Коморбидные ожирению заболевания и полипатии у лиц молодого и среднего возраста

Введение

Высокие показатели соматической коморбидности, оказывающей влияние на качество и продолжительность жизни [1][2], определяют актуальность исследований, посвященных ее профилактике. Одним из значимых факторов коморбидности является ожирение [3]. Интерес к этому направлению медицинской науки сохраняется в связи с тем, что, с одной стороны, традиционное понимание ожирения и его связи с коморбидными ему заболеваниями преломляется через призму гетерогенности жировой ткани [4]: ожирение, идентифицированное только по индексу массы тела (ИМТ), недостаточно объясняет влияние на развитие сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, заболеваний печени, суставов и других сопутствующих патологии [5-8]. С другой стороны, увеличение общего числа лиц с ожирением, омоложение пациентов с повышенной массой тела [9] диктуют необходимость разработки научно-обоснованных профилактических стратегий коморбидных ожирению заболеваний у лиц молодого и среднего возраста.

Распространенность ожирения как в России, так и во всем мире неуклонно растет, достигая масштабов эпидемии [9][10]. Если тенденция к увеличению распространенности ожирения сохранится, то абсолютное число людей с этой патологией может увеличиться к 2025г, составив >1 млрд населения земного шара [2]. По данным эпидемиологического исследования в российской популяции отмечены возрастно-половые различия распространенности не только экзогенно-конституционального ожирения (ЭКО), но и избыточной массы тела (ИзбМТ). Максимальная частота ЭКО приходится на возраст 55-64 лет (в 43,0% случаев — среди женского пола, в 27,8% — среди мужского). Частота ИзбМТ плавно увеличивается с возрастом, достигая значений 49,7% у мужчин и 43,0% у женщин [9].

На сегодняшний день вызывает интерес тот факт, что при увеличении ИМТ возрастает риск присутствия нескольких патологий у одного пациента [11]. В работе Canizares M, et al. оценили частоту мультиморбидности (≥2 заболеваний). Результаты показали, что мультиморбидность не только становится нормой, но и появляется на более ранних этапах жизни, особенно у людей с ожирением [12].

В систематическом обзоре и метаанализе продемонстрирована глобальная распространенность сочетания нескольких заболеваний среди взрослого населения, которая варьировалась от 4,0% в Южной Африке до 92,8% в Бразилии, а в Европе достигала 39,2% [13]. Согласно данным исследования Fortin M, et al. у пациентов в возрасте 18-44 лет число хронических заболеваний достигала 2,8; в возрасте 45-64 лет — 4,6 заболеваний; старше 65 лет — 6,5 заболеваний [14].

На сегодняшний день исследования различных типов ожирения и их сочетаний с выделением фенотипов ожирения с учетом оценки висцерального жира (ВЖ) [15] становятся все более ценными, в т.ч. в связи с коморбидностью [16][17]. Особую актуальность приобретает изучение данной проблемы у лиц молодого и среднего возраста, составляющих основной репродуктивный и трудовой потенциал страны.

Цель исследования — оценить особенности коморбидных ожирению заболеваний и полипатий у лиц молодого и среднего возраста с учетом фенотипа ожирения.

Материал и методы

Проведено когортное одномоментное исследование на клинической базе кафедры — ООО "КДЦ Авиастроительного района" г. Казани. Исследование одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (протокол № 6 от 22 июня 2021г). Обследован 201 пациент в возрасте — медиана 39 [ 33-47] лет, мужчин/женщин — 46,3/53,7%. Критерии включения: возраст 18-59 лет; ИМТ ≥25 кг/м² и/или наличие абдоминального ожирения (АО); подписанное добровольное информированное согласие. Критерии исключения/невключения: психические заболевания, затрудняющие контакт; заболевания и состояния, являющиеся вторичной причиной ожирения; наличие кардиометаболических заболеваний (сахарный диабет (СД), фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность, атеросклероз артерий нижних конечностей, цереброваскулярные болезни) [18][19]; антифосфолипидный синдром, аутоиммунные заболевания; онкопатология; заболевания или состояния в стадии декомпенсации функции; острые инфекционные заболевания; беременность и лактация; состояния, при которых ИМТ не отражает реальную клиническую картину; наличие имплантированных медицинских устройств, силиконовых имплантов, металлических протезов и конструкций в теле.

Проведены: анализ медицинской документации, анкетирование (шкала GerdQ [20], Эпвортская шкала сонливости, STOP-Bang [21]), физикальное обследование, лабораторные и инструментальные исследования. На использование шкалы GerdQ получено разрешение от компании AstraZeneca "©AstraZeneca. All rights reserved" (30.06.2021).

Всем пациентам проведена антропометрия с измерением роста, веса, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ), окружности шеи, биоимпедансометрия на аппарате Tanita^® BC-601 (Япония), рассчитан ИМТ. Изучались три типа ожирения: ЭКО и ИзбМТ), определяемые по ИМТ с трактовкой по рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, 1995г; АО — согласно критериям у мужчин ОТ ≥94 см и/или ОТ/ОБ >0,9, у женщин ОТ ≥80 см и/или ОТ/ОБ >0,85 [3]; повышенный уровень ВЖ ≥13 Ед.¹ Фенотип ожирения установлен на основании определения различных сочетаний трех показателей: по результатам оценки ИМТ, наличия АО и повышенного уровня ВЖ, рисунок 1² [15].

Сочетание высокого риска по опроснику STOP-Bang, с результатами измерения окружности шеи >43 см для мужчин, >41 см для женщин, и значимой дневной сонливости по Эпвортской шкале сонливости рассматривался как синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), требующий инструментального подтверждения³ [21].

Лабораторное обследование включало определение уровней общего холестерина (ХС) ферментативным колометрическим методом, ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) гомогенным энзиматическим колориметрическим методом, ХС липопротеинов низкой плотности (ЛНП) прямым энзиматическим методом, триглицеридов энзиматическим колориметрическим методом (GPO/PAP) с глицерол-фосфат-оксидазой и 4-аминофеназоном, глюкозы крови натощак ферментативным гексокиназным методом и перорального глюкозотолерантного теста, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы кинетическим методом, гликированного гемоглобина методом турбидиметрического иммуноингибирования. Все исследования проведены на биохимическом анализаторе AU480 ("Beckman Coulter") с использованием тест-комплектов компании Beckman Coulter и Randox. Результаты лабораторного обследования трактовались в соответствии с Клиническими рекомендациями [3].

Гиперхолестеринемия устанавливалась при уровне общего ХС ≥5,0 ммоль/л плазмы крови; гипертриглицеридемия — при уровне триглицеридов ≥1,7 ммоль/л; снижение ХС ЛВП — при уровне ХС ЛВП <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин; повышение ХС ЛНП — оценивалось с учетом сердечно-сосудистого риска в соответствии с клиническими рекомендациями [22]. Дислипидемия диагностировалась при наличии хотя бы одного из нарушения показателей липидного профиля.

Проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, поджелудочной железы (ПЖ), почек и эхокардиография на аппарате Mindray DC-8 (Китай); стандартная электрокардиография в покое на аппарате "МИОКАРД-12" (НИИМП ЕСН г. Саров). Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) устанавливалась на основании данных УЗИ при наличии дистального затухания эхосигнала; гиперэхогенности ткани печени диффузного характера, повышения эхогенности печени по сравнению с почками; нечеткости и обеднения сосудистого рисунка [23]. Стеатоз ПЖ диагностирован при выявлении повышения эхогенности паренхимы и нарушение видимости сосудистых структур в ПЖ по сравнению с почками [24].

Понятие "коморбидное ожирению заболевание" рассматривалось как сочетание болезней, связанных патогенетическими механизмами с ожирением [1][25]. Анализировалось наличие коморбидных ожирению заболеваний/состояний (рисунок 2): артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия (ДЛП), предиабет, остеоартрит (ОА), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), НАЖБП, стеатоз ПЖ, СОАС [16]. Наличие ≥3 коморбидных ожирению заболеваний/состояний обозначалось как "коморбидная ожирению полипатия"⁴ [26].

Статистическая обработка проводилась с использованием программы SPSS^® Statistics 26 (IBM Corp., Armonk, NY, США). При анализе данных на нормальность непрерывных переменных с помощью критерия Колмогорова-Смирнова установлено неправильное распределение. Количественные данные представлены в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25; Q75). Для сравнения выборок применялись U-критерии Манна-Уитни и Краскела-Уоллиса. Качественные признаки выражались в абсолютных числах (n) и их процентных долях (%). Сравнительный анализ проводился с применением критериев χ² Пирсона. Рассчитывалось отношение шансов (OR — odds ratio) и его 95% доверительный интервал (95% ДИ). Для анализа скрытых закономерностей применен метод построения "Дерева решений" (Classification Tree) путем построения продукционных моделей [27]. Различия между группами считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

В исследуемой когорте ИзбМТ установлена в 47,8% случаев (n=96), ЭКО — в 43,3% случаев (n=87). АО диагностировано более чем в половине случаев (n=161; 80,1%). Повышенный уровень ВЖ имели 11,9% пациентов (n=24).

При изучении фенотипов ожирения преобладающее число лиц имели сочетание АО с ИзбМТ или ЭКО (рисунок 3). Обращает на себя внимание, что повышенный уровень ВЖ встречался лишь в сочетании с ЭКО и АО.

Частота встречаемости коморбидных ожирению заболеваний/состояний представлена на рисунке 4. Более, чем четверти случаев, установлены диагнозы ДЛП, АГ, предиабет, ОА.

При анализе ДЛП показано, что более половины пациентов имели повышенный уровень ХС ЛНП (n=140; 69,7%) и гиперхолестеринемию (n=109; 54,2%). У каждого четвертого встречалось снижение ХС ЛВП (n=51; 25,4%). Реже установлена гипертриглицеридемия (n=45; 22,4%).

В структуре коморбидных ожирению заболеваний/состояний (рисунок 5) преобладали пациенты с ≥3 коморбидными ожирению заболеваниями (полипатией). В то время как доля лиц с ожирением без сопутствующей патологии составила лишь 1,5%. Средние значения числа заболеваний/состояний возрастали при увеличении выраженности и сочетаний различных типов ожирения (р=0,001) (рисунок 6).

Коморбидные ожирению полипатии наиболее часто были представлены комбинациями АГ с различными типами и сочетаниями липидных нарушений, предиабетом, НАЖБП, стеатозом ПЖ, СОАС, ГЭРБ и ОА (таблица 1). НАЖБП диагностирована совместно со стеатозом ПЖ, предиабетом и АГ. Лица с ОА, как и с ГЭРБ, имели сочетание АГ и повышенного уровня ХС ЛНП. СОАС установлен у лиц, имеющих АГ в сочетании с предиабетом.

Анализ коморбидных ожирению заболеваний/состояний при различных фенотипах выявил, что с увеличением выраженности и сочетаний различных типов ожирения возрастает частота выявления ДЛП, предиабета, АГ, НАЖБП, стеатоза ПЖ, СОАС, а также коморбидных ожирению полипатий в комбинациях АГ с предиабетом, НАЖБП и стеатозом ПЖ; АГ с предиабетом и СОАС (таблица 2). Дополнительное выделение группы лиц с сочетанием ЭКО с АО и повышенным уровнем ВЖ установило более высокий шанс наличия у них АГ (OR 4,74 [ 95% ДИ: 1,69-13,29]; р=0,006), НАЖБП (OR 4,12 [ 95% ДИ: 1,51-11,17]; р=0,009), стеатоза ПЖ (OR 5,36 [ 95% ДИ: 1,93-14,87]; р=0,003) по сравнению с лицами с сочетанием ЭКО с АО, без повышенного уровня ВЖ.

С целью прогнозирования наличия коморбидной ожирению полипатии далее применен метод построения "Дерева решений" для определения независимого вклада следующих факторов: возраст, пол, ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, уровень ВЖ, наличие ЭКО и повышенного уровня ВЖ. В результате анализа установлено (рисунок 7), что на первом шаге значимым фактором являлся возраст ≥32 лет. На втором шаге в группе лиц ≥32 лет вероятность наличия коморбидной ожирению полипатии определялась уровнем ВЖ ≥7 Ед. Шанс наличия полипатии в данной группе возрастал в 9 раз. Общий процент верно предсказанных значений зависимой переменной для "Дерева решений" — 83,1±2,6%.

Учитывая высокий процент коморбидной ожирению полипатии на всех ветвях "Дерева решений" при значительных различиях по данным χ², разработан алгоритм приоритизации проведения обследования на коморбидную ожирению полипатию (рисунок 8). Первоочередному выявлению подлежат лица в возрасте ≥32 лет с ИМТ ≥25 кг/м² и/или АО и уровнем ВЖ ≥7 Ед.

Обсуждение

В настоящем исследовании выявлена высокая частота коморбидной ожирению полипатии в когорте лиц молодого и среднего возраста с ИМТ ≥25 кг/м² и/или АО, что согласуется с данными ряда исследований [11][28-30]. Так, в работе Kivimäki M, et al., которая включала обследованных государственного сектора Финляндии среднего возраста 44,1±10,3 лет, продемонстрировано, что у лиц с ожирением риск наличия одной сопутствующей патологии возрастает в 3 раза, двух патологий — в 5 раз, а ≥4 — в 12 раз по сравнению с лицами с нормальным ИМТ [11]. В бразильском исследовании когорты лиц в возрасте 51,5±9,0 лет Stumpf FMM, et al. были получены следующие результаты: при увеличении ИМТ на 1 кг/м² вероятность наличия >3 заболеваний возрастает в 6 раз у женщин и в 7,5 раза у мужчин, а для каждого дополнительного сантиметра ОТ — в 6,7 и 8,5 раза, соответственно [30]. В России на основе базового скрининга проекта HAPPIE (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe) установили, что у участников в возрасте 45-69 лет с АО, даже в отсутствии компонентов метаболического синдрома, риск развития СД 2 типа был значимо выше, чем у лиц без АО при повышенном ИМТ [28][31].

На сегодняшний день в рутинной клинической практике согласно данным междисциплинарных клинических рекомендаций проведение дополнительных обследований на наличие осложнений, ассоциированных с избыточным содержанием жировой ткани, предлагается пациентам при наличии у них ожирения, выявленного по ИМТ или ОТ [3]. По нашим данным о значимости определения не только ИМТ и АО, но и уровня ВЖ свидетельствуют результаты статистического анализа с применением "Дерева решений". АО, ассоциированное преимущественно с избытком подкожного жира, может вносить меньший вклад в формирование коморбидности, что подтверждается результатами других работ [28][29]. В работе Liu CA, et al. на основе крупного исследования NHANES (The National Health and Nutrition Examination Survey) продемонстрировано, что общий объем жира в центральной части может быть представлен как подкожным жиром, так и ВЖ. При этом установлено различное их влияние на шанс развития сопутствующей патологии [29]. Повышение уровня ВЖ, как наиболее метаболически активного, чаще ассоциировано с увеличением частоты и риска развития ≥3 коморбидных заболеваний (полипатий) [4][15]. В нашей работе было показано увеличение числа коморбидных заболеваний/состояний при увеличении выраженности и сочетаний различных типов ожирения. Наибольшее число заболеваний/состояний было установлено при фенотипе в сочетании ЭКО, АО и повышения уровня ВЖ.

При анализе частоты различных типов коморбидности нами получены разные ассоциации сопутствующих заболеваний с фенотипами ожирения. При сочетании ИМТ ≥25 кг/м² и АО, независимо от повышения уровня ВЖ, чаще встречались ДЛП, предиабет и СОАС. Негативное синергетическое потенцирование ЭКО, АО и их сочетаний прослеживается также в работе Yang M, et al., согласно которой в популяции населения Китая в возрасте ≥50 лет при сочетании повышения ИМТ ≥28 кг/м² и АО распространенность гипергликемии натощак, гипертриглицеридемии и сниженного уровня ХС ЛВП была выше по сравнению с другими группами обследованных: имеющими только ИзбМТ; имеющими только ЭКО; имеющими только АО [32]. В когорте обследованных нами лиц гипертриглицеридемия была установлена в 22,4% случаев. В то же время по данным многоцентрового наблюдательного исследования ЭССЕ-РФ3 (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации, третье исследование) распространенность гипертриглицеридемии в популяции мужчин и женщин 35-54 лет составила 29,6% случаев [33]. При этом выборка для ЭССЕ-РФ3 включала всех лиц соответствующего возраста, проживающих в отобранных домохозяйствах, в т.ч. пациентов с СД 2 типа, ишемической болезнью сердца, инсультом. Настоящее исследование отличалось строгим отбором пациентов с исключением лиц, имевших вторичные причины ожирения, СД 2 типа, ишемическую болезнь сердца. Таким образом, различия в частоте гипертриглицеридемии могут объясняться возрастными и соматическими особенностями изучаемых выборок.

При определении фенотипов в проведённом нами исследовании дополнительно была использована оценка уровня ВЖ. Благодаря этому в группе лиц с ЭКО и АО был выделен отдельный фенотип, характеризующийся повышением уровня ВЖ, при котором чаще диагностированы АГ, НАЖБП, стеатоз ПЖ в отличие от лиц только с ЭКО и АО.

Особенностью данного исследования являлось то, что оно было проведено среди лиц молодого и среднего возраста без кардиометаболических заболеваний с ИМТ ≥25 кг/м² и/или АО и направлено на анализ коморбидности и полипатий при разделении пациентов по фенотипам ожирения исходя из оценки ИМТ, наличия АО и повышения уровня ВЖ (рисунок 1). Такой дизайн исследования и использование статистического анализа с построением "Дерева решений" позволили нам изучить особенности коморбидных ожирению заболеваний и выявить значимые предикторы для прогнозирования наличия коморбидной полипатии, которые представлены уровнем ВЖ ≥7 Ед. и возрастом ≥32 года. Ранее в исследовании Takale G, et al. также было установлено, что в возрасте 15-30 лет ≥2 хронических заболеваний диагностировано в 3,5% случаев, а в возрасте 31-54 лет примерно в 3 раза чаще, в 10,0% случаев [34]. В заключение авторы обращают внимание на возрастную группу старше 31 года как требующих к себе приоритетного внимания по профилактике множественных хронических заболеваний.

Ограничения исследования. Ограничениями исследования являются относительно небольшой объем выборки и одномоментный характер исследования.

Заключение

При фенотипе, характеризующемся сочетанием ИМТ ≥25 кг/м², АО и повышенным уровнем ВЖ, установлен более высокий шанс наличия АГ, НАЖБП, стеатоза ПЖ. В структуре с учетом количества преобладала коморбидная ожирению полипатия, представленная сочетанием АГ с предиабетом, НАЖБП, стеатозом ПЖ и АГ с предиабетом, СОАС. Их частота возрастала с увеличением выраженности и сочетаний разных типов ожирения. Наиболее высокий процент полипатии имели пациенты с фенотипом, характеризующимся сочетанием ЭКО, АО и повышенного уровня ВЖ. Риск коморбидной ожирению полипатии при наличии ИзбМТ и/или АО возникает в возрасте ≥32 лет и уровне ВЖ ≥7 Ед. Таким образом, эти пациенты могут составить группу, подлежащую первоочередному обследованию на наличие ≥3 коморбидных ожирению заболеваний и требующую к себе более пристального внимания с позиции формирования персонифицированного, оптимизированного, мультидисциплинарного ведения, что может составить основу для дальнейших исследований в данной области.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.