Изучение провоспалительных маркеров, уровня галектина-3, параметров липидного обмена, сердечно-сосудистого статуса и их взаимосвязей у пациентов с лимфомами до начала противоопухолевой терапии

Введение

Кардиоонкология (КО) — одна из стремительно развивающихся отраслей медицины, что обусловлено ее большой значимостью в ежедневной рутинной практике врачей-кардиологов. В настоящее время стремительно увеличивается количество пациентов, которые достигли ремиссии в отношении онкопатологии. Как правило, одним из основных методов их лечения является химиотерапия, таким образом, в ежедневной клинической практике кардиологов пациенты, которые имеют в анамнезе злокачественные новообразования и проведенную по их поводу химиотерапию, становятся часто встречающейся когортой больных. Благодаря накопленной в настоящее время информации стало понятно, что наличие онкологического заболевания и проведенного противоопухолевого лечения приводит к развитию осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), что нередко ограничивает возможность использования высокоэффективных противоопухолевых методов лечения, а также значимо ухудшает качество жизни пациентов, достигших ремиссии в отношении злокачественного заболевания.

Внедрение и активное использование различных высокоэффективных противоопухолевых стратегий ассоциировано с развитием кардиоваскулотоксических (КВТ) осложнений, что подчеркивает для кардиологов/кардиоонкологов значимость оценки исходного КВТ риска, определения характера и объема превентивной кардиальной терапии [1][2].

Стратификация риска КВТ осложнений на современном этапе направлена на комплексную оценку состояния ССС, что является первостепенным, т.к. точное определение исходного КО риска служит предпосылкой для назначения и/или коррекции превентивной кардиальной терапии. Однако, согласно современным литературным данным, целесообразно оценивать и основные показатели, характеризующие активность опухолевого процесса [3]. Особенностью всех злокачественных заболеваний в гематологии является системность патологических процессов на этапах инициации развития, манифестации и прогрессирования новообразований.

Гетерогенная группа лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) является наиболее часто встречающейся в практике гематологов онкологической нозологией [4]. Значимость малоинтенсивного системного воспаления в патогенезе кардиоваскулярной патологии давно доказана и подробно изучена; в силу этого роль характерного для лимфом воспалительного ответа в отношении воздействия на систему кровообращения представляет особый интерес. В большинстве используемых для лечения ЛПЗ программных курсов химиотерапии (ХТ) применяются препараты с хорошо известными КВТ свойствами [2]. Например, широко используемый в терапии гемобластозов доксорубицин (антрациклиновый антибиотик) способствует апоптозу и некрозу кардиомиоцитов, приводя к необратимому дозозависимому повреждению миокарда [5]. КВТ эффект алкилирующих агентов (циклофосфамид, мелфалан) обусловлен повреждением дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) кардиомиоцитов, эндотелиоцитов их метаболитами, запускающими процессы системного воспаления, дисрегуляции выработки вазодилатирующих молекул, эндотелиальной дисфункции. Дополнительное к цитостатическим препаратам использование высоких доз глюкокортикоидов способствует развитию вторичной артериальной гипертензии (АГ), электролитных нарушений с высоким риском развития фатальных нарушений ритма/проводимости сердца [1][2]. В отдаленном периоде воздействие противоопухолевых препаратов в сочетании с исходными факторами риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и/или доказанной кардиоваскулярной патологии приводит к ремоделированию миокарда и развитию хронической сердечной недостаточности (ХСН). Наличие патологии ССС у данной группы пациентов не только значимо ухудшает качество жизни, но и затрудняет использование эффективных химиопрепаратов при рецидиве/рефрактерности гемобластоза и нередко может стать причиной летальных исходов [6].

Современные клинические исследования в области гематологии и кардиологии продемонстрировали наличие исходных особенностей транспорта липидов в составе липопротеинов плазмы крови у пациентов с высокоагрессивными неходжкинскими лимфомами. Ambrosio MA, et al. доказано, что опухолевые клетки при высокоагрессивных ЛПЗ (лимфома Беркитта, диффузная В-крупноклеточная лимфома) способны изменять экспрессию генов, кодирующих белки, участвующие в регуляции липидного обмена, приводит к накоплению в собственной цитоплазме большого количества обогащенных липидами вакуолей [7]. Имеются также научные данные о повышении уровня проатерогенных липидов после одного курса проведенной противоопухолевой терапии. С учетом этих особенностей анализ исходных липидограмм у пациентов онкогематологического профиля на момент манифестации гемобластоза также можно расценивать как один из ключевых критериев выбора профилактической гиполипидемической терапии [5].

Важной задачей КО является поиск новых, доступных и специфичных биомаркеров, позволяющих с большей точностью определять риски развития побочных эффектов ХТ со стороны ССС, выбор полной и действенной превентивной кардиальной терапии [2][8]. Одними из наиболее перспективных маркеров, отвечающих вышеупомянутым требованиям и отражающих активность патологических процессов, как кардиоваскулярных, так и онкогематологических заболеваний, в настоящее время являются маркеры системного воспалительного ответа и маркеры фиброза.

В концепции патогенеза развития патологии сердца и сосудов интерлейкин (ИЛ)-6 рассматривается в качестве "проатерогенного цитокина", а повышение его концентрации у пациентов с ССЗ является независимым предиктором сердечно-сосудистой смерти [9]. Хорошо изученное участие данной молекулы в патогенезе кардиоваскулярных заболеваний определяет обоснованность изучения ИЛ-6 в качестве маркера-предиктора КВТ ХТ. Роль данного биомаркера в развитии КВТ при использовании различных противоопухолевых методов лечения малоизучена. В 2023г опубликованы данные оригинальной работы о вовлеченности провоспалительных цитокинов в развитие неблагоприятных кардиальных событий у пациентов с В-клеточными опухолями, получавших клеточную терапию (Chimeric Antigen Receptor-T-cell therapy, CAR-T). Показано, что развитие фибрилляции предсердий ассоциированно с высокой концентрацией ИЛ-6 в сыворотке крови на момент возникновения нарушения ритма [10]. Также в 2023г инициировано проспективное исследование ANTEC (Atherosclerosis iN chemoTherapy-rElated Cardiotoxicity), в дизайне которого запланирована оценка ассоциации исходного уровня и динамики изменений ИЛ-6 и риска развития кардиальной дисфункции, связанной с ХТ-лечением [11].

Галектин-3 — белок, секретируемый как клетками иммунной системы, так и неиммунными органами и тканями и участвующий в физиологических процессах репарации. У взрослых наибольшая секреция галектина-3 связана с активностью моноцитов и макрофагов. Здоровый миокард практически не экспрессирует галектин-3, тогда как в условиях патологии доказано его участие в процессах фиброзирования, сопряженного с длительной и высокой экспрессией этого соединения. Основным из преимуществ использования галектина-3 в клинической практике в качестве биомаркера является его "стабильность" (независимость концентрации от пола, возраста, циркадного ритма, физической активности) [12]. Активность биомаркера как в процессах регуляции ЛПЗ, так и в процессах ремоделирования миокарда демонстрирует перспективность его изучения в рамках КО. Экспериментальные работы демонстрируют наличие взаимосвязи уровня галектина-3 и развития острой сердечной недостаточности у мышей, получавших доксорубицин; при этом введение препарата, способствующего снижению продукции галектина-3, связано с низким риском развития фиброза и острой сердечной недостаточности у мышей в период 7 дней [13]. В оригинальном исследовании Dean M, et al. изучена динамика и корреляционные взаимосвязи между основными кардиальными биомаркерами и эхокардиографическими параметрами, в т.ч. в режиме speakle-tracking, у пациентов с раком молочной железы, подлежащих доксорубицин-содержащей ХТ. Выявлена достоверная прямая корреляция умеренной силы между разницей до- и пост-ХТ уровня галектина-3 и значений фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) (r=0,407; p=0,011) [14].

На основании вышеизложенных данных целесообразным представилось проведение исследования, направленного на изучение концентрации биомаркеров ИЛ-6 и галектина-3 в сыворотке крови у пациентов с ЛПЗ, определение наличия их различий по сравнению с пациентами, имеющими сходный статус ССС, но не имеющих в анамнезе онкологического процесса.

Цель исследования — изучить значение провоспалительных маркеров, уровня галектина-3, ИЛ-6, показателей липидного спектра, сердечно-сосудистого статуса и их взаимосвязи у пациентов с лимфомами до начала специфической противоопухолевой терапии, сопоставить значения изученных показателей с результатами данных пациентов со схожим кардиальным статусом без онкологического заболевания.

Материал и методы

Проведено одномоментное одноцентровое когортное клиническое исследование (отделение гематологии, отделение кардиологии № 1 Университетской клинической больницы № 1 Сеченовского Университета). Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, всеми исследуемыми было подписано добровольное информированное согласие, дизайн исследования был одобрен локальным этическим комитетом Сеченовского Университета. Набор пациентов проводился в период с июня 2020г по ноябрь 2022г.

В основную группу (n=30) включены пациенты с доказанным ЛПЗ (лимфома Ходжкина, неходжкинские лимфомы), которым планировалось проведение программной ХТ; диагноз ЛПЗ установлен согласно критериям Российских клинических рекомендаций по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний 2018г¹. Критериями невключения явились: ишемическая болезнь сердца, ХСН любого гемодинамического фенотипа, острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3-х предшествующих мес. от начала исследования, хроническая обструктивная болезнь легких 3-4 стадии, наличие аутоиммунных заболеваний или осложнений основного заболевания, сахарный диабет 1 типа, тяжелые нарушения функции печени и почек (хроническая болезнь почек 3-5 стадии, острое почечное повреждение), хронические заболевания желудочно-кишечного тракта и эндокринной системы в стадии декомпенсации, наличие другого онкологического диагноза и проведенной ХТ в анамнезе. В группу сравнения было включено 30 сопоставимых по полу и возрасту пациентов с соответствующими основной группе ФР ССЗ (курение, дислипидемия, отягощенный семейный анамнез, АГ, сахарный диабет) и/или доказанной кардиоваскулярной патологией. Более детально хараткристика контрольной группы представлена в таблице 1.

Обе группы пациентов были сопоставимы между собой по полу, возрасту и основным ФР ССЗ (таблица 1): медиана (Ме) возраста в группе пациентов с ЛПЗ составила 52 [ 36-64] года, тогда как среди пациентов без онкологического заболевания — 47 [ 39-59] лет, в обеих группах численно несколько превалировали женщины — 60,0 и 63,3% в основной группе и группе сравнения, соответственно.

В зависимости от распространенности лимфопролиферативного процесса по системе стадирования Ann-Arbor, в основную группу было включено 6,7% (n=2) пациентов с I стадией, 20% (n=6) со II стадией, 23,3% (n=7) c III стадией, тогда как у 50% (n=15) включенных пациентов была диагностирована IV стадия ЛПЗ.

Всем включенным в исследование пациентам было проведено стандартное обследование, включая общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), оценку маркеров системного воспалительного ответа (С-реактивный белок (СРБ), электрофорез белков сыворотки крови, ферритин, фибриноген), а также показателей липидного профиля. В качестве специальных маркеров в обеих группах исследовались концентрация провоспалительного цитокина ИЛ-6 (Human IL-6 ELISA Kit, RayBiotech, ELISA Kit, Китай, и биомаркера фиброза галектина-3 (Human Galektin-3 ELISA Kit, RayBiotech, Китай) методом иммуноферментного анализа при помощи прибора "Adaltis Personal Lab" в автоматическом режиме. Вышеперечисленные показатели в обеих группах оценивались однократно, при этом в основной группе, согласно дизайну, анализ параметров проводился до начала специфической противоопухолевой терапии.

База данных была сформирована при помощи пакета программ Microsoft Office 2017 и подвергнута статистической обработке с помощью SPSS Statistics для MacOS. Результаты представлены в виде категориальных и количественных показателей; для определения типа распределения количественных показателей выборки, с учетом ее размера (<50 исследуемых), использовался критерий Шапиро-Уилка и метод "колокольной кривой" (метод Гаусса). При подтверждении нормального распределения признака результаты описывались посредствам средних арифметических величин (М) и стандартного отклонения (SD), границ 95% доверительного интервала (ДИ). При распределении, отличном от нормального, — в виде Ме и интерквартильного размаха (Q25-Q75). Сравнение средних значений и Ме исследуемых показателей в двух несвязанных выборках проводилось при помощи t-критерия Стьюдента или непараметрического U-критерия Манна-Уитни в зависимости от типа распределения данных. При сравнении Ме в ≥3 несвязанных выборках был использован критерий Краскела-Уоллиса.

Корреляционный анализ был проведен с использованием коэффициентов корреляции Спирмена и Пирсона в зависимости от вида изучаемых переменных (метрические/ранговые/бинарные). Межгрупповые различия и корреляционные связи считались статистически достоверными при значении p<0,05.

Результаты

В ходе статистического анализа не было выявлено межгрупповых различий ни по параметрам системной гемодинамики, которые оказались скомпенсированными, ни по общему сердечно-сосудистому риску, рассчитанному по шкале SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation).

При сравнительной исходной оценке кардиальной и гиполипидемической терапии пациентов в исследуемых группах продемонстрировано, что наиболее часто назначаемыми препаратами явились антигипертензивные агенты (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), тиазидные диуретики) для обеих групп; статистически значимых межгрупповых различий в используемой терапии выявлено не было (таблица 1).

По результатам общеклинического исследования определено, что группы также были сопоставимы по основным показателям клинического анализа крови, уровню гликемии и показателям фильтрационной способности почек: значения Me вышеперечисленных показателей не выходили за рамки референсных значений в обеих группах.

В основной группе у 73,3% (n=22) диагностирован один из вариантов неходжкинских лимфом, тогда как у 26,7% (n=8) был установлен диагноз лимфомы Ходжкина.

Структура распределения пациентов в зависимости от распространенности онкогематологического процесса (по системе Ann Arbor) представлена на рисунке 1.

Согласно современным кардиоонкологическим рекомендациям [2], всем пациентам из основной группы был определен исходный КО-риск: у 50% (n=15) пациентов КО-риск определялся как низкий, у 43,3% (n=13) — как промежуточный и только у 6,7% (n=2) — высокий. Таким образом, исходный сердечно-сосудистый статус онкогематологических пациентов не требовал инициации или смены кардиальной терапии.

При оценке параметров липидного профиля в обеих группах пациентов определено, что все исследуемые показатели не выходили за рамки референсных значений лабораторных данных, а также целевых уровней холестерина (ХС) в зависимости от категории сердечно-сосудистого риска (таблица 2). Исходя из средних значений SCORE в обеих группах, уровень общего ХС соответствовал целевым значениям, тогда как уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) не превышал целевых значений в группе без онкогематологической патологии, и не отличался от соответствующих показателей пациентов с онкогематологической патологией. Несмотря на сопоставимость включенных в исследование по основным ФР ССЗ, в т.ч. дислипидемии, а также по кардиальной терапии, у пациентов с ЛПЗ были определены более высокие Ме уровней общего ХС, ХС ЛНП и триглицеридов (ТГ) относительно группы сравнения, различие которых при этом не было статистически значимым.

При исследовании белков острой фазы в обеих группах показано, что концентрация СРБ, определенного рутинным методом, ферритина, фибриногена, значения СОЭ была достоверно выше у пациентов с ЛПЗ (таблица 2).

Ме ИЛ-6 у пациентов основной группы оказалась в 7 раз выше Ме концентрации цитокина в группе сравнения (рисунок 1): значения Ме концентрации ИЛ-6 в основной группе составили 10,4 [ 3,25-12,75] vs 1,5 [ 1,5-3,42] пг/мл в группе сравнения (p=0,001).

Результаты оценки маркера фиброза галектина-3 представлены на рисунке 2. Ме концентрации исследуемого маркера у обеих групп не выходили за рамки лабораторных референсых значений, определенных производителями использованного набора для иммуноферментного анализа, однако уровень галектина-3 в группе пациентов с ЛПЗ оказался достоверно выше в 4 раза относительно результатов в группе сравнения: Me галектина-3 в группе пациентов с ЛПЗ составила 33,9 [ 31,21-44,79] нг/мл, тогда как в группе без онкогематологического заболевания — 8,40 [ 7,15-13,67] нг/мл (p=0,001).

В ходе анализа внутригрупповых различий основных маркеров липидного спектра в зависимости от прогностических индексов IPI/MIPI/FLIPI (International Prognostic Index/Mantle cell Lymphoma International Prognostic Index/Follicular Lymphoma International Prognostic Index) оценки выживаемости пациентов с ЛПЗ, было продемонстрировано, что пациенты с худшим прогнозом относительно онкогематологического заболевания имели более высокие значение ТГ в сыворотке крови (таблица 3), что может отражать также более высокий риск развития КВТ осложнений.

При анализе корреляций параметров липидного спектра, исследуемых белков воспаления, уровней ИЛ-6, галектина-3 статистически достоверных взаимосвязей установлено не было; это свидетельствует о том, что более высокий уровень протеарогенных липидов может быть связан с непосредственным наличием ЛПЗ. При этом в группе сравнения была выявлена статистически значимая прямая взаимосвязь уровней ИЛ-6 и ХС ЛНП (r=0,770, p<0,001).

При внутригрупповой оценке распределения исследуемых маркеров выявлено, что концентрации ИЛ-6 и галектина-3 оказались несколько выше у пациентов с худшиим прогнозом по системе IPI/MIPI/FLIPI : так, у пациентов с низким риском неблагоприятного исхода Ме значений галектина-3 составили 33,8 [ 33,9-34,1] и 34,3 [ 32,0-49] нг/мл для пациентов с 0 и 1 баллом, соответственно; для пациентов промежуточного риска (2 балла) Ме соответствовала 34,5 [ 14,00-35,4] нг/мл; при высоком риске неблагоприятного исхода — 38,7 [ 25,9-42,5] нг/мл у пациентов с 3-мя баллами и 44,7 [ 38,0-60,2] нг/мл — с 4-мя баллами по результатам оценки международных прогностических индексов (р=0,796 при сравнении Ме с помощью критерия Краскела-Уоллиса).

Внутригрупповой анализ маркера фиброза галектина-3 основной группы в зависимости от исходного КО риска продемонстрировал, что наименьшая его концентрация определялась у пациентов с высоким КО риском, тогда как наибольшие значения биомаркера были определены у группы пациентов с низким риском развития КВТ осложнений: так, у пациентов с низким КО риском Ме маркера составила 37,4 [ 26,5-49,9] нг/мл, у пациентов с промежуточным риском — 32,9 [ 19,6-34,1] нг/мл, тогда как при высоком КО-риске — 17,7 [ 16,2-19,1] нг/мл (p=0,043).

Другой интересной находкой при проведении корреляционного анализа показателей в группе пациентов с ЛПЗ явилась доставерная прямая взаимосвязь ИЛ-6 и галектина-3 умеренной силы (r=0,488; p=0,016), свидетельствующая о том, что оба показателя являются патогенетически взаимосвязанными с процессами, участвующими в пролиферации опухолевого клона.

Обсуждение

В настоящее время количество пациентов онкогематологического профиля неуклонно возрастает, а ЛПЗ являются основной нозологической группой, встречающейся в ежедневной практике врачей-гематологов, оказывающих медицинскую помощь взрослому населению. Появление большого количества высокоэффективных химиотерапевтических препаратов позволяет достичь ремиссии опухолевого процесса и сохранить длительный безрецидивный/беспрогрессивный период. При этом большое количество пациентов зачастую госпитализируются в связи с развитием и/или декомпенсацией сердечно-сосудистой патологии, основной причиной манифестации/прогрессирования которой является КВТ воздействие противоопухолевых препаратов [15]. Учитывая, что лимфомы представляют собой гетерогенную группу нозологий и встречаются у пациентов различных возрастных категорий, на современном этапе основной задачей врачей кардиоонкологов является назначение полноценной кардиальной терапии еще до начала специфического лечения онкогематологического заболевания. Характер и объем назначаемой терапии целесообразно определять с учетом основных патогенетических механизмов ЛПЗ, имеющих воздействие на систему кровообращения.

В настоящее исследование были включены 2 группы пациентов, соответствующие по полу, возрасту, состоянию ССС, основным отличием которых явилось наличие в основной группе ЛПЗ. Отсутствие значимых различий в объеме и характере применяемых групп лекарственных средств на момент исследования позволили исключить влияние используемой кардиальной терапии на полученные результаты, а также обосновать установленные межгрупповые различия, как непосредственную взаимосвязь с наличием ЛПЗ и их патогенетическими особенностями.

Результаты исследования продемонстрировали, что несмотря на сопоставимый объем гиполипидемической терапии в обеих группах и обозначенные как референсные показатели липидного обмена, пациенты с лимфопролиферацией имеют несколько более высокие значения проатерогенных липидов, чем соответствующие им по возрастно-половому составу пациенты без онкопатологии в анамнезе. Предположительно данную особенность можно объяснить избыточным накоплением ХС в вакуолях атипичных лимфоцитов (клеток, принадлежащих опухолевому клону), что индуцирует их апоптоз с последующим высвобождением ХС в кровоток [16]. Этот факт также подтверждается внутригрупповым распределением уровня ТГ в зависимости от количества баллов при оценке Международных прогностических индексов у пациентов с ЛПЗ. В пользу предположения о взаимосвязи исходных результатов липидограммы и наличия ЛПЗ можно представить результаты работы Будановой Д. А. (2021г), в которой показано статистически значимое повышение уровня общего ХС и ХС ЛНП (p<0,01) на фоне одного курса ХТ у "наивных" пациентов с индолентными лимфомами [17] без контроля уровня ХС с помощью гиполипидемической терапии.

В свете современных научных данных, развитие атеросклеротического процессов тесно сопряжено с хроническим малоинтенсивным системным воспалением, что продемонстрировано и доказано в ряде больших клинических исследований. Однако, с учетом того, что активный воспалительный ответ является одним из основных в патогенезе онкогематологических заболеваний, интересным представилось проведение исследования взаимосвязи маркеров острого воспаления и показателей липидного профиля. В исследуемой нами группе, пациенты с ЛПЗ имели статистически более высокие значения СРБ, ферритина, фибриногена и СОЭ, чем пациенты соответствующего пола и возраста с доказанными ССЗ, но без онкогематологического заболевания. Однако поиск взаимосвязей маркеров системного воспаления и липидного профиля в основной группе наличия корреляций не продемонстрировал.

Подобные результаты можно объяснить тем, что от момента инициации опухолевого процесса до факта установки онкологического диагноза, как правило, проходит непродолжительный период времени и воздействие резко возрастающих показателей системного воспалительного ответа не успевает оказать влияние на метаболизм липидов. Полученные данные также могут рассматриваться в качестве подтверждения вышеописанной гипотезы о повышении содержания ХС в составе проатерогенных липопротеинов за счет его высвобождения из подвергающихся апоптозу патологических лимфоцитов.

Еще одним немаловажным результатом проведенного исследования явилась демонстрация статистически значимых различий уровня галектина-3 у пациентов с онкогематологическим заболеванием и лиц без злокачественного новообразования в анамнезе. На современном этапе определено 16 типов галектинов, однако, несмотря на продолжительный период изучения этих молекулярных структур, точная функция их до сих пор не установлена [18]. В кардиологии наиболее изучен галектин-3, который является одним из маркеров фиброза и ремоделирования миокарда. Так, в исследовании Медведевой Е. А. и др. показано, что повышение уровня галектина-3 >21 нг/мл ассоциировано с высоким риском смерти у пациентов с ХСН [19]. В других исследованиях, посвященных оценке влияния галектина-3 на морфофункциональное состояние миокарда ЛЖ у пациентов с АГ, показано наличие прямых корреляционных связей уровня биомаркера с массой миокарда ЛЖ (p<0,001). В современной научной литературе представлено ограниченное количество исследований, демонстрирующих важность биомаркера фиброза, как одного из преддикторов плохого прогноза у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Результаты исследования Gao N, et al. (2016), посвященного изучению уровня галектина-3 в сыворотке крови у пациентов с острыми миелобластными лейкозами, показали, что данный биомаркер являлся независимым фактором неблагоприятного прогноза и был ассоциирован с худшими показателями общей выживаемости (p<0,01) [20].

В работе Samura B (n=82, неходжкинские лимфомы, полная/частичная ремиссии, наблюдение 12 мес.) показано, что пациенты, у которых за период наблюдения развились сердечно-сосудистого события (сердечно-сосудистая смерть, нарушения ритма/проводимости сердца, острый коронарный синдром, развитие/декомпенсация ХСН), исходно имели статистически более высокие уровни галектина-3 (p<0,05) [21].

Основным клиническим исследованием, подчеркивающим важность провоспалительных цитокинов, в т.ч. ИЛ-6, в развитии ССЗ, является исследование CANTOS (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study): снижение риска сердечно-сосудистых событий при введении моноклонального антитела канакинумаба (ингибитора ИЛ-1β). Одним из основных предикторов развития сердечно-сосудистых катастроф у пациентов, включенных в исследование, оказалась высокая концентрация ИЛ-6 [22]. Еще большее количество работ, направленных на демонстрацию значимости ИЛ-6 в развитии ССЗ, стало появляться в связи с пристальным его изучением у пациентов с COVID-19 (COrona VIrus Disease 2019) [23]. В гематологической практике уровень ИЛ-6 достоверно ассоциируется со степенью выраженности В-симптомов (снижение массы тела, ночная потливость, лихорадка) и является одним из основных предикторов выживаемости при классической лимфоме Ходжкина [24]. В отношении неходжкинских лимфом хорошо известно, что гиперэкспрессия цитокина ассоциированна с неблагоприятным прогнозом и лекарственной резистентностью опухолевых клеток [25]. Следует отметить, что в рамках изучения патогенеза ССЗ накоплено значительное количество данных, демонстрирующих роль ИЛ-6 в развитии атеросклероза. В настоящее время показано, что высокие значения этого провоспалительного цитокина ассоциированны с повышенным уровнем ХС ЛНП, а также синтезом липопротеина(а) гепатоцитами [26], что нашло отражение в результатах проведенного исследования в отношении пациентов группы сравнения. Однако с точки зрения КО, ассоциация ИЛ-6 с КВТ осложнениями практически не изучена, даже в отношении препаратов, КВТ-эффекты которых хорошо изучены.

Выявленная в ходе исследования достоверная взаимосвязь уровней галектина-3 и ИЛ-6 у пациентов основной группы подчеркивает обусловленность исходных значений маркеров непосредственной активностью ЛПЗ. Ранее было упомянуто, что ИЛ-6 ассоциирован с неблагоприятным прогнозом, тогда как гиперэкспрессия гена галектина-3 и высокая концентрация галектина-3 в сыворотке крови у пациентов с гемобластозами является причиной неэффективности препаратов-индукторов апоптоза (ингибиторы BCL-2) [27], что может служить доказательством исходной активности опухолевого процесса. В то же время, выявленный в настоящем исследовании достоверно низкий уровень галектина-3 у пациентов с высоким КО риском, вероятнее всего, связан с более интенсивной кардиальной терапией.

Несмотря на ограничения исследования (малая выборка пациентов с ЛПЗ, отсутствие оценки взаимосвязи биомаркеров с исходными результатами эхокардиографии/speakle-traking и современными рекомендованными маркерами кардиотоксичности, отсутствие определения динамики показателей на фоне специфической ХТ) результаты проведенного исследования демонстрируют, что определение уровней галектина-3 и ИЛ-6 у пациентов с ЛПЗ является высокоперспектиным и требуют дальнейшего пристального изучения в проспективных исследованиях.

Заключение

Пациенты онкогематологического профиля являются одними из самых сложных в практике кардиологов/кардиоонкологов. Рациональная превентивная кардиальная терапия — основной краеугольный камень в тактике ведения пациентов с ЛПЗ. Таким образом, полученное в настоящем исследовании статистически значимое различие показателей галектина-3 у пациентов с ЛПЗ в сравнении с пациентами без онкологического заболевания при сопоставимой кардиальной терапии, а также наличие различий в значениях сывороточного биомаркера в зависимости от международных прогностических индексов лимфом открывает перспективы для проведения исследований, направленых на оценку взаимосвязи данного биомаркера с морфофункциональными параметрами миокарда, на определение изменений его концентрации на фоне противоопухолевой терапии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.