 3 и 6 мес., соответственно. Гипертриглицеридемия может встречаться изолированно, развиваясь уже в течение первого месяца после ТП [14]. Chhatrala R, et al. (2015) показали, что реципиенты печени без ДЛП, сахарного диабета и ишемической болезни сердца в анамнезе не отличаются по уровню общего ХС, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и ХС ЛНП от пациентов, сопоставимых по возрасту, полу и индексу массы тела, а также без значимых хронических заболеваний. При этом реципиенты печени имеют значительно более высокий уровень ХС в мелких плотных частицах ЛНП (33,6±14 vs 25,9±9,9 мг/дл; р<0,001), аполипопротеина В (98±37 vs 88±24 мг/дл; р<0,01), бóльшую концентрацию и больший размер ЛОНП и меньшую концентрацию ХС ЛВП, что свидетельствует о проатерогенном липидном спектре еще до развития клинико-лабораторных проявлений МС [15]. Idowu MO, et al. (2015) продемонстрировали, что у реципиентов ПТ с НАЖБП, развившейся de novo после ТП, более высокие концентрации в сыворотке крови ХС в составе мелких плотных ЛНП (34,8±16,9 vs 22,7±11,2 мг/дл; р<0,001), концентрация мелких плотных частиц ЛНП (770±440 vs 486±402 нмоль/л; р<0,01), концентрация частиц ЛОНП (7,90±7,91 vs 3,86±3,18 нмоль/л; р<0,01) и размер ЛОНП (51,9±6,4 vs 48,7±6,3 нм; р=0,06) [16]. В исследовании Siddiqui MB, et al. (2019) именно уровень ХС мелких плотных частиц ЛНП >25 мг/дл, в отличие от ХС ЛНП >100 мг/дл, был независимо от сахарного диабета, артериальной гипертензии, пола, этнической принадлежности, ожирения, этиологии заболевания печени и приема статинов ассоциирован с сердечно-сосудистыми событиями у реципиентов ПТ [17].

Иммуносупрессивная терапия и гиперлипидемия

Пожизненная иммуносупрессивная терапия является краеугольным компонентом терапевтического ведения пациентов после перенесенной ТП, и именно она обуславливает минимизацию летальных исходов в связи с отторжением трансплантата. Однако сама по себе иммуносупрессия может оказывать негативное влияние на течение МС. Так, общеизвестным фактором является то, что наиболее часто применяемые у пациентов после ТП иммуносупрессанты, такие как ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус), ингибиторы мишени рапамицина (сиролимус и эверолимус), глюкокортикостероиды, ассоциированы с развитием и прогрессированием артериальной гипертензии, сахарного диабета, ожирения и ДЛП [18]. Независимо от традиционных факторов риска, развитию ДЛП у пациентов после ТП может способствовать возвратный или развившийся de novo стеатоз печени, обусловленный длительной иммуносупрессией в сочетании с несоблюдением рекомендаций по здоровому образу жизни [19]. Подавляющее большинство препаратов, применяемых для поддерживающей иммуносупрессии, вызывает как усиление исходных метаболических нарушений, так и появление их de novo после ТП [15].

Механизмы развития ДЛП при использовании разных иммуносупрессантов различаются. Глюкокортикостероиды вызывают аппотоз β-клеток поджелудочной железы, увеличивают инсулинорезистентность и снижают запасы гликогена, обусловливая тем самым развитие и прогрессирование ожирения и сахарного диабета. Увеличивая инсулинорезистентность, глюкокортикостероиды усиливают липолиз и обратный захват печенью жирных кислот, использующихся для синтеза ТГ, которые входят в состав ЛОНП. Повышение на фоне терапии глюкокортикостероидами активности ацетил-коэнзим А карбоксилазы и синтазы жирных кислот приводит к чрезмерной продукции ТГ и ЛОНП. Ингибирование липопротеинлипазы уменьшает клиренс хиломикронов и ЛОНП. Также существуют данные о дисфункции рецепторов к ЛНП на поверхности печени, возникающей при длительной терапии кортикостероидами. Все эти механизмы приводят к атерогенной ДЛП с преимущественным повышением уровня ХС ЛНП, ХС ЛОНП и ТГ [20].

Ингибиторы кальциневрина, и первый их представитель циклоспорин, одобренный FDA в 1983г, произвели революцию в иммуносупрессии, однако препараты этой группы, как и кортикостероиды, способствуют развитию ДЛП. Циклоспорин, имея определенное сродство к рецепторам ЛНП, снижает способность ЛНП связываться с ЛНП-рецепторами на поверхности печени. Циклоспорин уменьшает уровень липопротеинлипазы, препятствуя расщеплению ТГ ЛОНП до жирных кислот и глицерина, которые потом усваиваются тканями и увеличивают активность печеночной липазы, стимулирующей трансформацию липопротеинов промежуточной плотности в ЛНП. Одним из эффектов циклоспорина является снижение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы за счет их апоптоза, что также приводит к повышению уровня жирных кислот. ДЛП, вызываемая циклоспорином, схожа с таковой при терапии глюкокортикостероидами, но с большим повышением уровня ХС ЛНП [21]. Описано повышение уровня ХС ЛНП на фоне терапии циклоспорином на 12-57%, ТГ на 9-69% [22].

Такролимус — второй из представителей ингибиторов кальциневрина, оказывает схожее с циклоспорином действие на липидный обмен, однако выраженность ДЛП на фоне терапии такролимусом меньше, чем на фоне циклоспорина [23]. Так, описано увеличение уровня ХС ЛНП на 3-40%, ТГ на 5-44% [24]. Отмечается прямое дозозависимое влияние ингибиторов кальциневрина на выраженность ДЛП [25].

Другая группа препаратов, широко использующихся для поддерживающей иммуносупрессии у пациентов после ТП, — ингибиторы мишени рапамицина (ингибиторы пролиферативного сигнала, или mTOR-ингибиторы), к которым относятся препараты эверолимус и сиролимус. ДЛП на фоне терапии mTOR-ингибиторами в основном проявляется в виде гипертриглицеридемии. Уровень ХС ЛНП также увеличивается, но в меньшей степени, чем уровень ТГ: ХС ЛНП на 24-52%, ТГ на 27-96% [22]. Предполагается, что в основе развития ДЛП при терапии mTOR-ингибиторами лежит угнетение активности липопротеинлипазы, снижение катаболизма атерогенных липопротеинов, содержащих аполипопротеин В, и увеличение продукции ЛОНП [26]. Ингибирование секреции инсулина и усиление инсулинорезистентности на фоне терапии mTOR-ингибиторами способствуют развитию ДЛП. Влияние этой лекарственной группы на ДЛП также дозозависимо [27]. Обычно mTOR-ингибиторы вызывают наибольшие нарушения липидного обмена по сравнению с другими иммуносупрессантами, при этом ряд исследований продемонстрировали усугубление ДЛП при переводе пациентов с mTOR-ингибиторов на циклоспорин — отмечено дополнительное увеличение уровня ХС ЛНП на 15-25%, ТГ на 26-57% [25].

Азатиоприн и препараты микофеноловой кислоты — единственные иммуносупрессанты, применение которых не ассоциировано с нарушениями липидного обмена [25]. В то же время азатиоприн и микофенолат — это препараты второй линии иммуносупрессии, использование которых в качестве монотерапии обычно не практикуется [23].

Подходы к коррекции нарушений липидного обмена после ТП

В соответствии с современными клиническими рекомендациями решение о тактике лечения нарушений липидного обмена рекомендуется принимать в зависимости от исходного уровня сердечно-сосудистого риска (ССР). У пациентов умеренного ССР рекомендован целевой уровень ХС ЛНП <2,6 ммоль/л, высокого риска — ХС ЛНП <1,8 ммоль/л, очень высокого риска — ХС ЛНП <1,4 ммоль/л. Целевым уровнем ТГ вне зависимости от ССР является уровень ТГ <1,7 ммоль/л².

Немедикаментозные подходы для нормализации липидного обмена включают гиполипидемическую диету, снижение массы тела и физическую активность².

Другим подходом к лечению ДЛП после ТП является осторожная коррекция иммуносупрессии, без риска возникновения дисфункции/отторжения трансплантата¹. Так, например, уменьшение дозы глюкокортикостероидов или отказ от их применения приводит к снижению уровня ХС ЛНП на 7-21%, ТГ на 3-29%. Отказ от применения циклоспорина и назначение такролимуса также способствует снижению атерогенных фракций липидов: ТГ на 10-27%, ХС ЛНП на 10-32%. Положительное влияние на липидный обмен может оказывать снижение дозы mTOR-ингибиторов или полная их отмена [25].

Оптимизации иммуносупрессии, изменения образа жизни обычно бывает недостаточно для достижения целевого уровня ХС атерогенных липопротеинов, особенно если у пациента высокий или очень высокий ССР. В последнем случае требуется назначение медикаментозной ГЛТ, снижающей ССР, к которой относятся статины, ингибиторы абсорбции ХС (эзетимиб) и ингибиторы PCSK9 (пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9). Для коррекции гипертриглицеридемии может применяться фенофибрат². Однако лекарственные взаимодействия могут ограничивать применение указанных препаратов у реципиентов ПТ [23].

Гиполипидемическая терапия (ГЛТ) после ТП

Статины

Статины — наиболее изученная группа препаратов, давно и эффективно используемая для лечения гиперлипидемии. Эффективность статинов в отношении предотвращения сердечно-сосудистых катастроф доказана убедительно в многочисленных клинических исследованиях. Согласно последним европейским клиническим рекомендациям по лечению нарушений липидного обмена, опубликованным в 2019г, статины следует рассматривать как препараты первой линии у пациентов, перенесших трансплантацию сóлидных органов (класс рекомендаций IIa, уровень доказательности — В) [28]. В исследовании Patel SS, et al. (2019) показано, что применение статинов повышает выживаемость у реципиентов ПТ (отношение рисков 0,25; 95% доверительный интервал: 0,12-0,49), при этом у 12% исследуемых развивались нежелательные явления, требующие прекращения терапии [29]. Доля назначения статинов у пациентов с атерогенной гиперлипидемией в отдаленном периоде после ТП не превышает 40%, что может быть обусловлено опасениями врачей в отношении побочных эффектов статинов у лиц, принимающих иммуносупрессивную терапию [2]. Согласно клиническим рекомендациям, начинать терапию статинами у реципиентов ПТ следует с низких доз с осторожным повышением дозы в связи с потенциальными лекарственными взаимодействиями, особенно у пациентов, принимающих циклоспорин [28].

Основным проявлением межлекарственного взаимодействия являются мышечные побочные эффекты, проявлением которых по степени нарастания являются миалгия, миопатия, миозит, мионекроз, рабдомиолиз. Наиболее значимым в отношении развития мышечных симптомов, является взаимодействие статинов и ингибиторов кальциневрина, а также статинов с mTOR-ингибиторами. При комбинированной иммуносупресии (комбинация ингибиторов кальциневрина и mTOR-ингибиторов) в сочетании со статинами вероятность развития мышечных побочных эффектов увеличивается [25].

Предпосылкой неблагоприятного взаимодействия статинов и иммуносупрессантов является использование ими общих путей биотрансформации и элиминации. Основные метаболические пути взаимодействия иммуносупрессантов и статинов, определяющие потенциал для развития побочных эффектов, представлены в таблице 1.

Прежде всего, речь идет о системе цитохрома P450, через которую осукществляется биотрансформация до 60% всех лекарственных препаратов [30]. Межлекарственное взаимодействие с системой цитохрома Р450, основы взаимодействия иммуносупрессантов и статинов, происходит в трех возможных форматах:

1) Встреча "лекарства" с индуктором цитохрома, сопровождающаяся в большинстве случаев ускорением метаболизма "лекарства" и уменьшением времени его "жизни" в плазме крови;

2) Встреча "лекарства" с ингибитором цитохрома, сопровождающаяся замедлением метаболизма "лекарства" и увеличением "жизни" в плазме крови;

3) Встреча "лекарства 1" с "лекарством 2", метаболизирующихся через одну и ту же систему цитохрома, что приводит к замедлению метаболизма обоих лекарств [30].

Иммуносупрессанты обычно являются либо субстратом, либо ингибитором ферментных систем, в связи с чем отсутствует клинически значимое изменение концентрации иммуносупрессантов на фоне терапии статинами. Например, совместная терапия циклосприном и аторвастатином приводила к росту концентрации циклоспорина на 10%, а одновременное использование аторвастатина и эверолимуса не влияло на концентрацию эверолимуса [31].

CYP3A4 — основной изофермент цитохрома P450. Циклоспорин и такролимус являются ингибитором CYP3A4. Эверолимус является одновременно субстратом и ингибитором этого фермента. Аторвастатин, ловастатин, симвастатин, малая доля розувастатина и флувастатина являются субстратами CYP3A4 [25].

Остальные изоферменты цитохрома P450, вовлеченные в метаболизм статинов, практически не пересекаются с иммуносупрессантами, что минимизирует возможность возникновения побочных эффектов:

• СYP2C9 — изофермент, через который метаболизируется бóльшая часть розувастатина, питавастатина и флувастатина;
• СYP2C19 — меньшая часть розувастатина;
• СYP2D6 — малая часть розувастатина;
• СYP 2C8 — значительная доля питавастатина и малая часть флувастатина [25][32].

Важную роль в межлекарственном взаимодействии статинов и иммуносупрессантов играет белок множественной лекарственной чувствительности — P-гликопротеин. Эверолимус, являясь субстратом и одновременно ингибитором P-гликопротеина, может повышать плазменную концентрацию статинов, частично метаболизирующихся через эту ферментную систему (аторвастатин, ловастатин и симвастатин). Через P-гликопротеин метаболизируется и небольшое количество правастатина, однако это практически не влияет на его концентрацию. Все ингибиторы кальциневрина также являются субстратом P-гликопротеина [25].

В связи с наибольшей аффинностью таких статинов, как симвастатин, ловастатин и аторвастатин, к основному изоферменту цитохрома P 450, CYP3A4, и P-гликопротеину, перечисленные статины максимально ассоциированы с появлением мышечных побочных эффектов. Остальные статины либо в меньшей степени метаболизируются через изоферменты цитохрома P450, в частности СYP3A4, и P-гликопротеин, либо метаболизируются в основном не через изоферменты цитохрома Р450, например, правастатин [33]. Соответственно потенциал для появления побочных эффектов сохраняется, однако в гораздо меньшей степени.

В метаболизме статинов участвуют также транспортные белки, ингибиторами которых выступают все иммуносупрессанты: полипептид-переносчик органических анионов 1B1 (OATP1B1), способствующий поступлению статинов в гепатоцит, и белок резистентности рака молочной железы (BCRP), участвующий в экскреции статинов с желчью. Пересечение путей биотрансформации статинов и иммуносупрессантов через вышеуказанные транспортные белки существует, однако оно не связано с потенциальным развитием побочных эффектов, ассоциированных именно с некоторыми изоферментами цитохрома Р450 и P-гликопротеина [25]. Рост концентрации статинов за счет ингибирования активности белков-переносчиков не сопровождается ростом эффективности статина, более того, эффективность статинов может снижаться, по всей видимости, за счет уменьшения проникновения статинов в место приложения их механизма действия — в гепатоцит [34].

Существует много неоднозначных данных о развитии нежелательных явлений при взаимодействии статинов с иммуносупрессантами. Выводы, с учетом крайней ограниченности клинических исследований в этой сфере, в основной своей массе, основаны на взаимодействии статинов с циклоспорином, предполагая схожесть биохимических путей биотрансформации с другими иммуносупрессантами, в отношении которых происходит экстраполяция данных [34].

Противоречивы также и действующие клинические рекомендации, регламентирующие в какой-то степени использование статинов у пациентов, являющихся реципиентами печени и других сóлидных органов. Так, в рекомендациях по долгосрочному ведению пациентов после успешной ТП Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) и Американского общества трансплантологов (American Society of Transplantation, AST) 2012г (наиболее актуальный документ данных ассоциаций) говорится о важности использования статинов при коррекции ДЛП у реципиентов ПТ и предупреждается о возможности неблагоприятного взаимодействия с иммуносупрессантами, однако отсутствуют рекомендации в отношении предпочтительного выбора статинов [35]. В рекомендациях Европейской ассоциации по исследованию печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) 2016г наиболее предпочтительными статинами у реципиентов ПТ указаны флувастатин и правастатин [36]. В клинических рекомендациях "Трансплантация печени, наличие трансплантированной печени, отмирание и отторжение трансплантата печени", разработанных Российским трансплантологическим обществом и утвержденных Минздравом России в 2020г, отражена высокая распространенность ДЛП у реципиентов ПТ и возможность назначения статинов при неэффективности диеты, без указания особенностей межлекарственного взаимодействия и предпочтительных вариантов статинотерапии¹. Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) 2016г, в сочетании с иммуносупрессантами возможно назначение флувастатина (с ограничением дозы до 40 мг), в меньшей степени — правастатина (с ограничением дозы до 40 мг), розувастатина (с ограничением дозы до 5 мг) и аторвастатина (с ограничением дозы до 10 мг). Опасными считаются комбинации с ловастатином, питавастатином и симвастатином [34]. Достаточно спорным является добавление питавастатина в этот список с учетом того, что проникновение питавастатина в гепатоцит (как и других статинов) происходит посредством полипептида-переносчика OATP1B1, а дальнейший метаболизм осуществляется через ферментные системы, не пересекающиеся с иммуносупрессантами: СYP2C9 и CYP2C8³. В рекомендациях Европейского Общества Атеросклероза (European Atherosclerosis Society, EAS) 2019г питавастатин был указан как статин, метаболизирующийся изоферментами СYP2C9, CYP2C8 и имеющий меньший риск лекарственного взаимодействия с иммуносупрессантами [28]. Согласно инструкции к питавастатину, противопоказанием к его назначению является одновременный прием с циклоспорином, но не с другими иммуносупрессантами³.

Таким образом, особенности межлекарственного взаимодействия накладывают ограничения при выборе первой линии ГЛТ, статинов, у пациентов после ТП. Формально во всех имеющихся терапевтических дозах могут быть использованы только правастатин и флувастатин, однако указанные препараты относятся к категории низко- и среднеинтенсивной статинотерапии [28]. Ситуацию усложняет и крайне ограниченная лекарственная доступность правастатина и флувастатина на территории России. Использование розувастатина и аторвастатина сопряжено с большим риском неблагоприятного взаимодействия с иммуносупрессантами, при этом ограничено низкими дозами, также соответствующими статинотерапии средней интенсивности. Но и в невысоких дозах розувастатин и аторвастатин могут вызывать побочные эффекты у реципиентов ПТ. Примером тому может служить клинический случай, описанный в 2021г: тяжелый рабдомиолиз у реципиента ПТ на фоне терапии циклоспорином и аторвастатином 10 мг/сут. [37].

Эзетимиб

Эзетимиб — ингибитор абсорбции ХС в кишечнике, позволяющий снижать уровень ХС ЛНП на 15-22%. Эзетимиб, как и статины, позволяет снижать ССР, но в меньшей степени, чем статины, поэтому является второй линией ГЛТ². Cхожий эффект эзетимиба на ХС ЛНП отмечен и у пациентов после ТП. В некоторых случаях совместное применение эзетимиба и циклоспорина приводило к увеличению концентрации циклоспорина на 15% и увеличению концентрации эзетимиба от 5 до 12%. Механизм такого взаимодействия до конца не ясен. Основная гипотеза, объясняющая такое взаимодействие заключается в способности циклоспорина индуцировать образование, в процессе метаболизма эзетимиба, его более активного метаболита — эзетимиба-глюкуронида [38]. Несмотря на подобный эффект, в ряде исследований не было отмечено значимого негативного воздействия со стороны сочетанного приема эзетимиба и иммуносупрессантов [25].

Ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9)

Ингибиторы PCSK9 (алирокумаб и эволокумаб) являются наиболее современной группой гиполипидемических препаратов и представляют собой полностью человеческие моноклональные антитела, ингибирующие PCSK9. Моноклональные антитела с высокой степенью аффинности взаимодействуют с PCSK9 и ингибируют ее связывание с ЛНП-рецепторами на поверхности печени, предотвращая их деградацию. Таким образом, опосредованно повышается экспрессия ЛНП-рецепторов на поверхности печеночных клеток, что сопровождается снижением уровня ХС ЛНП в крови на 50%. Алирокумаб и эволокумаб снижают риск развития крупных сердечно-сосудистых событий на 15%². Для моноклональных антител характерна метаболическая нейтральность, в связи с чем не предполагается пересечение метаболизма ингибиторов PCSK9 и иммуносупрессантов [25][39]. Данная метаболическая нейтральность делает ингибиторы PCSK9 весьма привлекательными для коррекции ДЛП у пациентов, перенесших ТП, в особенности у пациентов, получающих многокомпонентную иммуносупрессивную терапию. Исследований, оценивающих эффективность и переносимость ингибиторов PCSK9 именно у реципиентов ПТ, в литературе найти не удалось. Метаанализ 6 исследований с участием 97 пациентов, перенесших транплантацию сердца, со средним периодом наблюдения 13 (3-21) мес., продемонстрировал, что терапия ингибиторами PCSK9 позволила снизить уровень ХС ЛНП на 82,61 мг/дл по сравнению с исходным уровнем, при этом не было зарегистрировано ни одного побочного явления, связанного с приемом ингибиторов PCSK9 [40].

Следует учитывать возможность того, что ингибиторы PCSK9 теоретически могут вызывать иммуноинтерферирующий эффект у пациентов, перенесших трансплантацию, особенно с учетом причин, приведших к отмене бокоцизумаба [41]. Однако следует учитывать, что другие типы моноклональных антител с иммуносупрессивным действием уже успешно применяются у реципиентов трансплантатов, и в настоящее время иммуноинтерферирующего действия у человеческих моноклональных антител, алирокумаба и эволокумаба, не выявлено [42]. Для подтверждения этих результатов необходимы дополнительные исследования на более крупных когортах.

Недавно зарегистрированный в России новый представитель ингибиторов PCSK9, инклисиран, который, являясь малой интерферирующей рибонуклеиновой кислотой, ингибирует трансляцию белка PCSK9, еще недостаточно изучен с позиции влияния препарата на ССР 2, в связи с чем в данной статье не рассматривается.

Фибраты

Фибраты, активируя α-рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, являются препаратами выбора при лечении ДЛП, сопровождающихся гипертриглицеридемией, и в ряде случаев, при отсутствии другой альтернативы, могут рассматриваться как опция для снижения уровня ХС ЛНП [25]². Фибраты являются слабыми индукторами изофермента CYP3A4. На фоне применения фибратов описаны случаи значительного снижения концентрации циклоспорина (18-27%) и эверолимуса (до 58%) [43]. Из-за вероятности миопатии необходимо крайне осторожно подходить к совместному использованию фибратов и статинов у пациентов после ТП.

Заключение

Улучшение выживаемости реципиентов ПТ привело к изменению структуры смертности в отдаленном посттрансплантационном периоде: лидирующие позиции стали занимать сердечно-сосудистые события, развивающиеся во многом как результат метаболических нарушений, в частности ДЛП. В результате повысилась актуальность ГЛТ для профилактики сердечно-сосудистых событий у реципиентов ПТ. Лечение нарушений липидного обмена после ТП заключается в изменении образа жизни, изменении дозы или типа иммуносупрессантов и использовании медикаментозной ГЛТ. При выборе гиполипидемических препаратов необходимо учитывать лекарственные взаимодействия между гиполипидемическими лекарственными средствами и иммуносупрессантами, которые могут привести к тяжелым побочным эффектам, в частности миопатии и рабдомиолизу. Несмотря на ограничения со стороны применения большинства статинов, остается большой потенциал для расширения возможностей ГЛТ у реципиентов ПТ. Окно возможностей связано с применением эзетимиба, имеющего потенциально благоприятный профиль переносимости при сочетании с иммуносупрессантами, питавастатина, метаболизирующегося через изоферменты цитохрома P-450, не вовлеченные в метаболизм иммуносупрессантов, и метаболически нейтральных ингибиторов PCSK9.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.