Выбор признаков для моделирования риска летальных исходов больных после перенесённого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии

Введение

Накопление больших данных в кардиологии стимулирует развитие персонализированной медицины. Для создания работоспособной модели машинного обучения (МО) важно как количество, так и качество данных, характеризующих патогенез изучаемого явления [1-3]. Необходимым условием качества данных является их разнообразие и репрезентативность.

Процедура выбора наиболее значимых признаков из исходного набора данных для использования в модели МО преследует несколько целей: улучшение производительности модели (удаление нерелевантных, малозначимых и шумовых признаков, уменьшение вероятности переобучения), упрощение вычислений (ускорение процесса обучения), улучшение интерпретируемости модели [1][4][5].

Существуют различные методы отбора переменных. Наиболее простой фильтрационный метод основан на статистических метриках, оценивающих важность каждого признака независимо от других. Более сложные алгоритмы оценки релевантности и выбора признаков основаны на построении моделей с использованием различных комбинаций признаков и оценке их качества [1][4-8].

Риск летальных осложнений у больных после инфаркта миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардии (НС) принято оценивать по различным шкалам. Наиболее используемая — GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), которая была разработана >20 лет назад и модифицирована в 2014г (GRACE 2.0) [9-11]. Для разработки шкалы изучались данные больных ИМ и НС Европы, Северной и Южной Америки, Австралии и Новой Зеландии [9]. Репрезентативные данные должны представлять все группы населения. Кроме того, важно учитывать изменение характера нозологии и тяжести острого коронарного синдрома за последние годы [12][13].

В РФ регистровые исследования, изучающие большие данные пациентов после ИМ и НС немногочисленны [14-16]. Для увеличения репрезентативности данных целесообразно включать больных различных регионов.

Цель исследования — выявление основных предикторов летального исхода на основании региональной базы данных больных ИМ или НС.

Материал и методы

Вопрос этики и конфиденциальности является одним из основных принципов работы с большими данными [12]. Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования был одобрен этическим комитетом Курского государственного медицинского университета (КГМУ) Минздрава России (г. Курск). До включения в исследование у всех больных было получено письменное информированное согласие. В исследовании использованы обезличенные данные.

Критерии включения: диагностика ИМ и НС согласно рекомендациям [17][18] и получение контрольных данных о состоянии больного в динамике.

На первом этапе анализировались медицинские карты стационарных больных, пролеченных в кардиологическом отделении регионального сосудистого центра Областной клинической больницы (г. Орёл) в период 2012-2016гг. Всего проанализировано 2740 медицинских карт стационарных больных (внутрибольничная летальность не учитывалась). Сведения о состоянии больных в динамике собирались в 2018-2023гг. Критериям включения в исследование соответствовало 1515 больных ИМ и НС. Выборка репрезентативна с вероятностью ошибки <5% (https://socioline.ru/rv.php). Таким образом, получена информация о 55,3% больных, пролеченных за указанный период. Повторные сведения о состоянии больных собирались посредством телефонного опроса больных или их родственников, по запросу из территориального отдела записи актов гражданского состояния (ЗАГС) (летальные случаи) и при повторном очном исследовании больного (повторная госпитализация или амбулаторный приём). Медиана наблюдения составила 62 [ 36; 71] мес. Критерий негативного исхода от ишемической болезни сердца — летальный исход. Таким образом, 1 группу составили 238 больных с летальным исходом от ишемической болезни сердца и 2 группу — 1277 больных с благоприятным исходом. Общее количество смертей за период наблюдения было 457, из них, 52,1% — кардиогенные. Смерть признавалась кардиогенной при достоверных клинико-инструментальных и секционных данных, в т.ч. при обстоятельствах, когда другие причины были маловероятны.

Все полученные данные были структурированы в виде файла Excel. Согласно рекомендациям [17][18] проводился сбор анамнестических данных, лабораторно-инструментальные исследования в рамках диагноза ИМ или НС. Из медицинских карт извлекались переменные пациента, доступные большинству лечебных учреждений (исключение — коронароангиография, КАГ). 80% данных использовали для обучения модели и 20% — тестовая выборка. Последняя использовалась для оценки качества модели на данных, которые не участвовали в обучении, что позволяло получить объективную оценку её производительности и избежать переобучения. В качестве основной библиотеки МИО для выделения признаков, а также последующего предсказания значений целевых переменных использовался ансамблевый алгоритм МО, разработанный компанией Яндекс — CatBoost (Categorical Boosting). Основные преимущества CatBoost: высокая точность моделей, поддержка категориальных признаков без необходимости их предварительного кодирования, устойчивость к переобучению, встроенные методы для обработки пропущенных значений. В качестве алгоритма выбора признаков по значимости использовали EFeaturesSelectionAlgorithm.RecursiveByShapValues из библиотеки Python SHAP (SHapley Additive exPlanations). SHAP оценивает вклад каждого признака в предсказание и используется для объяснения модели. Значение SHAP определяет значимость признака для вероятности негативного исхода. Подсчет метрик проводился библиотекой Scikit-learn (sklearn). Отрисовка графиков — с помощью библиотеки Matplotlib.

Функционирование алгоритма RecursiveByShapValues: обучение начальной модели на всех доступных признаках (для каждого признака рассчитываются SHAP значения, которые показывают его важность для предсказания модели), удаление наименее важных признаков (признаки сортируются по их SHAP значениям, на каждом шаге удаляется один или несколько наименее важных признаков (в зависимости от параметра steps)), повторение процесса (модель снова обучается на оставшихся признаках, SHAP значения пересчитываются для обновлённого набора признаков, процесс повторяется до тех пор, пока не останется заданное количество признаков (num_features_to_select)), финальная модель (после выбора наиболее значимых признаков обучается финальная модель на этом подмножестве признаков).

Настройки, использованные в коде:

— iterations=500: количество итераций обучения модели;

— random_seed=0: фиксированный случайный сид для воспроизводимости результатов;

— steps=1: количество шагов на каждом этапе удаления признаков;

— num_features_to_select=3: количество признаков, которые нужно оставить после выполнения алгоритма;

— shap_calc_type=EShapCalcType.Regular: тип расчета SHAP значений;

— train_final_model=True: обучение финальной модели на выбранных признаках;

— logging_level='Silent': отключение вывода логов;

— plot=True: построение графика.

Для статистической оценки полученных данных использовались методы параметрической и непараметрической статистики. Использовалась программа Statistica. Распределение признаков оценивалось с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Me [ Q25; Q75]). Значимость различия между величинами проводилась при помощи теста Манна-Уитни. Для оценки различия качественных параметров использовались критерий χ² и точный критерий Фишера. Исследование значимости изучаемых признаков при однофакторном логистическом регрессионном анализе проводилось с помощью критерия Вальда. Величина связи между признаками оценивалась с помощью коэффициента корреляции Спирмена. Для оценки качества бинарной классификации полученной модели по тестовой выборке больных производилось построение ROC-кривой. Статистически значимыми считались различия при р<0,05.

Результаты

Летальность за 62 мес. наблюдения составила 15,4%, что не превышает летальности по данным различных источников [10][19][20]. Половина всех летальных случаев пришлась на первые 2 года наблюдения [19][20]. Me [Q25; Q75] летальных случаев составила 25 [ 11,0; 48,0] мес. Второй пик летальных осложнений приходится на период 40-50 мес.

Основываясь на результатах предыдущих исследований [9], клинической значимости, информативности, доступности извлечения данных, были выбраны 122 количественных и качественных (категориальных) признаков, из которых выделены 47 полных признаков (таблица 1).

Признаки, по которым были статистически значимые различия между группами, преобладали (66,7%). Среди них количественные признаки: возраст, фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI (мл/мин×1,73 м²), креатинин, индекс массы тела (ИМТ), рост, вес, площадь поверхности тела (ППТ), эритроциты, гемоглобин, глюкоза, общий холестерин (ХС), ХС липопротеинов низкой плотности, ХС липопротеинов высокой плотности, частота сердечных сокращений (ЧСС), индекс конечно-диастолического объема ЛЖ, индекс конечно-систолического объема ЛЖ, систолическое давление в легочной артерии (СДЛА). Значимые категориальные признаки: хроническая сердечная недостаточность (ХСН), Killip, постинфарктный кардиосклероз (ПИКС), коморбидность, хроническая болезнь почек (ХБП), стенокардия, сахарный диабет (СД) 2 типа, фибрилляция предсердий (ФП), положительные тропонины (уровень тропонина I >99 перцентиля), девиация S-T, КАГ, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), нозология. Доля КАГ и ЧКВ исследуемых больных была низкой (таблица 1) [10][15]. Консервативное лечение проводилось согласно принятым рекомендациям [17][18].

Нозологию можно рассматривать не только как отдельный предиктор прогноза, но и как совокупность признаков, играющих самостоятельную прогностическую роль. Кривые выживания показывают, что при передних инфарктах риск летальных осложнений существенно выше (рисунок 1).

В результате использования алгоритма RecursiveByShapValues выделены 10 наиболее значимых признаков: возраст, ФВ ЛЖ (%), ФВ ЛЖ (категория), ХСН (стадия), СКФ (мл/мин/1,73 м²), ХБП (стадия), ППТ, систолическое артериальное давление (САД), коморбидность, нозология. Учитывая сильную прямо пропорциональную корреляционную связь ФВ ЛЖ (%) и ФВ ЛЖ (категория), а также СКФ (мл/мин/1,73 м²) и ХБП (стадия), r>0,7, зависимые признаки удалены, модель обучена повторно. В окончательном варианте модели участвуют 8 признаков (рисунок 2). На представленной диаграмме видно, что наиболее значимыми признаками в модели являются возраст и ФВ ЛЖ.

Параметром, оценивающим качество алгоритма МО по выделенным признакам, является ROC-AUC (площадь под ROC-кривой) (рисунок 3).

Анализ модели по выделенным признакам выявил среднее качество классификатора по величине AUC, преимущественно за счёт хорошего выявления стабильных исходов. При этом, чувствительность и F1-мера оказались невысокими.

Обсуждение

При построении модели МО не всегда понятно, какие из признаков для неё важны, а какие являются избыточными. Удаление избыточных признаков позволяет лучше понять данные, а также сократить время настройки модели, улучшить её точность и облегчить интерпретируемость. Иногда эта задача и вовсе может быть самой значимой. Например, нахождение оптимального набора признаков позволяет расшифровать механизмы, лежащие в основе исследуемой проблемы. Выбор доступных и хорошо интерпретируемых признаков может быть даже более значимой задачей, чем уменьшение времени обработки данных или улучшения точности классификации.

Несмотря на существующие алгоритмы МО, позволяющие производить отбор и сортировку данных автоматически, сбор и последующий анализ данных из медицинских карт считается самым трудоемким и сложным процессом [2][5]. До настоящего времени нет чёткой скоординированности методов сбора и обмена данными, позволяющей избегать больших затрат на создание моделей [1].

Предварительная обработка данных включает в себя этапы выбора переменных и конструирования признаков. Традиционные стратегии построения моделей прогнозирования часто включают в себя этап создания из всех переменных более короткого списка факторов, которые являются потенциально прогностическими для исхода [6]. Отбор признаков основан на статистическом анализе, а также на основе априорных знаний и клинических суждений. При отборе признаков принято ориентироваться на предыдущие исследования и на существующие модели риска: GRACE, SPUM-ACS (The Special Program University Medicine Acute Coronary Syndromes and Inflammation) [9][10].

Использование фильтрационного метода в качестве одномерного скрининга значимости признаков позволило на первом этапе отобрать из 47 предикторов 32 значимых фактора риска (ФР) летального исхода исследуемых больных. Предварительная фильтрация признаков по значимости не считается оптимальным методом отбора данных [8], т.к. могут быть потеряны ценные взаимоотношения, которые можно найти при машинном поиске факторов. Например, САД оказался незначимым признаком при одномерном анализе, но был включен в модель при МО. Кроме того, модели на основе признаков, отобранных одномерным анализом, не всегда применимы на других данных (не релевантны) [8]. Поэтому истинный машинный подход заключается в использовании "неотобранных" данных [12]. При создании модели МО [6], выявлены наиболее значимые признаки, определяющие вероятность летального исхода: возраст, ФВ ЛЖ, ППТ, уровень креатинина, CАД, ХСН, коморбидность, нозология. Половина выбранных признаков входит в состав калькулятора GRACE [9], что подтверждает практическую ценность полученной модели.

Исследуемые больные с летальным исходом были старше. Возраст является самым весомым признаком в модели GRACE [9]. Вторым по значимости признаком в модели МО оказалась ФВ ЛЖ. Причина в том, что систолическая дисфункция ЛЖ — важный предиктор выживаемости больных после ИМ и НС [21]. Медиана ФВ в 1 группе составляла 50%, что соответствует нижней границе нормы [21]. ХСН с клиническими проявлениями (во всех случаях — застойные явления в малом круге кровообращения) в 5 раз увеличивает шанс летального исхода по данным одномерного анализа, однако в машинном отборе признаков, уступает величине ФВ ЛЖ. Корреляционная связь обоих признаков (r=-0,27, р<0,001) невысока, что можно объяснить нередким наличием диастолической дисфункции (повышенное давление наполнения ЛЖ). Среди антропометрических признаков наиболее значимыми оказались ППТ и вес. Слабое влияние ИМТ можно объяснить так называемым "парадоксом ожирения", который связан с более ранним развитием осложнений у больных с ожирением. Уровень креатинина является одним из значимых факторов в модели МО несмотря на то, что при одномерном анализе стадия ХБП превосходит по значимости величину СКФ и уровень креатинина. Влияние данных признаков на сердечно-сосудистую выживаемость объясняется существованием кардио-ренального континуума [22]. Коморбидный фон существенно увеличивает риск осложнений больных после перенесённого ИМ и НС [23]. Среди наиболее частых сопутствующих заболеваний в настоящем исследовании были: СД 2 типа, ХБП (стадии 3б и выше), цереброваскулярные заболевания, деменция, атеросклероз периферических артерий, онкопатология, хроническая обструктивная болезнь легких, анемия. Данные нозологии в совокупности с перенесенным ИМ и наличием ХСН 2 стадии совпадают с большинством заболеваний, включённых в валидированный критерий Чарлсон [23]. Нозологический признак обладает наименьшим влиянием при машинном отборе признаков. Прогноз больных с передними ИМ хуже, чем при нижних ИМ или НС, что связано с более выраженной ХСН и снижением ФВ ЛЖ [24]. Некоторые предикторы были значимы при одномерном анализе, но не вошли в модель при МО. Проведение ЧКВ со стентированием при ИМ и НС — известный фактор, улучшающий прогноз больных [16]. Наличие ПИКС создаёт условия для снижения систолической функции ЛЖ (корреляция ПИКС и ФВ ЛЖ r=0,27, р<0,001) и увеличения стадии ХСН, определяя негативный прогноз больных [10].

На этапе конструирования признаков исходные переменные могут быть преобразованы. В представленных данных при одномерном анализе выявлена интеграция нескольких переменных в одну более значимую (ХБП, ФВ, ППТ) [6]. Объединение факторов может быть объяснено эффектом взаимодействия признаков: когда два или более ФР вместе связаны с воздействием на результат, который больше, чем их индивидуальные эффекты [25]. Практическая польза такого объединения неясна. В модели МО признаки ФВ ЛЖ и ППТ оказались значимыми для прогнозирования летального исхода, а ХБП уступил составной компоненте — уровню креатинина. Считается нецелесообразной трансформация количественных признаков в категориальные, вследствие чего могут не учитываться и теряться некоторые важные взаимосвязи признаков внутри системы при МО и снижается прочность таких связей [8].

Менее значимые признаки: общий ХС, гемоглобин, эритроциты, СДЛА, КАГ, ЧСС, глюкоза, нозология, ППТ, девиация S-T, положительные тропонины, ФП, стенокардия в анамнезе, ИМТ, динамика ЧСС, СД, блокада ножек пучка Гиса, ХС липопротеинов высокой плотности, динамика САД, нагрузочная проба электрокардиограммы (ЭКГ) могут участвовать в моделях МО в качестве факторов, влияющих на качество модели. Снижение числа эритроцитов и уровня гемоглобина крови, связанное с анемией (7,7% от общего количества больных), — один из коморбидных факторов, ухудшающих прогноз больных после ИМ и НС. Концентрация глюкозы крови при госпитализации имеет большее значение, чем наличие верифицированного СД 2 типа на момент госпитализации с ИМ и НС. Снижение уровней общего ХС и ХС липопротеинов низкой плотности ассоциируется с худшим прогнозом после ИМ, что обусловлено отягощённым коморбидным статусом таких больных. Значения ЧСС, СДЛА и наличие ФП — факторы, зависимые от ХСН и ФВ ЛЖ. Положительные тропонины, девиация S-T связаны с нозологией.

Не выявлено значимого влияния на летальный риск у больных после перенесенного ИМ и НС таких традиционных ФР атеросклероза как пол, курение, гипертоническая болезнь. Причина может заключаться в недостаточной дискриминационной точности традиционной статистики [26] и "псевдопарадоксе" ФР — атипичное влияние признака на прогноз вследствие лучшего его выявления и лечения. Традиционные ФР являются доказанными предикторами атеросклеротического события. Тем не менее, может существовать различие в предикторах индексного события и последующих осложнений [27]. Риск летальных исходов у больных, переживших ИМ и НС, который максимально приходится на первые 2 года, больше характеризуют состояния, свидетельствующие о структурных и функциональных нарушениях работы сердца, почек и других органов (наиболее известен кардио-ренальный континуум) [22]. При оценке ближайшего и отдалённого прогноза после ИМ и НС происходит изменение патогенетической значимости отдельных ФР — смещение от ишемических признаков повреждения миокарда к сердечной недостаточности, дисфункции ЛЖ и коморбидному статусу. Прогнозирование с помощью МО не позволяет утверждать, что эффективное лечение модифицируемого ФР может снизить зависимость воздействия фактора и исхода. Коррекция артериального давления при наличии артериальной гипертонии не устраняет самого ФР, а уменьшает его негативное влияние. При отказе от курения устраняется сам ФР. Кроме того, каждый ФР, участвуя в едином сердечно-сосудистом континууме, реализует свои уникальные механизмы атерогенеза [28]. Известно, что влияние традиционных ФР, инициирующих первое событие, может быть ослаблено в дальнейшем другими, менее сильными признаками [29]. Кроме того, ФР атеросклероза могут влиять кумулятивно и неравномерно с течением времени [30]. Отсутствие статистически значимых линейных связей традиционных ФР с риском летального исхода после перенесенного острого коронарного синдрома не исключает возможность использования данных признаков в моделях МО.

Существуют многочисленные допущения и ограничения при отборе признаков для последующего МО и разработки прогностической модели риска. Это обусловлено не только ограниченностью статистических методов. Следует учитывать, что значимость факторов и характер их взаимодействия с течением времени может меняться [12]. При отборе признаков учитываются: объем данных, скорость их получения, разнообразие и достоверность данных. Часто используются большие объемы некачественных данных (пропуски данных, несогласованность, неточность, дублирование, выбросы и нерелевантные данные), что ограничивает возможности классификаторов, т.к. они могут найти закономерности, которые не пригодятся в реальной клинической практике [5].

Ограничение исследования. Ретроспективный характер сбора данных, при котором возможны потери и недостоверности их получения. Недостаточно социальных детерминант здоровья [5]. Коморбидность оценивалась по сумме заболеваний, без учёта значимости каждого из них.

Заключение

Из медицинской карты больных ИМ и НС отобрано 47 доступных клинических признаков. Наиболее существенными для прогноза летального исхода по результатам машинного отбора оказались 8: возраст, ФВ ЛЖ, ППТ, уровень креатинина, CАД, ХСН, коморбидность, нозология.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.