Прогнозирование госпитальной летальности у больных в возрасте 75 лет и старше с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST с помощью логистической регрессии и построения дерева классификации

Введение

Совершенствование организации медицинской помощи пациентам с инфарктом миокарда (ИМ) с подъемом сегмента ST (ИМпST) электрокардиограммы (ЭКГ), широкое внедрение современных методов реваскуляризации миокарда привели к значительному снижению смертности в данной группе пациентов [1][2]. В настоящее время госпитальная летальность пациентов с ИМпST ЭКГ в странах Европы составляет 6-14% [3][4], в РФ — 10,7-13,5% [5][6]. Вместе с тем среди пациентов пожилого и старческого возраста госпитальная летальность от ИМ без разделения на ИМпST ЭКГ и ИМ без подъема сегмента ST ЭКГ остается высокой и составляет 27,8% [7], а для долгожителей, из которых в цитируемой работе 42,7% пациенты с ИМпST ЭКГ, — 40,2% [8].

Возможными причинами высокой летальности пациентов в возрасте ≥75 лет являются отягощенный сердечно-сосудистый анамнез, высокая распространенность коморбидной патологии, которые затрудняют диагностику и лечение текущего ИМ [7], наличие старческой астении, неоправданный отказ от проведения чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) и другие.

В связи с этим актуальным является определение факторов риска развития неблагоприятного исхода у больных ИМпST ЭКГ в возрасте ≥75 лет и поиск методов их коррекции, которые смогли бы повысить выживаемость в этой группе пациентов.

Цель исследования — изучить факторы риска госпитальной летальности у больных ИМпST ЭКГ в возрасте ≥75 лет.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ данных историй болезни 174 последовательно включенных пациентов в возрасте ≥75 лет, госпитализированных в областной клинический кардиологический диспансер в связи с ИМпST ЭКГ в 2020-2021гг. Было включено 52 (29,9%) мужчины. Медиана возраста для всех пациентов составила 81 [ 79; 85] год. Критериев исключения в данном исследовании не предусмотрено. Исследование одобрено локальным этическим комитетом вуза 06.12.2021г, протокол № 6. Отдельная форма информированного согласия для участия в исследовании не подписывалась. Считалось достаточным подписания формы информированного согласия на обследование и лечение в условиях клинического лечебно-профилактического учреждения.

Среди больных было выделено 2 группы пациентов, первую из которых составили 42 (24,1%) пациента, умерших в период госпитализации в стационаре, вторую — 132 (75,9%) выживших пациента. Медиана времени наступления летального исхода составила 1 [ 0; 2] день. Ввиду того, что 19 (45,2%) из 42 умерших пациентов скончались в первые сутки (часы) госпитализации, у значительного числа умерших пациентов отсутствует ряд показателей общего и биохимического анализов крови, результаты ультразвукового исследования сердца и другие анализируемые показатели. В связи с этим показатели, частота определения которых в группе умерших составила <80%, в модели прогнозирования исхода не включались. Также в модели прогнозирования исхода не включалась частота назначения основных групп лекарственных препаратов, т.к. группы умерших и выживших пациентов статистически значимо различались по частоте назначения лекарственных препаратов, в связи с тем, что летальный исход в группе умерших наступал в первые сутки (часы) госпитализации до назначения пациенту лекарственной терапии в палате реанимации и интенсивной терапии.

Статистический анализ проводился с использованием программ StatTech v. 3.1.10 (разработчик — ООО "Статтех", Россия) и IBM SPSS Statistics v.26 (разработчик — IBM Corporation, USA).

Соответствие нормальному распределению количественных показателей оценивалось с помощью критерия Шапиро-Уилка (при n<50) и критерия Колмогорова-Смирнова (при n≥50).

Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывались с помощью среднего значения и стандартного отклонения в виде M±SD. Количественные признаки, имеющие распределение, отличное от нормального, описывались с помощью медианы и интерквартильного размаха в виде Mе [Q25; Q75]. Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей.

Сравнение двух групп по количественному показателю в случае нормального и отличного от нормального распределения признака выполнялось с помощью t-критерия Уэлча и U-критерия Манна-Уитни, соответственно.

Сравнение ≥2 групп по качественному признаку выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона (при n>10), точного критерия Фишера (при n≤10).

Построение прогностической модели вероятности летального исхода выполнялось при помощи метода логистической регрессии. Мерой определенности, указывающей на ту часть дисперсии, которая может быть объяснена с помощью логистической регрессии, служил коэффициент R² Найджелкерка.

Для оценки диагностической значимости количественных признаков при прогнозировании определенного исхода применялся метод анализа ROC-кривых. Разделяющее значение количественного признака в точке cut-off определялось по наивысшему значению индекса Юдена.

Для оценки значимости различных предикторов, влияющих на вероятность летального исхода за период госпитализации у пациентов с ИМпST ЭКГ, было разработано дерево классификации CHAID (Chi Squared Automatic Interaction Detection).

Различия считались значимыми при p<0,05.

Выбор двух методов статистического анализа обусловлен тем, что каждый из них имеет ряд преимуществ и ряд ограничений. Использование обоих методов в одной работе позволяет провести более качественный анализ. Построение дерева классификации или дерева решений [9] с помощью метода CHAID позволяет выявлять нелинейные взаимосвязи, сложные взаимодействия, осуществлять автоматический отбор предикторов, анализировать любые типы переменных, включать в анализ переменные с пропущенными значениями. Деревья классификации устойчивы к выбросам, получаемые данные — наглядны. Вместе с тем дерево классификации в отличие от регрессионного анализа не позволяет вывести простое общее прогнозное уравнения, выражающее модель [10]. Сущность всех методов построения деревьев классификации заключается в последовательном разделении всех единиц наблюдения на подгруппы [9]. В настоящей работе объединения данных прогнозных моделей не проводилось.

Результаты

Госпитальная летальность составила 24,1% (n=42). Медиана возраста выписанных пациентов — 80 [ 79; 84] лет, умерших — 82 [ 79; 86] года (р=0,288). Среди выписанных пациентов женщин было 90 (68,2%), среди умерших — 32 (76,2%) (p=0,323).

Основные клинико-анамнестические характеристики пациентов обеих групп представлены в таблице 1, из которой видно, что анализируемые группы различались только по частоте наличия диагноза "Хроническая сердечная недостаточность" (ХСН) в анамнезе за счет различий по частоте регистрации ХСН II А стадии: у выживших она встречалась в 77,3% случаев, у умерших — в 50,0% (p<0,001).

При анализе результатов лабораторно-инструментального обследования (таблица 2) было выявлено, что группы выживших и умерших пациентов различаются по уровню диастолического артериального давления, уровню лейкоцитов (L) крови и фракции выброса левого желудочка.

Группы умерших и выживших пациентов статистически значимо различались по числу баллов по шкале GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events): в группе выживших среднее значение баллов составило — 184±24, в группе умерших — 218±36 баллов (p<0,001).

Среди умерших пациентов наблюдалась бóльшая частота осложнений ИМ (таблица 3): острой сердечной недостаточности, желудочковой тахикардии (ЖТ), атриовентрикулярных блокад 2-3 ст., в т.ч. потребовавших временной электрокардиостимуляции, впервые возникшей фибрилляции предсердий, наджелудочковой тахикардии и наджелудочковой экстрасистолии.

На основании полученных данных методом бинарной логистической регрессии была разработана прогностическая модель для определения вероятности смерти в стационаре. Число наблюдений составило 161. Наблюдаемая зависимость описывается уравнением:

P = 1 / (1 + e^-z) × 100%

z = -1,278 - 3,124X _{ХСН в анамнезе} + 3,665X _{Кардиогенный шок}+
4,103X _{Желудочковая тахикардия} + 0,141X _{Лейкоциты, 10}₉_/л,

где

P — вероятность смерти в стационаре,

X _{ХСН в анамнезе} — ХСН в анамнезе (0 — отсутствие ХСН в анамнезе, 1 — ХСН в анамнезе),

X _{Кардиогенный шок} — кардиогенный шок (КШ) (0 — отсутствие КШ, 1 — КШ),

X _{Желудочковая тахикардия} — желудочковая тахикардия (ЖТ) (0 — отсутствие ЖТ, 1 — ЖТ),

X _{Лейкоциты, 10}₉_/л — L, 10⁹/л.

Полученная регрессионная модель является статистически значимой (p<0,001). Исходя из значения коэффициента детерминации Найджелкерка, модель объясняет 62,7% наблюдаемой дисперсии показателя "смерть в стационаре".

Характеристики связи предикторов модели с вероятностью смерти в стационаре представлены в таблице 4 и на рисунке 1.

Таким образом, в проведенном исследовании на основании построения бинарной логистической регрессии было установлено, что факторами, увеличивающими госпитальную летальность, являлись КШ — отношение шансов (Odds Ratio, OR) 39,04; 95% доверительный интервал (ДИ): 8,87-171,74 (p<0,001), ЖТ — OR 60,52; 95% ДИ: 5,21-703,45 (p=0,001), уровень L — OR 1,15; 95% ДИ: 1,05-1,26 (p=0,002) — на каждое повышение на 1×10⁹/л, фактором, уменьшающим госпитальную летальность, была ХСН в анамнезе — OR 0,04; 95% ДИ: 0,009-0,21 (p<0,001).

При оценке зависимости вероятности смерти в стационаре от значения логистической функции P с помощью ROC-анализа была получена следующая кривая (рисунок 2). Площадь под ROC-кривой составила 0,922±0,032 с 95% ДИ: 0,860-0,984. Полученная модель была статистически значимой (p<0,001).

Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,117. Госпитальная смерть прогнозировалось при значении логистической функции P выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 88,9 и 86,4%, соответственно.

Для прогнозирования смертельного исхода за период госпитализации было разработано дерево классификации, построенное с помощью метода CHAID (рисунок 3). Смертельный исход был включен в качестве зависимой переменной, а все остальные анализируемые показатели использовались в качестве независимых переменных. Максимальная глубина дерева составила 5, с минимальными 3 случаями в родительском узле и минимальным 1 случаем в дочернем узле. Необходимо отметить, что такой подход позволил включить в построение дерева классификации ЖТ, которая встречалась у 5 пациентов, 4 из которых умерли.

В результате анализа было получено 10 терминальных узлов, характеристики которых представлены в таблице 5.

Согласно представленным данным, отсутствие КШ и ЖТ при наличии в анамнезе ХСН у пациентов с уровнем L крови ≤14,5×10⁹/л и отсутствием полной блокады правой ножки пучка Гиса (ПБПНПГ) на ЭКГ при поступлении сопровождалось минимальным уровнем летальности — 1%. Более низкой по сравнению с общевыборочным уровнем летальности (24,1%) была летальность в подгруппе пациентов с отсутствием КШ и ЖТ при наличии в диагнозе ХСН (9,0%), в т.ч. при уровне L >14,5×10⁹/л (или в тех случаях, когда уровень L не был определен) и индексе массы тела (ИМТ) >23,7 кг/м² — 17,4%. Примечательно, что в подгруппе пациентов, отличающейся только параметром ИМТ (≤23,7 кг/м²) летальность составила 83,3%. Сопоставимый с общевыборочным уровень летальности наблюдался в подгруппе пациентов без КШ и ЖТ, наличии в анамнезе ХСН, уровне L ≤14,5×10⁹/л и ПБПНПГ на ЭКГ при поступлении — 22,2%. Во всех других анализируемых подгруппах показатель летальности был выше общевыборочного (таблица 5).

У пациентов с КШ прогнозируемая летальность составляла 84,6%. При этом среди пациентов с КШ, имеющих сахарный диабет (СД), ожидаемая летальность была 50,0%, а не имеющих CД — 95,0%. Среди пациентов с КШ без СД и без ИМ в анамнезе вероятность смерти в стационаре была 100,0%, а без СД и с ИМ в анамнезе — 75,0%.

При отсутствии КШ у пациентов с ЖТ прогнозируемая летальность составила 75,0%. У пациентов без КШ и ЖТ при отсутствии ХСН в анамнезе ожидаемая летальность была 50,0%.

Чувствительность полученной модели составила 97,7%, специфичность — 71,4%. Общая доля верных прогнозов среди исследуемых данной выборки составила 91,4±2,1%.

Обсуждение

Госпитальная летальность у пациентов старческого возраста с ИМпST по сравнению с лицами <75 лет — выше [11]. В настоящем исследовании она составила 24,1%, что сопоставимо с данными других авторов, согласно которым частота внутрибольничной летальности колеблется от 9,1 до 16,8% и может достигать 24% при ИМпST [11-14].

В полученных результатах особое внимание обращает положительное влияние на прогноз ранее диагностированной у пациентов ХСН, что, вероятно, связано с протективным действием принимаемой до индексного ИМ терапии. Подобное влияние лекарственных препаратов было получено ранее в исследовании ЛИС (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда) [15]. В настоящем исследовании в связи с его ретроспективным характером принимаемая до индексного ИМ лекарственная терапия не анализировалась.

Уровень L показал свое значение в подгруппе пациентов без КШ и ЖТ при наличии ХСН в анамнезе: в группе таких пациентов при уровне L ≤14,5×10⁹/л вероятность смерти составляла — 2,9%, а при уровне L >14,5×10⁹/л (или в тех случаях, когда уровень L не был определен) — 31,0%. Связь высоких уровней L с риском смерти после ИМ показана и в ряде других исследований [16][17]. Так, Rohani A, et al. установили, что у пациентов с высоким содержанием L (≥10000/мл) в условиях стационара наблюдалось увеличение частоты застойной сердечной недостаточности в 5 раз и увеличение летальности в 2,2 раза по сравнению с пациентами с низким содержанием L [17]. Интересна работа Ghaffari S, et al., в которой частота желудочковых тахиаритмий в первые сутки была связана с более высоким количеством нейтрофилов и c более высоким отношением нейтрофилов к лимфоцитам [18].

Значимым фактором риска летальности на основании построенного дерева классификации был отек легких у пациентов без КШ, без ЖТ и без ХСН в анамнезе: при наличии отека легких ожидаемая летальность составляла — 100,0%, при отсутствии — 28,6%.

ИМТ оказался значимым в подгруппе пациентов без КШ и без ЖТ, при наличии ХСН в анамнезе и уровне L при поступлении >14,5×10⁹/л (или в тех случаях, когда уровень L не был определен). У таких пациентов с ИМТ ≤23,7 кг/м² вероятность смерти составляла 83,3%, а с ИМТ >23,7 кг/м² — 17,4%. Для пациентов этой же группы, но с меньшим уровнем L влияние на прогноз оказывало наличие на ЭКГ ПБПНПГ: при ее наличии прогноз был хуже. Связь ПБПНПГ с неблагоприятным прогнозом была показана и в более ранних работах [19][20].

Что касается ИМТ, то его связь с исходами ИМ в разных группах пациентов изучалась неоднократно. В работе Witassek F, et al. общие показатели внутрибольничной смертности показали U-образное распределение между группами ИМТ, с самой низкой смертностью у пациентов с ожирением I ст. (2,0%) и самой высокой смертностью у пациентов с недостаточным весом (9,0%) [21]. В других работах соотношение между риском смерти и ИМТ также имело U-образную форму [22]. В работе Жидковой Е. А. и др. при анализе зависимости вероятности внезапной смерти от ИМТ методом ROC-анализа было установлено, что в анализируемой когорте возможность умереть прогнозировалось при значении показателя ИМТ <27,1 кг/м² [23]. Есть основания полагать, что для пациентов в возрасте >75 лет бóльший ИМТ (соответствующий избыточной массе и ожирению I ст. — медиана ИМТ в настоящем исследовании 28,2 [ 24,9; 31,3] кг/м²) косвенно отражает наличие меньшего числа гериатрических синдромов, т.к. непреднамеренное снижение массы тела является одним из важнейших клинических проявлений старческой астении и неблагоприятных исходов [24]. Необходимо отметить, что ввиду ретроспективного характера работы наличие у пациентов гериатрических синдромов и старческой астении не анализировалось.

Примечательно, что среди пациентов в возрасте ≥75 лет в настоящем исследовании отсутствие реперфузии, тромболитическая терапия (ТЛТ), ЧКВ и фармакоинвазивная стратегия не показали связи с исходами ни методом бинарной логистической регрессии, ни при построении дерева классификации. Аналогичные результаты были получены Ahmed OE, et al. [25], в их работе госпитальная летальность была значительно ниже — 12%, но связи ЧКВ с прогнозом также получено не было. Вместе с тем необходимо отметить, что в работе Ahmed OE, et al. [25] ЧКВ было проведено только у 40% умерших и у 53,8% выживших (p=0,177). Вероятно, подобные результаты связаны с небольшим объемом выборки как в настоящем исследовании, так и в исследовании Ahmed OE, еt al. [25] и требуют уточнения полученных данных в аналогичных ретро- и проспективных исследованиях и в рандомизированных контролируемых исследованиях, особенно в связи с тем, что по данным Федерального регистра острого коронарного синдрома при анализе подгруппы пациентов старческого возраста были получены иные данные [26]. Так, Ощепкова Е. В. и др. [26] показали, что у пациентов старческого возраста с ИМпST ЭКГ и сходным числом баллов по шкале GRACE — 186,2±1,9 (в данном исследовании медиана — 188 [ 173; 208] баллов) госпитальная летальность пациентов, у которых выбрана реперфузионная стратегия лечения (ЧКВ в 31,1%, ТЛТ в 21,1% и реализации фармакоинвазивного подхода в 4,3% случаев), была ниже, чем при консервативной стратегии, и составила — 5,3 и 7,1%, соответственно (p=0,019). Наименьшая госпитальная летальность у больных с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST ЭКГ отмечалась при применении фармакоинвазивного подхода (2%), наибольшая — при консервативном лечении (13,5%) и проведении ТЛТ (18,8%) [26].

Ограничения исследования. Исследование носило ретроспективный характер.

Заключение

Госпитальная летальность пациентов старческого возраста (≥75 лет) с ИМпST ЭКГ в данном исследовании составила 24,1%. На основании построения бинарной логистической регрессии было установлено, что факторами, увеличивающими госпитальную летальность, являлись: КШ (OR 39,04; p<0,001), ЖТ (OR 60,52; p=0,001), уровень L — на каждое повышение на 1×10⁹/л (OR 1,15; p=0,002), уменьшающим — ХСН в анамнезе (OR 0,04; p<0,001).

Похожие данные были получены и при анализе дерева классификации: 100% летальность прогнозировалась у пациентов с КШ при отсутствии СД и ИМ в анамнезе и у пациентов с отеком легких при отсутствии КШ, ЖТ и ХСН в анамнезе.

83,3% летальность ожидалась у пациентов без КШ и ЖТ при наличии ХСН в анамнезе, уровне L >14,5×10⁹/л (или в тех случаях, когда уровень L не был определен) и ИМТ ≤23,7 кг/м².

75,0% летальность отмечалась у пациентов без КШ, но с наличием ЖТ, а также у пациентов с КШ без СД и при наличии ИМ в анамнезе.

У пациентов с КШ и СД в анамнезе ожидаемая летальность составляла 50,0%.

Позитивное влияние на прогноз имеющихся ранее заболеваний, в частности, ХСН, по-видимому, связано с протективным действием ранее принимаемой терапии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.