Микроциркуляция при сердечной недостаточности: состояние проблемы (обзор литературы)

Введение

Сердечная недостаточность (СН) — это финал многих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Количество пациентов с хронической СН (ХСН) по всему миру в 2010г насчитывало >37,7 млн [1] и их число за последнее десятилетие продолжает расти, составляя в настоящее время >64 млн человек [2][3].

Современная концепция СН, представленная в отчете Комитета по разработке универсального определения СН американского общества СН, ассоциации СН Европейского общества кардиологов, Японского общества СН, понимает СН как клинический синдром с симптомами и/или признаками, вызванный структурной и/или функциональной аномалией сердца и подтверждаемый повышенными уровнями натрийуретического пептида и/или объективными признаками легочного или системного застоя [4]. В настоящее время в основу классификации СН и соответственно подходов к ее лечению положено выделение фенотипов СН на основании оценки фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ): СН с сохраненной ФВ (СНсФВ ≥50%), СН со сниженной ФВ (СНнФВ ≤40%) и СН с промежуточной ФВ (>41-49%), которую в последних Европейских и Американских рекомендациях обозначают как СН с умеренно сниженной ФВ (СНунФВ). Кроме того, AHA (American Heart Association)/ACC (American College of Cardiology)/HFSA (Heart Failure Society of America) предлагают выделять дополнительный фенотип СН, когда на фоне лечения ФВ увеличилась с <40% до >40%, как СН с улучшенной ФВ [3][4].

ССЗ на разных стадиях своего развития в той или иной степени оказывают влияние на функционирование системы микроциркуляции (МЦ), поскольку данный сегмент сердечно-сосудистой системы включает до 99% всех сосудов тела человека¹. Исследования состояния МЦ с применением различных подходов были проведены и у пациентов с СН.

Цель обзора — осветить имеющиеся исследования МЦ при ХСН с учетом изменившихся подходов к диагностике ХСН.

Методологические подходы

Поиск публикаций проводился в базах данных PubMed, РИНЦ, eLibrary с использованием ключевых слов: сердечная недостаточность (heart failure), фракция выброса (ejection fraction), сохраненная фракция выброса левого желудочка (preserved left ventricular ejection fraction), микроциркуляция (microcirculation), микроциркуляторное русло (microcirculatory bed), гемореология (hemorheology). Проведен анализ информации, представленной в литературных обзорах, оригинальных исследованиях, метаанализах. Всего проанализирован 41 источник. Глубина поиска составила 13 лет: с 2011 по 2024гг. В обзоре представлены источники, имеющие даты публикации ранее 2011г, если в них представлена ценная информация, касающаяся данной темы. В связи с обширностью поискового запроса данный обзор носит описательный характер.

Результаты

Методические подходы к оценке состояния МЦ

Существуют различные инструментальные методы изучения МЦ, которые условно можно разделить на непрямые и прямые. К непрямым методам относят лазерную допплеровскую флоуметрию (ЛДФ) и полярографию, которые позволяют оценивать, в первую очередь, функциональные возможности МЦ русла (МЦР). Прямые методы дают возможность непосредственно наблюдать различные составляющие МЦР. К ним относят капилляроскопию ногтевого ложа (КСНЛ), биомикроскопию сосудов бульбарной конъюнктивы (БМБК), и, являющиеся практически идентичными методиками, поляризационно-спектральную — OPS (orthogonal polarization spectral imaging) и темнопольную биомикроскопию — SDF (sidestream dark field imaging). Кроме того, существуют методы, позволяющие оценивать текучесть крови, параметры форменных элементов (эритроцитов, тромбоцитов), насыщение их кислородом, показатели транскапиллярного обмена, определять маркеры низкоинтенсивного хронического воспаления, параметры, которые также отражают состояние МЦ [5-7].

Изучение МЦ при СН непрямыми методами

Наибольшее распространение в настоящее время для исследования МЦ получил метод ЛДФ, который позволяет оценить общий уровень периферической перфузии, выявить особенности регуляции микрокровотока. При ЛДФ анализируют параметр МЦ, показывающий общую (капиллярную и внекапиллярную) усредненную стационарную перфузию микрососудов за время исследования. Он определяется скоростью движения эритроцитов, тканевым гематокритом, а также количеством функционирующих капилляров [8]. Оценивают показатели амплитудно-частотного спектра, в т.ч. при проведении различных функциональных проб, дающих представление об участии в вазомоциях (ритмических колебаниях кровотока) различных механизмов: нервных, мышечных, метаболических (адренергических), обусловленных дыхательными экскурсиями, величиной эндотелиоцитов и др. При использовании метода ЛДФ в оценке МЦ-нарушений принято выделять несколько гемодинамических типов МЦ (ГТМЦ). Физиологический ГТМЦ — нормоциркуляторный, который встречается в основном у практически здоровых лиц. Патологические типы ГТМЦ: гиперемический, спастический, стазический и застойный, которые отражают различные механизмы нарушения МЦ. Существуют смешанные ГТМЦ, при которых одновременно присутствуют ≥2 ГТМЦ².

Оценка состояния МЦ методом ЛДФ у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) без СН и с СН I-III функциональных классов (ФК) показала, что в отсутствие СН у пациентов с ИБС преобладал нормоциркуляторный тип МЦ (76%). Присоединение СН ухудшало параметры МЦ по мере роста ФК: при I ФК — спастико-гиперемический (82%), при II ФК — спастико-стазический (94%) и при III ФК — застойно-стазический (75%) типы, что свидетельствовало о снижении капиллярного резерва кровотока при прогрессировании СН и неэффективности МЦ. Поскольку в то время еще не было разделения фенотипов пациентов с СН по ФВ, следует отметить, что среди больных с ИБС без СН и с СН I и II ФК, ФВ ЛЖ была >50%. Наличие у 24% пациентов с ИБС без СН спастико-гиперемического типа МЦ авторы объяснили начальными проявлениями СН³. Аналогичную картину типов МЦ у пациентов СН I-III ФК и ФВ <45% установили Зодионченко В. С. и др. Ими также были выявлены нарушения ритмической структуры флуктуаций тканевого кровотока на основе оценки различных индексов [9]. Использование метода ЛДФ с различными фармакологическими стимуляторами позволило выявить нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации у пациентов с ХСН II ФК, что, по мнению авторов, свидетельствовало о снижении синтеза оксида азота эндотелиальными клетками, которое проявлялось неэффективной микрогемодинамикой со сбросом крови по анастомозам, минуя систему МЦ [10]. Оценка состояния МЦ у больных СНсФВ без и с сопутствующим сахарным диабетом (СД) 2 типа с помощью лазерного анализатора МЦ крови ЛАКК-ОП показала преобладание среди пациентов с СН без СД 2 типа гиперемического и нормоциркуляторного типов МЦ, наличие которых авторы объяснили за счет активации миогенного и, в меньшей степени, эндотелиального компонентов сосудистого тонуса в компенсации происходящих нарушений [11]. Тихомирова И. А. и др. (2017) методом ЛДФ в сочетании с оптической тканевой оксиметрией подтвердили угнетение механизмов регуляции микрососудистого кровотока и снижение тканевой перфузии при СН [12], однако в указанной работе не было информации по делению пациентов в зависимости от ФВ. В последние годы появилась новая технология регистрации МЦ помощи мобильных (носимых) флоуметров Российского производства — "ЛАЗМА-ПФ", позволяющая изучать МЦ одновременно в 5-и точках. Применительно к проблеме СН исследования с использованием этой технологии пока отсутствуют.

Еще одним методом непрямого изучения МЦ служит полярография. С ее помощью в коже пациентов с врожденными пороками сердца и различной выраженностью СН была установлена зависимость между дисфункцией ЛЖ и степенью нарушения транскапиллярного обмена кислорода [13].

Отдельное место в изучении МЦ и МЦР в клинике занимают прямые методы, позволяющие оценить не только функциональную составляющую МЦ, но и визуализировать морфологический субстрат — артериолы, венулы и капилляры.

Исследование МЦ с помощью прямых методов — биомикроскопии

КСНЛ. С использованием метода КСНЛ была установлена выраженная взаимосвязь между клиническими проявлениями различных ССЗ, показателями гемореологии и МЦ [14]. При оценке параметров МЦ с помощью КСНЛ в двух группах пациентов с СН с ФВ >52% и <52% в сравнении с контролем, лицами с ФВ >60%, впервые было показано наличие специфических для СН признаков в виде увеличения размера периваскулярной зоны, увеличение соотношения диаметров венозных отделов капилляров к артериальным, снижение скорости капиллярного кровотока и наличие выраженного сладж-феномена. Установленные отклонения преобладали среди пациентов с ФВ <52% (в среднем — 42%). Полученные методом КСНЛ данные согласовались с результатами, полученными при ЛДФ о блокаде капиллярного кровообращения и полнокровии венозного отдела. Кроме того, был выявлен существенный диагностический признак — увеличение размера периваскулярной зоны от I ФК (110-125 мкм) к IV ФК (>155 мкм) [15].

Большой обзор на тему структурных и функциональных изменений МЦР на уровне капилляров у больных артериальной гипертонией (АГ), ИБС и ХСН, охвативший исследования в период 1981-2011гг, в 2012г опубликовали Беленков Ю. Н. и др. [16]. Представляя результаты зарубежных исследователей, авторы выделили параметры, с помощью которых можно оценить функцию капилляров: скорость капиллярного кровотока в покое, пиковую скорость после реактивной гиперемии, процентное увеличение скорости капиллярного кровотока после реактивной гиперемии и продолжительность самой реактивной гиперемии [16]. При использовании КСНЛ у пациентов с СН были обнаружены прямые связи между различными параметрами КСНЛ и ФК СН, ФВ ЛЖ и обратная связь с конечным диастолическим и систолическими размерами ЛЖ [17].

Темнопольная биомикроскопия (SDF). Перспективные неинвазивные методы изучения МЦ, такие как OPS и SDF, применительно к проблеме СН в основном используются зарубежными исследователями при острой СН и оценке эффективности проводимого лечения. Диагностическим окном в этих работах служат капилляры подъязычной области. С помощью SDF-метода (устройство CapiScope HVCS Handheld Video Capillary Microscope; KK Technology, Honiton, England), позволяющего визуализировать сосуды <30 мкм в области уздечки языка с увеличением 752×480 пикселей, установлено, что общая и функциональная плотность капилляров в подъязычном сегменте МЦР при ХСН значительно ниже в сравнении с контролем. При этом показатель пограничной области перфузии достоверно положительно коррелирует с маркерами воспаления (фибриногеном и С-реактивным белком) и отрицательно — с уровнем билирубина и расчетной скоростью клубочковой фильтрации [18].

БМБК. В отличие от КСНЛ, БМБК позволяет наиболее полно обследовать все составляющие МЦР: капилляры, различные варианты артериол, венул, артериоло-венулярные анастомозы, оценить межсосудистое пространство, реологию крови в различных сосудистых объектах, количественно изучить целый ряд других параметров. На протяжении последних лет происходил поиск наиболее оптимального оборудования для БМБК и уточнялась методология анализа полученных данных [19]. Исследование МЦ при ССЗ методом БМБК ведется еще с 70-х годов XX века. В довольно крупных работах ряда авторов¹ [20][21] при оценке МЦ в основном у больных ИБС, в т.ч. и осложненной СН, было показано разнонаправленное изменение резистивных сосудов при СН. Это проявлялось в виде пестрой картины капиллярных сетей — глобальная рарефикация, обнаружены неперфузируемые, функционально неполноценные плазматические и спавшиеся капилляры. Микроциркуляторный кровоток у таких пациентов осуществлялся за счет функционирования шунтирующих капилляров и артерио-венулярных анастомозов. На начальных стадиях СН выявляли приспособительные процессы МЦР, появляющиеся в извилистости капилляров, при первых признаках СН в процесс вовлекались посткапилляры и собирательные венулы, которые также становились извилистыми, удлиненными и полнокровными. Нарушения микрогемореологии характеризовались наличием распространенной внутрисосудистой агрегации эритроцитов и остановками кровотока в отдельных сосудах¹. Houben AJ, et al. (2003) изучали МЦ методом БМБК и КСНЛ у 25 пациентов с СН, разделенных на 2 группы: легкая СН (I-II ФК) и тяжелая (III-IV ФК) в сравнении с контролем из 10 лиц без СН. Установлено, что при СН I-II ФК плотность микрососудов была достоверно выше в сравнении с контролем, тогда как при СН III-IV ФК — статистически значимо ниже. При СН III-IV ФК капилляроскопически выявляли больше аномальных капилляров с увеличенным диаметром. При этом величина ФВ коррелировала с плотностью венул [22]. Brennan PF, et al. (2021) изучали МЦ методом биомикроскопии конъюнктивы с использованием биомикроскопа с щелевой лампой и смартфоном фирмы Apple для фиксации результатов без дифференцировки сосудов по видам. Было включено 59 пациентов с инфарктом миокарда, осложненным острой СН. В группе больных инфарктом миокарда с острой СН средний диаметр недифференцированных сосудов был статистически значимо меньшим, а осевая скорость и скорость сдвига были достоверно ниже в сравнении контролем [23].

Полученные результаты остаются актуальными по сей день, поскольку они позволили уточнить многие механизмы компенсации, происходящие на уровне МЦ при СН. Однако стоит подчеркнуть, что основное число работ были выполнены в период до принятия классификации СН в зависимости от ФВ ЛЖ. С учетом имеющихся на указанный период времени знаний о СН, исследования МЦ в основном были проведены у пациентов с систолической дисфункцией.

Фенотип СНсФВ привлекает все большее внимание практических врачей и исследователей как трудная для ранней диагностики и лечения проблема. Этот фенотип составляет значительную и растущую долю пациентов с СН в мире от 19 до 55% [2]. Однолетняя смертность у госпитализированных больных с декомпенсированной СНсФВ достаточно высока и достигает 20-30% [2][24]. Активное изучение СНсФВ в последние годы обусловлено тем, что с одной стороны, это весьма гетерогенная группа пациентов и, с другой, — доступностью оценки состояния диастолической функции ЛЖ с помощью эхокардиографии и широким внедрением в практику определения лабораторных маркеров СН — BNP и/или NT-proBNP (мозгового натрийуретического пептида и/или N-концевого фрагмента его предшественника, соответственно) [25]. Таким образом, если раньше портрет пациента с СН представлял человека пожилого возраста, с длительной ИБС и ее осложнениями, пороками сердца, коморбидными состояниями, то сейчас СН может быть выявлена и подтверждена на ранних стадиях там, где раньше ее было трудно диагностировать, например, у пациентов с гипертонической болезнью при отсутствии сопутствующих заболеваний. Так, в результате Фремингемского исследования было установлено, что у 91% пациентов с СНсФВ имела место предшествующая АГ [26, 27]. В связи с этим возникает безусловный интерес к состоянию МЦР при фенотипе СНсФВ. Показано, что при сочетании АГ с целым рядом других состояний (ожирение, СД 2 типа, фибрилляция предсердий, возраст) на фоне системного низкоинтенсивного воспаления у данной категории пациентов формируется диастолическая дисфункция ЛЖ, приводящая к СНсФВ, при этом имеют место и нарушения МЦР [28-30]. Однако необходимо отметить, что оценку нарушения МЦР у пациентов с диастолической дисфункцией и СНсФВ, проводили с использованием различных методов визуализации (магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография/радиоизотопное сканирование, оценка коронарного резерва кровотока) исключительно по отношению к состоянию микроваскулярного коронарного кровотока и его роли в формировании диастолической дисфункции [29][30]. Данных, касающихся изменений системной МЦ у этой группы пациентов с СН с применением визуализирующих методов (БМБК) в доступной литературе нам не встретилось.

Лабораторные маркеры оценки состояния МЦ

Отдельный раздел, дополняющий сведения о МЦ при СН — использование различных лабораторных тестов. Тепляковым А. Т. и др. у пациентов с СН установлены статистически значимые корреляционные связи между отдельными показателями коагулограммы с ФК СН, ФВ ЛЖ, скоростью трансмитрального кровотока (Е/А — отношение максимальной скорости кровотока во время раннего диастолического наполнения к максимальной скорости потока во время предсердной систолы), которые демонстрировали нарастание прокоагулянтных свойств крови с компенсаторной активацией ее фибринолитической активности по мере прогрессирования СН, что авторы связывали с эндотелиальной дисфункцией (ЭД) [31]. Аналогичные результаты были получены в другом исследовании, где при СН были выявлены тесные корреляционные связи между состоянием эндотелия, МЦ, тромбоцитарным гемостазом и показателями центральной гемодинамики². Рядом исследователей выявлены нарушения гемореологии при тяжелой СН [5][6], а также отклонения в функциональном состоянии эритроцитов [7]. Установлено, что у пожилых пациентов с СН III ФК нарушены агрегация, деформируемость и кислород-транспортная функция эритроцитов, что сопровождалось значительным повышением вязкости плазмы в сравнении с контролем [5]. К похожим выводам пришли и другие авторы, обнаружившие при СН повышение вязкости крови и плазмы, усиление агрегации эритроцитов и снижение их деформируемости [32]. Гиперреактивность тромбоцитов и стимуляция эндотелия низкоинтенсивным воспалением при СНсФВ по данным Smeda M, et al. (2018) приводили к когнитивным нарушениям на ранней стадии СН [33][34].

Определение содержания гаптоглобина, как маркера низкоинтенсивного воспаления, у пациентов с различными фенотипами СН, показало, что его максимальный уровень был у пациентов с СНунФВ, минимальный — у пациентов с СНнФВ. В группе больных с СНсФВ корреляционных связей между уровнем гаптоглобина и показателями МЦ выявлено не было [35].

В обзоре 2022г по микроваскулярной дисфункции при СНсФВ [30] приводятся результаты исследования Suhrs HE, et al., где 17 биомаркеров воспаления отрицательно коррелировали с показателями резерва коронарного кровотока, а 15 маркеров воспаления положительно коррелировали с показателем диастолической дисфункции ЛЖ — (E/e' (отношение ранней диастолической скорости потока митрального клапана к средней ранней диастолической скорости движения митрального кольца) [36]. Одним из интересных потенциальных механизмов, лежащих в основе перехода от гипертонической болезни к СНсФВ, считается недостаточность передачи сигналов от NO и измененный гомеостаз коллагена с повышенным фосфорилированием белка титина [37].

Влияние на параметры МЦ немедикаментозного и медикаментозного лечения СН

В литературе сведения, касающиеся влияния различных видов терапии на состояние МЦ у человека при СН, весьма ограничены. Установлено влияние вазодилататоров на микрореологические свойства эритроцитов при СН. Исследованию подвергались образцы крови пациентов с СН II и III ФК без уточнения ФВ ЛЖ, средний возраст 65,2±10,5 лет, после 7-дневного отмывочного периода. В качестве вазодилататоров использовали донатор NO (SPER/NO), аденозиндифосфат и аденозин. Результаты показали, что под влиянием донатора NO значительно увеличивалась деформируемость эритроцитов и снижалась их агрегируемость, что в целом улучшало текучесть крови. Приведенные данные показали важность медикаментозной коррекции нарушенной NO-продуцирующей функции эндотелия в улучшении гемореологии в условиях СН [32]. Результаты недавнего исследования с участием 40 пациентов с СНсФВ (ФВ ЛЖ 57% [ 54;59]) и СНунФВ (ФВ ЛЖ 46% [ 44;47]) показали, что 12-мес. терапия периндоприлом улучшала эндотелиальную функцию как крупных, так и мелких кровеносных сосудов, оцененных методом фотоплетизмографии, причем максимальное улучшение наблюдалось у пациентов с СНсФВ [38]. В ранее упомянутом исследовании Гурфинкель Ю. И. и др. (2011), где с помощью КСНЛ исследовалась МЦ в группах пациентов с СН и ФВ >52% и <52%, получавших 2-нед. терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками и антиагрегантами, в обеих группах больных наблюдали улучшение параметров МЦ. Однако в группе пациентов с ФВ >52% эти различия были высоко достоверными, тогда как в группе с ФВ <52% наблюдали только тенденцию к улучшению исследуемых параметров МЦ [15]. Добавление к комплексной терапии пациентов с СНунФВ триметазидина способствовало улучшению различных параметров МЦ — уменьшилось на 8% количество лиц со стазическим и спастическим типами, полностью исчез застойный тип и увеличилось на 20% число больных с нормоциркуляторным типом [9].

При оценке динамики средних диаметров артериол, венул и артериолярной дилатации на уровне МЦ с помощью фенотипирования сосудов под влиянием мерцающего света у пациентов с СН I и II ФК на фоне 12-нед. физических тренировок было установлено, что все показатели значительно улучшились, что позволило авторам заявить о высоком потенциале физических тренировок для улучшения не только состояния МЦ но и снижения общего риска у больных с СН [39]. У пожилых пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (в среднем 34%) установлено положительное статистически значимое влияние тренировок дыхательных мышц на такие системные параметры МЦ, как скорость перфузии и скорость потребления кислорода [40].

В 2023г Tsigkou V, et al. опубликовали большой обзор, посвященный молекулярным механизмам и терапевтическим последствиям ЭД у пациентов с СН, где ЭД рассматривается, как основная мишень терапевтических воздействий при СН в клинике и эксперименте [41]. В обзоре представлен анализ 266 литературных источников, охвативших период с 1982 по 2022гг, где изучались терапевтические эффекты физических нагрузок, а также приема статинов, β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента/антагонистов рецепторов ангиотензина, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа, ингибиторов рецепторов ангиотензина/неприлизина, антагонистов рецепторов эндотелина. Большинство исследований в этом обзоре выполнено in vitro или на мышах, что оставляет возможности для дальнейшего изучения воздействия новых классов лекарственных препаратов для лечения СН на МЦ в клинике.

Заключение

На сегодняшний день имеются определенные сведения, касающиеся структуры и функции МЦР у пациентов с СН, полученные с использованием различных методических подходов. Однако необходимо отметь, что все они в основном получены при изучении у пациентов с СНнФВ. Практически нет данных о состоянии системной МЦ у лиц с СНсФВ, что, по-видимому, связано с недавним ее выделением в отдельную категорию и отсутствием ранее возможностей для диагностики. В современных реалиях, учитывая достаточно доступные диагностические подходы для выявления данной категории пациентов, а главное — значительно большее их число по сравнению с больными с СНнФВ, представляет безусловный интерес изучение различных аспектов МЦ, в т.ч. с применением визуализирующих методик. Это же относится и к оценке влияния современных лекарственных препаратов, рекомендованных для лечения указанной категории больных, на различные показатели МЦР.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.