Динамика показателей углеводного обмена и инсулинорезистентности при различном уровне приверженности лечению у лиц молодого возраста

Введение

Высокая распространенность предиабета и инсулинорезистентности (ИР) создает предпосылки для дальнейшего роста сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета (СД) 2 типа и смертности от них [1]. Тем не менее, в ведении пациентов с предиабетом есть ряд дискутабельных вопросов. Рекомендации различных научных сообществ содержат разные критерии и отрезные значения показателей для определения предиабета [2]. Имеется низкая согласованность между тремя скрининговыми тестами на предиабет, обусловленная нестабильностью предиабетных состояний [3]. Согласно исследованиям в различных популяциях возможны вариации фенотипов предиабета, определенные по разным скрининговым тестам, а также их сочетаниям [4][5]. В то же время предиабет в виде нарушения гликемии натощак (НГН), нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) или их сочетаний проявляют различную степень ИР и дисфункции β-клеток, с почти максимальной ИР и потерей функции β-клеток на ≥80% при НТГ. ИР является наиболее ранним проявлением кардиометаболического континуума, развивающегося у пациентов с избыточной массой тела, ожирением [6], а также является самостоятельным фактором риска ССЗ.

В кардиометаболической профилактике у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена доказана эффективность как немедикаментозных, так и медикаментозных стратегий [1]. Однако продемонстрировано, что только лица с высокой приверженностью модификации образа жизни (ПМ) достигали необходимого снижения массы тела и нормогликемии и сохраняли этот результат по окончании исследования [7].

Приверженность лечению (ПЛ) является одним из важнейших факторов успеха терапии. При этом, по данным популяционных исследований, достаточной приверженностью обладают не более половины пациентов [8]. Недостаточная приверженность является предиктором неэффективной терапии и нежелательных исходов.

Российское научное медицинское общество терапевтов рекомендует для определения приверженности терапии использовать отечественный опросник количественной оценки приверженности лечению (КОП-25) [9]. Он позволяет оценить приверженность пациента терапии по ее основным компонентам: приверженность лекарственной терапии (ПТ), медицинскому сопровождению (ПС) и ПМ, что делает его крайне перспективным [10].

Таким образом, с позиции стратегий эффективных профилактических вмешательств знание особенностей фенотипов предиабета, ИР и их изменений в динамике с учетом ПЛ лиц молодого возраста, несомненно, актуально.

Цель — проанализировать особенности и динамику ранних нарушений углеводного обмена и ИР при разном уровне ПЛ у лиц молодого возраста.

Материал и методы

Исследование проведено на клинической базе кафедры поликлинической терапии и общей врачебной практики Казанского ГМУ в КДЦ Авиастроительного района г. Казани. Обследовано 94 пациента, включая 45 мужчин (47,9%) и 49 женщин (52,1%) в возрасте — медиана (Ме)=33 [ 28,7-38] лет. Набор пациентов проводился в амбулаторных условиях из числа проходящих профилактический медицинский осмотр (диспансеризацию). Формирование группы проведено согласно критериям включения и невключения. Критерии включения: молодой возраст (25-44 лет), наличие информированного согласия. В критерии невключения входили: психические заболевания, затрудняющие контакт; верифицированные кардиометаболические заболевания (сахарный диабет (СД), ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий); антифосфолипидный синдром, аутоиммунные заболевания; онкопатология; заболевания или состояния в стадии декомпенсации функции; острые инфекционные заболевания; заболевания и состояния, являющиеся вторичной причиной ожирения; беременность и лактация. Дизайн соответствовал одноцентровому наблюдательному проспективному неконтролируемому одновыборочному исследованию.

Таким образом, была сформирована группа лиц молодого возраста со следующей частотой факторов кардиометаболического риска (КМР): артериальное давление >130/85 мм рт.ст. — 22,3% (n=21), дислипидемия [11] — 73,4% (n=69), абдоминальное ожирение [12] — 38,3% (n=36), конституциональное ожирение — 17% (n=16). Пациенты были осмотрены дважды: первый раз в 2021г, и приглашены на повторный осмотр через год. Средняя длительность наблюдения с учетом явки на второй осмотр после приглашения составила: Ме=18,6 [ 17,4-20,1] мес. По результатам первого осмотра проведено углубленное профилактическое консультирование по модификации образа жизни с использованием материалов для пациентов, утвержденных ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России.

Обследование пациентов включало анализ жалоб, сбор анамнеза, проведение лабораторного обследования и оценку его результатов. В лаборатории КДЦ Авиастроительного района г. Казани исследованы глюкоза плазмы натощак (ГПН), гликированный гемоглобин (HbA_1c), инсулин, проведен пероральный глюкозотолерантный тест. ГПН исследована с помощью ферментативного гексокиназного метода на биохимическом анализаторе AU480 (Beckman Coulter, США) с реагентами компании Beckman Coulter, Ирландия). НГН диагностировалась при уровне глюкозы плазмы ≥6,1, но <7 ммоль/л [13]. Проводился пероральный глюкозотолерантный тест с определением уровня глюкозы плазмы крови через 2 ч после приема 75 мг глюкозы [13]. Предиабет устанавливался по уровню ГПН ≥6,1 ммоль/л и/или значению перорального глюкозотолерантного теста ≥7,8 и <11,1 ммоль/л. HbA_1с определялся методом турбидиметрического иммуноингибирования с реактивами фирмы Randox (Великобритания). Повышенным уровнем HbA_1с считался 6,0-6,4%. Содержание инсулина определяли методом иммуноферментного анализа на анализаторе Immulite 1000 (Siemens, Германия) с помощью реагентов фирмы Siemens Healthcare Diagnostics Products Ltd (Великобритания). В качестве референсных значений инсулина принимали уровень 3-27 мкЕд/мл. Рассчитан индекс ИР как HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance): HOMA-IR = инсулин натощак (мкЕд/мл) × ГПН (ммоль/л)/22,5. Повышенным индексом HOMA-IR считался показатель >2,52 [12].

ПЛ оценивалась по КОП-25. Определялись ПМ, ПТ, ПС и общая ПЛ. Низким считался уровень от 0 до 49%, средним — от 50 до 74%, высоким — >75% [10].

Для статистической обработки использована программа SPSS Statistics 26. Количественные показатели представлены в виде медианы и интерквартильного размаха — Ме [ Q25-Q75]. Качественные показатели описаны в виде абсолютных чисел и процентов. Для анализа применялись U-критерий Манна-Уитни, критерий Краскела-Уоллиса, критерии χ² Пирсона и Фишера. Динамика изучаемых показателей в связанных выборках анализировалась с помощью парного критерия Вилкоксона (для интервальных показателей) и χ² МакНемара (для номинальных показателей). Odds ratio (OR) и 95% доверительные интервалы (ДИ) были оценены для всех факторов риска при низкой и средней ПЛ, при средней и высокой ПЛ, и при высокой и низкой ПЛ. Различия между группами считались статистически значимыми при уровне значимости <0,05.

Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, протокол № 6 от 22.06.2022 и 20.06.2023.

Результаты

В результате проспективного исследования в когорте лиц молодого возраста достоверно увеличилась частота ИР (рисунок 1), значимо возросли средние значения ГПН, HbA_1c, инсулина, HOMA-IR (таблица 1).

При проспективном наблюдении изменилась не только частота предиабета, но и его фенотипы. Исходно предиабет был представлен НГН и повышением HbA_1c. В динамике возросла частота предиабета за счёт появления новых случаев с повышенным HbA_1c и нового фенотипа — сочетания НГН с повышенным HbA_1c (рисунок 2).

Изучение частоты общей ПЛ показало, что более половины пациентов имели низкую ПЛ и лишь каждый десятый — высокую ПЛ (рисунок 3). Тенденция к преобладанию низкой и средней приверженности установлена при оценке всех типов ПЛ. Средние значения в большинстве типов приверженности находились в диапазоне низкой: общая ПЛ=43,9 [ 36-60,3]%, ПТ=39,1 [ 30,2-64,3]%, ПМ=48,9 [ 40-58,4]%; а ПС — в средней 51,1 [ 41,9-62,6]%.

При низкой общей ПЛ увеличилась частота ИР на 19,3% (р=0,007), а также средние значения HbA_1с, ГПН, инсулина, HOMA-IR. При среднем уровне общей ПЛ увеличилась частота ИР на 29,1% (р=0,016), при этом возросли средние значения ГПН, инсулина, HOMA-IR. При высокой общей ПЛ значимых изменений выявлено не было (таблицы 2, 3). При низкой общей ПЛ возрастал шанс повышения HbA_1c в 5,5 раза, НГН в 8,6 раза и гиперинсулинемии в 1,2 раза, по сравнению с лицами, имеющими высокую ПЛ (рисунок 4).

При сравнении изменений рассматриваемых параметров в динамике в группах лиц с низкой и средней общей ПЛ в сопоставлении с высокой общей ПЛ выявлено увеличение частоты повышенного HbA_1с на 11,7% (р=0,031) и ИР на 22,1% (р=0,000). Вместе с этим при низкой и средней общей ПЛ проспективно увеличились средние значения HbA_1с с Ме₂₀₂₁=5,2 [ 5-5,6] до Ме₂₀₂₃=5,5 [ 5,1-5,7]% (р=0,004); HOMA-IR с Ме₂₀₂₁=1,2 [ 0,8-1,8] до Ме₂₀₂₃=2,2 [ 1,7-3,1] (р=0,001), инсулина с Ме₂₀₂₁=5,8 [ 3,9-8,9] до Ме₂₀₂₃=10,3 [ 8,3-14,6] мкЕд/мл (р=0,001) и ГПН с Ме₂₀₂₁=4 [ 3,8-4,3] до Ме₂₀₂₃=4,4 [ 4,3-4,9] ммоль/л (р=0,012).

При изучении ПМ в группе с низкой приверженностью в динамике наблюдения частота повышенного HbA_1с увеличилась на 15,8% (р=0,039) и частота ИР на 17,8% (р=0,012). При этом увеличился уровень HbA_1с с Ме₂₀₂₁=5,2 [ 5,0-5,6] до Ме₂₀₂₃=5,5 [ 5,1-6,0]% (р=0,001), НОМА-IR с Ме₂₀₂₁=1,2 [ 0,8-1,9] до Ме₂₀₂₃=2,2 [ 1,8-3,1] (р=0,000), а также ГПН с Ме₂₀₂₁=4,2 [ 3,9-4,6] до Ме₂₀₂₃=4,8 [ 4,5-5,1] ммоль/л, инсулина с Ме₂₀₂₁=6,8 [ 4,7-10,4] до Ме₂₀₂₃=10,3 [ 8,4-14,2] мкЕд/мл (р=0,001). Шанс наличия НГН увеличивался при низкой ПМ в 1,73 раза в сравнении со средней и в 5,38 раз при средней ПМ в отличии от высокой ПМ (95% ДИ: 1,44-2,08 и 95% ДИ: 2,87-10, соответственно). Шанс развития гиперинсулинемии был выше при низкой ПМ в сопоставлении со средней в 1,74 раза и высокой в 1,19 раза (95% ДИ: 1,44-2,10 и 95% ДИ: 1,06-1,34, соответственно).

При низкой ПТ в динамике увеличилась частота ИР на 19,3% (р=0,007). Также возросли средние значения HOMA-IR от Ме₂₀₂₁=1,2 [ 0,8-1,7] до Ме₂₀₂₃=2,2 [ 1,7-2,8] (р=0,001), HbA_1с с Ме₂₀₂₁=5,2 [ 5-5,5] до Ме₂₀₂₃=5,4 [ 5,1-5,6]% (р=0,002), ГПН от Ме₂₀₂₁=4,2 [ 3,9-4,6] до Ме₂₀₂₃=4,8 [ 4,5-5,1] ммоль/л (р=0,001), инсулина от Ме₂₀₂₁=6,5 [ 4,5-8,9] до Ме₂₀₂₃=10,1 [ 8,3-14] мкЕд/мл (р=0,001). При средней ПТ возрастали средние значения ГПН от Ме₂₀₂₁=4,3 [ 3,9-4,6] до Ме₂₀₂₃=4,5 [ 4,2-5] ммоль/л (р=0,003), HOMA-IR от Ме₂₀₂₁=1,1 [ 0,5-2,5] до Ме₂₀₂₃=2,2 [ 1,4-3,2] (р=0,033). У лиц с низкой ПТ шанс развития НГН был выше в 3,91 раза при сопоставлении со средней и в 7,75 раз выше при сопоставлении с высокой ПТ (95% ДИ: 2,70-5,65; 95% ДИ: 4,22-14,29, соответственно). Шанс наличия гиперинсулинемии был выше среди лиц с низкой ПТ, чем у лиц со средней ПТ в 1,34 раза и с высокой в 1,19 раза (95% ДИ: 1,18-1,53; 95% ДИ: 1,07-1,32, соответственно).

При низкой ПС в динамике при проспективном наблюдении увеличились частота повышенного HbA_1с на 17,6% (р=0,021) и ИР на 17,6% (р=0,021), изменились и средние значения этих показателей: HbA_1с (Ме₂₀₂₁=5,2 [ 5-5,6] — Ме₂₀₂₃=5,5 [ 5,2-6]%, (р=0,001)) и HOMA-IR (Ме₂₀₂₁=1,2 [ 0,8-1,7] — Ме₂₀₂₃=2,1 [ 1,7-3] (р=0,001)). Шанс повышения HbA_1c при низкой ПС был в 6,65 раза больше, чем при средней, а при средней — в 7,05 раза выше, чем при высокой ПС (95% ДИ: 1,17-27,03; 95% ДИ: 1,19-41,71, соответственно). У лиц с низкой ПС шанс развития НГН был выше, чем у лиц со средней ПС в 2,4 раза и с высокой ПС в 4,22 раза (95% ДИ: 1,85-3,14; 95% ДИ: 2,67-6,67, соответственно). Важно отметить, что увеличивалась вероятность и гиперинсулинемии: среди лиц с низкой ПС по сравнению со средней ПС в 1,78 раза и с высокой ПС в 1,26 раза (95% ДИ: 1,45-2,18; 95% ДИ: 1,18-1,63, соответственно). Независимо от уровня приверженности увеличивались средние уровни глюкозы и инсулина (р<0,05).

Обсуждение

Особенностью настоящего исследования был его дизайн, соответствующий проспективному наблюдению за лицами молодого возраста с факторами риска без установленных кардиометаболических заболеваний. Анализ данных проведен с учетом оценки различных типов ПЛ с помощью опросника КОП-25. Это позволило детально изучить влияние всех типов приверженности на динамику предиабета и ИР в молодом возрасте. Ограничением исследования является характеристика группы, представленной лицами молодого возраста, и длительность наблюдения в течение 1,5 лет.

Многие исследования демонстрируют наличие разных фенотипов предиабета [2][4][14]. В рамках проведенного нами исследования исходно у пациентов молодого возраста с факторами КМР наблюдались НГН и повышение HbA_1с, при этом в динамике наблюдения появился новый фенотип предиабета — сочетание НГН с повышенным HbA_1c. Благодаря проведению углубленного обследования, включающего в себя определение HbA_1c, дополнительно после первого осмотра было выявлено 11% лиц с предиабетом, а в ходе 18-мес. проспективного исследования — 18%. При этом у 9% обследованных предиабет был диагностирован впервые. Полученные данные демонстрируют дополнительное преимущество исследования HbA_1c в диагностике предиабета у лиц молодого возраста.

В настоящем исследовании получены результаты, свидетельствующие о том, что лица с более низким уровнем ПЛ имели бóльшие риски в развитии предиабета и ИР. Эти данные согласуются с проспективным когортным исследованием, включавшем обследованных из 7 европейских стран, у которых исходно не было ССЗ и СД 2 типа [15].

Проведенное исследование показало, что более половины пациентов имеют низкий уровень как общей ПЛ, так и других типов приверженности. В среднем, только каждый 10-й пациент имел высокую ПЛ. Несмотря на использование других опросников и методик изучения приверженности и включение лиц разных возрастных групп, в исследовании ЭССЕ-РФ-2 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации, второе исследование) аналогично нашим данным показано, что пациенты более чем в половине случаев имели низкую ПЛ [16][17]. В исследовании, проведенном в МНОЦ МГУ им. М. В. Ломоносова, уровень осведомленности о факторах риска ССЗ и готовности к изменениям был невысоким [18]. Это отражает общемировую тенденцию. Данные авторов из Китая также продемонстрировали низкую частоту высокой приверженности к здоровому образу жизни — всего 2,1% обследованных [19]. По данным NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) среди когорты лиц молодого возраста наблюдается в целом низкий удельный вес лиц с высокой ПЛ в 2003-2006гг — 2,7% [20], в 2013-2014гг — 7,1% [21].

Важно отметить, что по результатам первичного медицинского осмотра пациенты с факторами КМР были бы отнесены в I группу здоровья, после чего подлежали бы групповому консультированию за рамками диспансеризации¹. Нами после первого осмотра было проведено индивидуальное углубленное профилактическое консультирование, но несмотря на это, частота факторов КМР возросла в динамике за 18 мес. Это свидетельствует о необходимости разрабатывать и внедрять меры по повышению ПЛ и контролю факторов риска, в частности, диагностику уровня ПЛ на первом и последующих приемах, адаптацию схем лечения при обратной связи о понимании и согласии пациента, внешний контроль и поддержку медикации, психотерапевтическую и психоконсультативную помощь обратившемуся за лечением и его семье, мотивационному консультированию и др. [22][23].

Заключение

Включение в протокол обследования определения HbA_1c позволило дополнительно выявить 11% лиц с предиабетом после первого осмотра и 18% — по итогам проспективного наблюдения. В динамике наблюдения произошла модификация фенотипов предиабета с НГН и изолированного повышения HbA_1c к появлению фенотипа предиабета — в виде сочетания НГН с повышенным HbA_1c. Проведенное исследование показало, что более половины пациентов имеют низкую общую ПЛ. При 18-мес. проспективном исследовании у лиц молодого возраста с низким уровнем приверженности наблюдалось увеличение частоты предиабета, гиперинсулинемии и ИР.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.