Предоперационные факторы риска сердечно-сосудистых осложнений в некардиальной хирургии

Введение

Высокая значимость сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в структуре заболеваемости, смертности, а также в оценке безопасности при проведении хирургических вмешательств способствовала появлению термина MACE (Major Аdverse Сardiac Events), обозначающего "серьезные неблагоприятные кардиальные события", которые включают сердечно-сосудистую смерть, острый инфаркт миокарда (ИМ) и ишемический инсульт [1]. Исторически термин MACE начали использовать в середине 1990-х гг как комбинированную конечную точку внутрибольничных осложнений после чрескожных коронарных вмешательств. В настоящее время MACE широко используют для оценки сердечно-сосудистых осложнений (ССО) в различных клинических исследованиях, в т.ч. для оценки послеоперационных ССО. Исследования, оценивающие развитие ССО у пациентов, подвергающихся некардиальным хирургическим вмешательствам, свидетельствуют о снижении MACE с 3,9% в начале 2000-х гг [2] до 1,4-0,5% к концу второго десятилетия XXI века [3][4]. Такая тенденция MACE при некардиальных вмешательствах стала возможной благодаря внедрению в практическую врачебную деятельность рекомендаций, разработанных на основании результатов научных исследований с использованием принципов доказательной медицины. Следует отметить, что во многих современных научных исследованиях для определения конечных точек сердечно-сосудистых событий в послеоперационном периоде наряду с ИМ, инсультом, сердечно-сосудистыми смертями, стали использовать и другие события: нестабильную стенокардию, реваскуляризацию миокарда, сердечную недостаточность (СН), нарушения ритма сердца и проводимости, тромбоэмболические события и т.д. [5]. Любые осложнения, развившиеся в послеоперационном периоде, приводят к экономическим затратам, преимущественно за счет увеличения длительности госпитализации. Такое заключение было сделано на основании систематического обзора результатов 38 научных исследований [6]. Анализ течения послеоперационного периода при некардиальных хирургических вмешательствах отечественными исследователями показал, что любые ССО приводят к достоверному увеличению длительности госпитализации и сопровождаются ухудшением клинического состояния пациента. Клиническая и экономическая значимость вышеуказанного факта способствовала появлению нового термина для обозначения совокупности любых ССО в послеоперационном периоде — AnyCVE (Any Cardio-Vascular Events) [7]. Изучение факторов, не только снижающих риск смерти, но влияющих на качество и экономическую эффективность лечения, — это тренд, отражающий основные тенденции научных исследований настоящего времени [8].

Стратификации риска послеоперационных ССО начали уделять серьезное внимание с середины XXв. В 1977г Goldman Lee на основании ретроспективного анализа 1000 пациентов после некардиальных вмешательств предложил индекс кардиального риска, который в последующем был неоднократно модифицирован и в виде пересмотренного индекса сердечного риска (RСRI — Revised Cardiac Risk Index) рекомендован и наиболее часто используется в практической деятельности, несмотря на большие различия прогностической значимости данного индекса в разных медицинских учреждениях [9]. Наряду с RCRI рекомендованы к использованию и другие шкалы и индексы, включающие различный перечень показателей, порой требующих проведения дополнительных дорогостоящих исследований. Ранее предложенные прогностические модели (ПМ) имеют преимущества и ограничения, но принципиальным является то, что они были разработаны и применяются преимущественно с целью стратификации МACE [9][10]. Попытки использования рекомендованных для стратификации кардиального риска в некардиальной хирургии шкал и индексов с целью предсказания вероятности развития AnyCVE не продемонстрировали их высокую прогностическую ценность [11].

Цель исследования — выявление предоперационных факторов, ассоциированных с любыми сердечно-сосудистыми осложнениями (AnyCVE), разработка на их основе индекса риска развития AnyCVE.

Материал и методы

Проведено одноцентровое ретроспективное когортное исследование. Выполнен сравнительный анализ характеристик групп пациентов в зависимости от развития послеоперационных AnyCVE или без AnyCVE, определена ассоциативная связь предоперационных показателей (ПП) с развитием АnyCV E. Разработана ПМ1 вероятности развития АnyCVE, на основании которой предложен простой индекс риска АnyCV E. Прогностическая значимость ПМ1 оценена в сравнении с прогностической значимостью ПМ2, основанной на определении вероятности развития AnyCVЕ с использованием критериев индекса RCRI (рисунок 1).

База данных включала стационарные истории болезни пациентов, которым были выполнены внесердечные оперативные вмешательства в 2018 и 2020гг.

Критериями включения пациентов в группу с AnyCVE являлись любые отклонения деятельности сердечно-сосудистой системы (ССС) от нормальных значений в послеоперационном периоде: MACE, динамика сегмента ST-T на электрокардиограмме (ЭКГ), острая или декомпенсация хронической СН, нарушения ритма и проводимости сердца, включающие пароксизмы фибрилляции предсердий, суправентрикулярной тахикардии, частой желудочковой экстрасистолии ≥3 класса по Лауну, впервые зарегистрированные нарушения проводимости или прогрессирование ранее имеющейся степени нарушений проводимости сердца, колебания артериального давления (АД) в виде эпизодов гипотонии (снижение систолического АД (САД) <90 мм рт.ст.) или гипертонии (повышение САД >160 мм рт.ст.), кровотечения >500 мл, тромбоэмболические осложнения (ТЭО), послеоперационный делирий.

Период наблюдения для регистрации развития послеоперационных AnyCVE соответствовал периоду стационарного лечения.

Критериями невключения в исследование были случаи оперативного вмешательства офтальмологического профиля в связи с узким спектром хирургического вмешательства и короткими сроками стационарного наблюдения (1-2 сут.) и эндокринологического профиля в связи с малым количеством оперативных вмешательств данного профиля.

Для сравнительной характеристики групп пациентов с развитием AnyCVE и без AnyCVE и выявления предоперационных предикторов, связанных с развитием послеоперационных осложнений, был проведен анализ >60 ПП:

— половозрастные и антропометрические данные пациентов: возраст, вес (кг), рост (см), индекс массы тела (ИМТ) (кг/м²), пол — женский (Ж), мужской (М);

— сопутствующие заболевания: хронические неинфекционные заболевания (ХНИЗ) — хронические заболевания системы кровообращения — ССЗ, хронические заболевания дыхательной системы (ДЗ), сахарный диабет (СД), новообразования и другие сопутствующие заболевания органов и систем — желудочно-кишечного тракта, урологические, гинекологические, неврологические, психиатрические, опорно-двигательной системы;

— физикальные данные пациентов, характеризующие деятельность ССС перед операцией — уровень САД и диастолического АД (ДАД), частота сердечных сокращений (ЧСС);

— лабораторные данные перед оперативным вмешательством: гемоглобин (Нb) г/л, эритроциты ×10¹²/л, гематокрит (Hct)%, лейкоциты ×10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы%, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) мм/ч, тромбоциты ×10⁹/л, активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) сек, фибриноген г/л, международное нормализованное отношение (МНО), D-димер мкг/мл, глюкоза ммоль/л, холестерин моль/л, калий ммоль/л, натрий ммоль/л, железо мкмоль/л, мочевина ммоль/л, креатинин мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) мл/мин/1,73 м², общий белок г/л, аспарагинаминотрансфераза (АСТ) Ед/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) Ед/л, С-реактивный белок (СРБ) г/л, микроскопия мочи — белок г/л, глюкоза ммоль/л, лейкоциты в поле зрения, эритроциты в поле зрения;

— любые отклонения от референсных значений результатов инструментальных исследований перед оперативным вмешательством: ЭКГ, холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМ-ЭКГ), эхокардиографического исследования (ЭхоКГ), цветового дуплексного сканирования сосудов (ЦДС), функции внешнего дыхания (ФВД), рентгенологического исследования органов грудной клетки (R), мультиспиральной компьютерной томография (МСКТ), ультразвукового исследования (УЗИ), эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), колонофиброскопии (КФС);

— данные об оперативном вмешательстве: наличие операций в анамнезе, срочность оперативного вмешательства (планово, экстренно), профиль операции по области вмешательства (абдоминальная, гинекология, урология, травматология-ортопедия, нейрохирургия, колопроктология, эндоскопия, кожа и подкожная клетчатка, венозные сосуды), вид анестезиологического пособия (тотальная внутривенная анестезия (ТВА), местная инфильтративная, региональная, комбинированная анестезия (КОА), сочетанная).

Для оценки RCRI использовали 6 предикторов риска серьезных ССО: хирургическое вмешательство высокого риска, наличие в анамнезе ишемической болезни сердца, СН, транзиторной ишемической атаки/инсульта, предоперационная инсулинотерапия, предоперационный уровень креатинина >176,8 мкмоль/л (2 мг/дл) или клиренса креатинина <30 мл/мин [10].

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.1.2 (разработчик — ООО "Статтех", Россия). Категориальные данные представлены с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение процентных долей при анализе многопольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера.

Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению. В случае распределения, отличного от нормального, количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха (Q25-Q75). Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни. Сравнение ≥3 групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью критерия Краскела-Уоллиса, апостериорные сравнения — с помощью критерия Данна с поправкой Холма. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Применяли одномерную логистическую регрессию для выбора переменных, впервые входящих в регрессионную модель. Для количественных переменных разделяющее значение в точке cut-off определялось по значению индекса Юдена. Построение многофакторной ПМ1 проведено с помощью многомерного логистического регрессионного анализа с применением метода пошагового отбора предикторов AnyCVE.

Каждой переменной ПМ1 с учетом ее значимости присвоена балльная оценка для создания простого индекса риска AnyCVE.

С помощью логистической регрессии создана ПМ2 вероятности развития AnyCVE в зависимости от предикторов риска индекса RCRI.

С использованием ROC-анализа проведено сравнение прогностической значимости ПМ1 (на основании простого индекса риска AnyCVE) и ПМ2 (на основании индекса RCRI) в стратификации риска AnyCVE.

Качество ПМ оценивалось с помощью определения площади под ROC-кривой (AUС): AUС =0,50-0,59 — плохое качество модели, 0,60-0,69 — среднее качество, 0,70-0,79 — удовлетворительная прогностическая ценность модели, 0,80-0,89 — хорошая прогностическая ценность, результат ≥0,9 — отличная прогностическая ценность. Чувствительность определялась как доля истинно положительных результатов среди всех исследуемых случаев с развитием AnyCVE. Специфичность определялась как доля истинно отрицательных результатов среди всех оцениваемых случаев без AnyCVE.

Результаты

После применения критериев невключения были выделены две группы — с развитием AnyCVE (n=392) и без развития AnyCVE (n=2545) в послеоперационном периоде. Сравнительный анализ ПП данных групп выявил статистически значимые различия по следующим переменным:

• возраст, рост;
• ХНИЗ, из них чаще ССЗ, СД, злокачественные новообразования, патология нервной системы (перенесенное ранее нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, дисциркуляторная энцефалопатия 2-3 стадии) и психические неэндогенные расстройства;
• уровень САД, ЧСС при поступлении;
• уровень Нb, эритроцитов, Нct, лейкоцитов, палочкоядерных нейтрофилов, СОЭ, фибриногена, МНО, D-димера, глюкозы, мочевины, СКФ, общего белка, АЛТ, СРБ, белка в моче, глюкозы в моче, лейкоцитов в моче;
• отклонение от нормальных показателей ЭхоКГ, ХМ-ЭКГ, КФС;
• срочность оперативного вмешательства (планово, экстренно), область операции, планируемая анестезия.

ПП, по которым различались исследуемые группы, были проанализированы на наличие статистически значимых ассоциативных связей с AnyCVE (таблица 1).

Шансы развития AnyCVE достоверно увеличивались с возрастом, при наличии ХНИЗ, особенно ССЗ, СД, неврологических, психиатрических заболеваний, при более высоком уровне в крови перед операцией маркеров воспаления, глюкозы, МНО, D-димера, при экстренном оперативном вмешательстве, при абдоминальной, травматологической операции, регионарной, комбинированной или сочетанной анестезии, при наличии в анамнезе указания на ранее перенесенное оперативное вмешательство.

Шансы развития AnyCVE были достоверно ниже у пациентов более высокого роста, с более высоким уровнем Нb, эритроцитов, Hct, CКФ перед операцией, с оперативным вмешательством гинекологического, нейрохирургического, колопроктологического, эндоскопического профиля.

Одномерный логистический регрессионный анализ выявил, что большинство показателей характеризовалось неудовлетворительным качеством в предсказании AnyCVE. Среднее качество моделей выявлено со следующими переменными: возраст, наличие ≥1 ХНИЗ, уровень глюкозы, СРБ, выявление патологических изменений по данным ХМ-ЭКГ, области операции, вида анестезиологического пособия. Хорошее качество показала прогностическая модель вероятности развития AnyCVE с использованием фактора риска D-димер.

В результате многомерного логистического регрессионного анализа с пошаговым отбором из вышеуказанных переменных были отобраны 7 ПП и получена ПМ1 хорошего качества (ROC-анализ): AUC 0,862 с 95% доверительным интервалом (ДИ): 0,721-1,000, p<0,001, чувствительность 69,2%, специфичность 89,5% (рисунок 2).

На основании ПМ1 для использования в практической деятельности нами предложен простой индекс риска AnyCVE, в котором каждому фактору присвоена балльная оценка его прогностического веса: ХНИЗ по 1 баллу за каждое заболевание, возраст ≥62 года (1 балл), уровень глюкозы ≥5,59 ммоль/л (1 балл), уровень СРБ ≥2,08 г/л (1 балл), уровень D-димера ≥0,640 мкг/мл (1 балл), область операции абдоминальная (1 балл), травматология-ортопедия (1 балл), вид анестезии: регионарная (1 балл), комбинированная (1 балл), сочетанная (6 баллов). Вероятность развития AnyCVE оценивалась как высокая при индексе риска AnyCVE ≥4 балла.

Построена ПМ2 вероятности развития AnyCVE в зависимости от факторов риска индекса RCRI (AUC 0,578 с 95% ДИ: 0,546-0,609, p<0,001, чувствительность 25,0%, специфичность 90,4%), прогностическая ценность которой уступает ПМ1 (рисунок 3).

Обсуждение

В настоящем исследовании получены новые данные по проблеме послеоперационных ССО в некардиальной хирургии: впервые проанализированы характеристики ПП групп пациентов в зависимости от развития AnyCVE, оценены ассоциативные связи между вероятностью развития AnyCVE и ПП, построена ПМ и предложен к практическому применению простой индекс риска AnyCVE, проанализированы особенности и общие тенденции с результатами работ по оценке рисков MACE.

Действующие рекомендации Российского кардиологического общества и Европейского общества кардиологов демонстрируют поиск новых прогностических инструментов для стратификации риска не только серьезных ССО, но и других периоперационных сердечно-сосудистых состояний [9][12]. Учет любых хирургических послеоперационных осложнений согласно широко используемой классификации Clavien-Dindo показал, что даже развитие осложнений 1-й ст. (по данной классификации) приводит к увеличению стоимости случая лечения в 2 раза [13]. Целью настоящего исследования было определение предоперационных факторов AnyCVE в рамках поиска решения современных задач снижения риска любых послеоперационных ССО.

Среди рекомендованных шкал и индексов наиболее широко в практическом здравоохранении используется индекс RCRI, разработанный Thomas Henry Lee в 1999г на основании исследования данных 2893 пациентов для оценки риска серьезных ССО с использованием 6 простых показателей. Многочисленные исследования свидетельствуют о невысокой прогностической значимости данного индекса и большой вариации ценности других шкал и индексов, направленных преимущественно на стратификацию МACE [10][11]. На когорте исследуемых нами пациентов ПМ с использованием показателей индекса RCRI продемонстрировала неудовлетворительное качество (AUC 0,578).

Настоящее исследование проведено на основании анализа 2937 историй болезни. Выделены ПП, ассоциированные с риском развития AnyCVE: возраст, ХНИЗ, уровень глюкозы, СРБ, D-димера, область операции, вид анестезии.

Возраст >65 лет является одним из первичных признаков при стратификации как абсолютного сердечно-сосудистого риска в популяции, так и при выделении группы высокого риска ССО в некардиальной хирургии, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Российского кардиологического общества [9][12]. В представленном исследовании медиана возраста в группе пациентов с развитием AnyCVE составила 65 лет (55,00-73,00), в группе пациентов без AnyCVE — 58 (44-68) лет. При увеличении возраста на 1 год шансы развития AnyCVE увеличивались в 1,034 раза, AUC модели вероятности развития AnyCVE в зависимости от возраста 0,633±0,016 с 95% ДИ: 0,601-0,664, пороговое значение в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 62 года. По данным зарубежного рандомизированного исследования послеоперационных исходов среди >55 млн пациентов >45 лет, риск развития MACE, включая госпитальную смерть, ИМ, ишемический инсульт, в возрасте 45-64 лет имели 1,7% пациентов, 65-74 лет — 2,8%, 75-84 лет — 4,5%, >85 лет — 6,9% пациентов, среди прооперированных пациентов 52,3% составили лица >65 лет [14].

Известно, что пациенты, имеющие заболевания сердца или факторы сердечно-сосудистого риска, имеют значительно более высокий риск периоперационных ССО. Согласно этапным данным национального обсервационного многоцентрового исследования "Роль сопутствующих заболеваний в стратификации риска послеоперационных осложнений в абдоминальной хирургии — STOPRISK" частота послеоперационных осложнений коррелирует с коморбидностью; среди пациентов без сопутствующих заболеваний послеоперационные осложнения не превышали 1,3%, при наличии 1-3 сопутствующих заболеваний составляли 3,4-5,7%, среди пациентов с ≥4 сопутствующими заболеваниями осложнения развились в 12% случаев [15]. В настоящем исследовании прослеживаются аналогичные тенденции — среди 392 пациентов с AnyCVE 261 (66,6%) пациент имел ХНИЗ, среди которых преобладали пациенты с ССЗ (243 человека, 93,1%). В группе с AnyCVE в среднем у пациентов имелось >3 сопутствующих заболеваний, в группе без AnyCVE — не >2 сопутствующих заболеваний. При наличии у пациента нескольких ХНИЗ шансы развития AnyCVE увеличивались в 1,565 раза с каждым заболеванием.

Наряду с важностью предоперационного выявления имеющихся у пациента сопутствующих заболеваний, клинические национальные рекомендации свидетельствуют о целесообразности проведения стандартных лабораторных тестов, таких как определение уровня Нb, креатинина у пациентов, готовящихся к операции среднего и высокого риска, уровня сердечного тропонина (сTn) и N-концевого промозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) у пациентов высокого риска хирургического вмешательства [12]. Повышение уровня сTn и NT-proBNP связано с увеличением риска смерти, что делает периоперационный контроль этих показателей перспективным методом оценки периоперационного риска [16], однако экономические затраты на проведение данных лабораторных тестов не позволяют применять их с необходимой частотой. В настоящем исследовании определение уровней сTn и NT-proBNP проводилось по клиническим показаниям, а не всем пациентам с ССЗ, подвергшимся хирургическим вмешательствам высокого риска, в связи с чем данные показатели не были включены в перечень ПП для сравнения. Среди стандартных лабораторных тестов были получены статистически значимые прогностические влияния предоперационного уровня глюкозы натощак с пороговым значением 5,59 ммоль/л (AUC 0,608, 95% ДИ: 0,564-0,652); СРБ с пороговым значением 2,08 г/л (AUC 0,642, 95% ДИ: 0,564-0,719); D-димера с пороговым значением 0,64 мкг/мл (AUC 0,792, 95% ДИ: 0,676-0,908). В литературе часто выделяют СД как независимый предиктор послеоперационных осложнений, при этом дискутируется влияние уровня глюкозы натощак в периоперационном периоде и предоперационного уровня гликированного гемоглобина на послеоперационные осложнения — различными научными сообществами указываются разные прогностические интервалы уровня гликемии [17]. Большинство исследователей приходят к выводу, что независимо от типа СД чем выше уровень гликемии и вариабельность гликемии в периоперационном периоде, тем более высок риск осложнений и длительность госпитализации [18]. СРБ указывается наряду с NT-proBNP как независимый сильный предиктор MACE и делирия [19][20]. Общепризнанным считается факт, что повышенный уровень D-димера является маркером повышенного риска ТЭО. Предлагается сочетать оценку уровня D-димера до операции с оценкой клинико-анамнестических данных и динамикой уровня D-димера в раннем послеоперационном периоде для стратификации риска послеоперационных осложнений [21].

Анализ нескольких зарубежных популяционных исследований и программ, на основании которых созданы национальные регистры послеоперационных исходов, демонстрирует распределение частоты развития послеоперационных осложнений в зависимости от области хирургии в порядке убывания следующим образом: кардиохирургия (57%), нейрохирургия (38,8%), торакальная хирургия (26,4%), сосудистая хирургия (25,6%), операции на брюшной полости (24,3-24,4%), челюстно-лицевая хирургия (14-64%), ортопедия-травматология (16,5%), печень и желчевыводящие пути (16%), урология (14,8%), операции на молочной железе (8,3%), гинекология (3,7-6,5%), эндокринная хирургия (0,4-22,1%), акушерство (0,4-2,8%) [22]. В настоящем исследовании AnyCVE зарегистрированы после сосудистых операций в 20,6% случаев, травматолого-ортопедических операций в 20,4%, абдоминальных в 18,2%, урологических в 14,2%, операций на коже и подкожной клетчатке в 12,8%, эндоскопических в 9,5%, гинекологических в 8,4%, нейрохирургических в 7,7%, колопроктологических в 5,8% случаев. Состав группы пациентов c AnyCVE в зависимости от проведенного оперативного вмешательства представлен следующими профилями: травматология-ортопедия (25,8%), урология (23,0%), абдоминальная хирургия (17,3%), гинекология (10,7%), нейрохирургия (8,4%), эндоскопия (7,1%), хирургия на венозных сосудах (5,4%), операции на коже и подкожной клетчатке (1,3%).

В зависимости от вида анестезии нами выявлена ассоциативная связь развития AnyCVE с сочетанной анестезией в 45,7% случаях, после регионарной анестезии мы наблюдали AnyCVE в 17,7% случаев, после КОА — 16,4%, после местной анестезии — 8,7%, после ТВА — 5,6% случаев. Среди пациентов с развитием AnyCVE преобладали пациенты после КОА (46,2%), после регионарной анестезии доля пациентов с AnyCVE составила 23,3%, после ТВА — 13,8%, после сочетанной анестезии — 11,0%, после местной анестезии — 5,9%. По литературным данным регионарная анестезия лучше обеспечивает антиноцицептивную защиту, создает предпосылки для снижения частоты ТЭО и кровотечений, уменьшает длительность послеоперационного пребывания в стационаре, однако увеличивает риск развития гипотонии [23]. В другом исследовании достоверных различий в развитии послеоперационных ССО в зависимости от вида анестезии (общая или нейроаксиальная) получено не было [24].

Ограничения исследования. Ретроспективный анализ предоперационных данных в поиске факторов риска развития AnyCVE мог быть сопряжен с ошибками информации в архивных историях болезни; дизайн исследования, включающий одномерный логистический регрессионный анализ >60 ПП, имеет ограничения, связанные с возможными недоучтенными факторами, конфаундерными влияниями; результаты исследования по анализу предоперационных факторов риска развития AnyCVE проблематично сравнивать с другими исследованиями, имеющими конечными точками MACE; требуется проведение валидации разработанного простого индекса риска AnyCVE.

Заключение

Выполненное исследование позволило определить факторы, ассоциированные с риском развития AnyCVE. На основании разработанной ПМ создан простой индекс риска AnyCVE, который базируется на показателях, входящих в стандартное предоперационное обследование пациентов, прост в вычислении и превосходит RСRI в стратификации риска ССО в некардиальной хирургии.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.