Интегральные метаболические индексы как маркеры повышенной артериальной жесткости у лиц молодого и среднего возраста с артериальной гипертонией и другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний

Введение

В период 1990-2019гг в мире отмечено удвоение количества пациентов с артериальной гипертензией (АГ) в возрасте 30-79 лет. Об этом свидетельствуют результаты опубликованного в 2021г крупнейшего исследования мировых трендов распространенности, эффективности лечения и контроля АГ, которые обобщили данные 104 млн лиц из 200 стран мира (NCD Risk Factor Collaboration) [1]. В Российской Федерации также отмечено увеличение распространенности АГ до 48,1% у мужчин и 40,7% у женщин [2]. В основе прогрессирования сердечно-сосудистой патологии при АГ лежит поражение сосудистой стенки. Маркеры артериальной жесткости традиционно рассматриваются в качестве предикторов неблагоприятного прогноза, в т.ч. развития инфаркта миокарда, инсульта, хронической болезни почек, сердечной недостаточности [3]. В рекомендациях европейского общества кардиологов по диагностике и лечению АГ 2023г указан ряд показателей, существенно влияющих на риск развития сердечно-сосудистых осложнений, в т.ч. повышение пульсового давления и скорости пульсовой волны, а также снижение лодыжечно-плечевого индекса [4].

Старение организма сопровождается нарастанием артериальной жесткости, представляющим собой сложный процесс, который обусловлен взаимодействием широкого спектра гуморальных факторов с клеточными структурами, иммунными компонентами и внеклеточным матриксом сосудистой стенки [3]. В соответствии с концепцией сосудистого старения, выдвинутой Nilsson PM, с увеличением возраста происходит естественное нарастание артериальной жесткости — здоровое, физиологическое старение сосудов (HVA — Healthy Vascular Aging). Помимо этого, описаны феномены сверхнормального сосудистого старения (SUPERNOVA — SUPER Normal Vascular Aging), при котором эластичность сосудистой стенки сохраняется сверхдолго, и раннего сосудистого старения (EVA — Early Vascular Aging), характеризующегося преждевременными процессами сосудистого старения [5]. Выявление раннего сосудистого старения представляет собой важную задачу, поскольку позволяет индивидуализировать подходы к профилактике преждевременного развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Тем не менее оценка артериальной жесткости до настоящего времени не вошла в рутинную практику, что обусловлено не только стоимостью, но и сложностью исследований и в ряде случаев оператор-зависимостью существующих методик. В связи с этим поиск простых и доступных в амбулаторной практике маркеров повышенной артериальной жесткости, особенно у лиц молодого и среднего возраста, остается актуальной задачей.

Факторами риска повышения жесткости сосудистой стенки являются АГ, курение, гипергликемия, дислипидемия [3], малый вес при рождении [6], а также ожирение и особые формы эктопического ожирения [7]. Каждый из этих факторов по отдельности не может рассматриваться в качестве маркеров артериальной жесткости. Несмотря на значимость ожирения в целом, в ряде работ показано, что такой традиционный антропометрический показатель, как индекс массы тела (ИМТ), является недостаточно чувствительным для выявления скрытых форм ожирения [8], а также для оценки прогноза развития сахарного диабета и ССЗ [9]. Это послужило основанием для разработки и тестирования диагностической и прогностической значимости интегральных метаболических индексов, включающих в свою формулу как антропометрические и демографические, так и метаболические параметры. К подобным индексам относятся BFP (Body Fat Percentage), VAI (Visceral Adiposity Index), BAI (Body Adiposity Index), LAP (lipid accumulation product) [9] и ряд других. Показана прогностическая значимость этих маркеров в отношении ССЗ. Взаимосвязь подобных интегральных метаболических индексов с жесткостью сосудистой стенки описана в единичных литературных источниках [10]. Каждый из вышеперечисленных интегральных индексов имеет свои преимущества и недостатки, однако их независимая прогностическая значимость для выявления повышенной артериальной жесткости до настоящего времени не изучена, в т.ч. в российской популяции.

Целью исследования было изучение взаимосвязи интегральных метаболических индексов с величиной CAVI (Cardio-Ankle Vascular Index) и оценка их предиктивной ценности для выявления повышенного уровня артериальной жесткости у лиц молодого и среднего возраста с АГ и другими факторами риска ССЗ.

Материал и методы

Одномоментное кросс-секционное исследование проводилось на базе клиники в соответствии с этическими принципами Хельсинкской декларации. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом 08.12.2022г, протокол № 25-22. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие. Критерием включения был возраст от 20 до 60 лет и подписанное информированное согласие.

Критериями невключения в исследование были: наличие симптоматической АГ, клинические проявления атеросклероза, в т.ч. ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная болезнь, клинико-лабораторные проявления хронических заболеваний печени, снижение уровня скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м², протеинурия ≥300 мг/сут., сахарный диабет 1 и 2 типов, воспалительные заболевания любой локализации, беременность на момент включения в исследование, а также состояния, ограничивающие достоверность оценки артериальной жесткости методом сфигмоманометрии: фибрилляция предсердий, аортальные пороки сердца, обострение бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.

Степень и стадию АГ определяли в соответствии с рекомендациями Российского кардиологического общества 2020г [11]. Все больные АГ получали стандартную антигипертензивную терапию на основании клинических рекомендаций [11], к моменту оценки артериальной жесткости у всех были достигнуты целевые уровни АД. Наличие дислипидемии и абдоминального ожирения оценивали в соответствии с клиническими рекомендациями [11].

В исследование было включено 160 пациентов, обратившихся за амбулаторной помощью в рамках диспансеризации, (56 мужчин и 104 женщины), медиана возраста составила 39 [ 22,0; 57,0] лет. Всем пациентам было проведено антропометрическое обследование, исследование биохимических показателей липидного профиля — уровня общего ХС, ХС липопротеинов низкой и высокой плотности (ЛНП, ЛВП) и триглицеридов, с помощью экспресс-анализатора CardioChek PA (США, 2020г) с последующим расчетом индексов LAP, VAI, BFP, BAI по формулам, представленным в таблице 1.

Состояние сосудистой стенки оценивалось по уровню CAVI методом сфигмоманометрии на аппарате VaSera-1000 FUCUDA DENSHI (Япония, 2010г). Наличие повышенной артериальной жесткости определялось в соответствии с "Согласованным мнением российских экспертов по оценке артериальной жесткости в клинической практике" 2016г, где представлены индивидуальные возрастные референсные значения CAVI для российской популяции [12]; в качестве критерия повышенной артериальной жесткости было принято значение >7,2 в возрасте от 21 до 30 лет; >7,4 в возрасте от 31 до 40 лет, >7,55 в возрасте от 41 до 50 лет и >8,0 в возрасте от 51 до 60 лет.

Статистический анализ результатов проводился с помощью программы Jamovi. При статистической обработке данных рассчитывали медиану и интерквартильный размах — Ме [Q25; Q75]. Достоверность различий между средними значениями оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. При сравнении частотных показателей для оценки достоверности использовали критерий χ² по Пирсону. Для выявления и оценки связей между исследуемыми показателями использовали корреляционный метод с указанием коэффициента корреляции Пирсона (r). Для оценки независимой взаимосвязи непрерывных переменных с бинарным фактором использовали многофакторный логистический регрессионный анализ. Пороговые значения исследуемых индексов оценивали с помощью ROC-анализа (Receiver Operator Characteristic analysis) с расчетом площади под характеристической кривой AUC (Area Under The Curve) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ), чувствительности с 95% ДИ, специфичности с 95% ДИ, негативной и позитивной прогностической значимости. Предиктивная значимость показателя оценивалась как статистически значимая при условии, если нижняя граница 95% ДИ величины AUC составляла >0,5.

Результаты

Клиническая характеристика обследованной группы представлена в таблице 2. Частота абдоминального ожирения, АГ, дислипидемии и курения соответствовала общепопуляционной [2].

Для оценки взаимосвязи уровня CAVI с антропометрическими, лабораторными и интегральными метаболическими маркерами был проведен однофакторный корреляционный анализ, результаты которого представлены в таблице 3. Достоверных взаимосвязей CAVI с антропометрическими метаболическими маркерами — весом, ИМТ, окружностью талии (ОТ), окружностью бедер, окружностью шеи — получено не было (p>0,05). Были выявлены статистически значимые прямые корреляционные взаимосвязи CAVI c лабораторными показателями (уровни общего ХС, ХС ЛНП) и интегральными метаболическими индексами (LAP, VAI и BFP). Наиболее сильная корреляционная взаимосвязь была получена между CAVI и LAP, BFP.

Для оценки независимости взаимосвязи CAVI с интегральными метаболическими индексами был выполнен многофакторный анализ (таблица 4). При проведении многофакторного логистического регрессионного анализа с учетом имеющихся прямых корреляционных взаимосвязей между интегральными индексами были сформированы 4 модели, потенциально взаимосвязанные с повышенным CAVI, включающие последовательно один из индексов и уровни систолического и диастолического артериального давления (АД), курение.

По результатам многофакторного анализа из оцениваемых интегральных метаболических индексов независимая взаимосвязь с CAVI выявлена только у LAP и VAI (таблица 4). Модели, включающие BFP и BAI, оказались статистически незначимы (p>0,05).

На следующем этапе пациенты были разделены на квартили по величине индексов LAP и VAI. Рассчитаны медианы CAVI с интерквартильными интервалами в каждой квартильной группе (рисунки 1, 2). Выявлены достоверно более высокие уровни CAVI в 3-м квартиле уровня LAP при сравнении с 1-м (p=0,003), а также в 4-м квартиле при сравнении как с 1-м (p<0,001), так и со 2-м (p=0,049) (рисунок 1).

Сопоставление медиан CAVI, оцененных в квартильных группах по VAI, выявило достоверно более высокие уровни в 4-м квартиле по сравнению с 1-м (p=0,044) (рисунок 2).

Для оценки диагностической значимости интегральных метаболических индексов в отношении повышенной артериальной жесткости был проведен ROC-анализ. На этом этапе рассматривались только индексы, продемонстрировавшие независимую связь с CAVI в обследованной когорте — LAP и VAI. Согласно полученным результатам, при значении LAP-индекса >39 с чувствительностью 75,24% и специфичностью 77,68% (AUC 0,859, пороговое значение =39), можно выявить повышенную артериальную жесткость (рисунок 3).

При построении ROC-кривой вероятности выявления повышенной артериальной жесткости для VAI была получена модель с высокой специфичностью 100%, но низкой чувствительностью 18,2% (AUC 0,617). Таким образом, определение порогового значения VAI для оценки повышенной артериальной жесткости было нецелесообразным (рисунок 4).

Обсуждение

Поражение сосудистой стенки в виде повышения ее жесткости является значимым фактором риска развития неблагоприятных событий у пациентов с АГ, в т.ч. инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и деменции [3]. Однако имеются данные о том, что феномен раннего сосудистого старения у лиц молодого возраста может быть предиктором развития самой АГ, ожирения и нарушений углеводного обмена [13]. Так, на основании результатов исследования ENIGMA (Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis), выполненного с участием 1028 здоровых студентов в возрасте 17-27 лет, было высказано предположение о том, что артериальная жесткость представляет собой важнейшее гемодинамическое нарушение, лежащее в основе АГ [14].

Таким образом, выявление самой повышенной жесткости сосудистой стенки является значимым компонентом превентивной направленности современного здравоохранения. Стандартным способом оценки жесткости сосудистой стенки считается определение скорости пульсовой волны [4][15], которая, тем не менее, обладает рядом недостатков, а именно: низкой воспроизводимостью, оператор-зависимостью и чувствительностью к уровню АД. Жесткость сосудистой стенки в настоящей работе оценивалась с помощью CAVI методом сфигмоманометрии, которая отличается независимостью от уровня АД, относительно простой, быстрой методикой и меньшей оператор-зависимостью исследования. С учетом недостаточно широкого распространения методов оценки сосудистой жесткости на первичном уровне, поиск надежных скрининговых методов для стратификации пациентов по уровням риска остается актуальным.

Известен широкий спектр факторов риска поражения сосудистой стенки. К традиционным относятся возраст, уровень АД, курение традиционных и электронных сигарет (вейпинг), ожирение, разнообразные метаболические нарушения [15]. Очевидно, что сосудистое старение является многофакторным процессом, проявляющимся изменением соотношения ростовых факторов, про- и антиоксидантов, цитокинов и медиаторов воспаления. В результате происходит распад эластического каркаса, накопление коллагена, утолщение стенки и изменение её биомеханических свойств [16]. Это подтверждается нашими результатами, которые не продемонстрировали достоверной связи CAVI с каждым из этих факторов по отдельности, но выявили корреляции с интегральными метаболическими маркерами (LAP, VAI и BFP). Обращает на себя внимание более сильная независимая прямая взаимосвязь CAVI с интегральным индексом, в расчетной формуле которого помимо традиционных антропометрических были включены лабораторные маркеры — LAP.

Впервые LAP индекс был описан в 2005г в работе Kahn HS, где он рассматривался в качестве маркера избыточного накопления липидов у взрослого населения [9]. LAP-индекс является маркером, отражающим совокупность анатомических и биохимических изменений, связанных с избыточным накоплением липидов в организме. Было выявлено, что высокие значения LAP индекса ассоциированы с наличием метаболического синдрома (МС) и некоторых его компонентов, в частности дислипидемией [9].

Сходные нашему исследования проведены в странах дальневосточного региона. В работе Nagayama D, et al., выполненной в Японии, продемонстрирована невысокая диагностическая значимость ОТ и традиционных компонентов МС при оценке их взаимосвязи с уровнем CAVI [10]. В данном [10] исследовании была получена отрицательная взаимосвязь ИМТ и ОТ с CAVI. Эти результаты согласуются с "парадоксом ожирения", иногда способствующим улучшению прогноза у пациентов с ССЗ, т.к. масса подкожной жировой ткани, отраженная в ИМТ, может быть защитным фактором, в отличие от злокачественного висцерального ожирения. Кроме того, одной из причин, по которой более высокие значения CAVI не были выявлены у пациентов с МС, может быть традиционное использование ОТ как индикатора накопления висцерального жира для постановки диагноза МС. Взаимосвязь интегральных метаболических индексов, в частности LAP, с жесткостью сосудистой стенки также изучена в работе группы Shi Y, et al. из Китая, которые при измерении скорости пульсовой волны получили данные, сходные с нашими [17].

Оценка величины CAVI в квартильных группах по мере нарастания LAP-индекса в нашем исследовании подтвердила значимую прямую линейную взаимосвязь CAVI с LAP-индексом, особенно при сравнении 1-го квартиля LAP с 3-м и 4-м. Изменения медианы CAVI по мере нарастания VAI носило волнообразный характер: в 1-м и 3-м квартилях VAI определялись более низкие показатели CAVI, а во 2-м и 4-м — более высокие с достижением достоверности различий между 1-м и последним квартилем VAI.

Была предпринята попытка оценки диагностической значимости интегральных метаболических маркеров, продемонстрировавших независимую связь с уровнем CAVI в многофакторном регрессионном анализе (LAP и VAI). Результаты проведенного ROC-анализа продемонстрировали прогностическую значимость LAP-индекса, при увеличении которого >39 с чувствительностью 75,24% и специфичностью 77,68% можно ожидать наличие у пациента повышенной артериальной жесткости. Вопрос о референтных значениях LAP остается открытым, однако в работах Каневой А. М. и Бойко Е. Р. (2021г) предложены пороговые значения для предсказания наличия АГ у российских пациентов различных возрастных групп [18]. Полученные авторами значения LAP для возрастной группы пациентов, включенных в нашу работу (35-49 лет), составили 27 для женщин и 36,4 для мужчин [18]. Рассчитанное в настоящем исследовании пороговое значение служит для предсказания наличия повышенной артериальной жесткости без учета полового фактора, что является определенным ограничением исследования и требует дальнейшего изучения. Предиктивная ценность VAI для диагностики повышенной артериальной жесткости показала высокую специфичность (100%), но низкую чувствительность (18,2%), что не позволяет рекомендовать данный показатель для выявления артериальной жесткости.

Таким образом, проведение простого амбулаторного скрининга с расчетом интегрального метаболического LAP-индекса может позволить оптимизировать не только выявление лиц с ранним сосудистым старением, но и дальнейшую тактику обследования и проведения превентивных программ с целью улучшения сердечно-сосудистого прогноза.

Заключение

Для выявления раннего сосудистого старения у лиц молодого и среднего возраста с АГ и другими факторами риска ССЗ помимо традиционных маркеров целесообразно использовать интегральный метаболический LAP-индекс, который при значении >39 позволяет с чувствительностью 75,24% и специфичностью 77,68% предсказать наличие высокой артериальной жесткости.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.