Редукция массы тела и динамика рациона у пациентов с ожирением на фоне низкочастотной чрескожной стимуляции блуждающего нерва: результаты рандомизированного исследования с плацебо контролем

Введение

При сравнении с данными 1980г распространенность ожирения в мире в 2015г увеличилась практически вдвое, и на сегодняшний день ожирением и избыточным весом страдает 1/3 всего населения Земли. Согласно отчету Всемирного атласа по ожирению 2023г, 38% мирового населения в настоящее время имеют избыточный вес или страдают ожирением. По прогнозам к 2035г глобальная распространенность данной патологии достигнет 51% [1]. Ожирение является хроническим мультифакторным заболеванием, проявляющимся избытком жировой ткани, прогрессирующим при естественном течении и ассоциированным с сопутствующими заболеваниями. Наиболее частой причиной повышенной массы тела является избыточная калорийность пищи, которая со временем может приводить к развитию первичного (экзогенно-конституционального) ожирения. В связи с такой распространенностью заболевания и высокой долей алиментарного ожирения поиск дополнительных способов коррекции нарушенного пищевого поведения является актуальной нерешенной задачей.

Основным связующим элементом между головным мозгом и пищеварительной системой является блуждающий нерв (БН), который регулирует пищевое поведение и обмен веществ [2]. При приеме пищи афферентные волокна БН, иннервирующие желудочно-кишечный тракт, регулируют насыщение и пищевое поведение, а эфферентные нейроны вместе с гормональными молекулами лептина, грелина, холецистокинина и глюкагоноподобного пептида определяют скорость всасывания, депонирования и катаболизма питательных веществ [3]. Впервые эффективность стимуляции БН (СБН) была показана в исследованиях пациентов с депрессией и фармакорезистентной эпилепсией, где помимо антидепрессивного и противосудорожного действия на фоне инвазивной СБН отмечалось снижение веса [4][5]. Результаты этих работ послужили предпосылкой для дальнейших экспериментальных исследований на животных, которые продемонстрировали, что неинвазивная СБН, как и инвазивный метод, приводит к значительному снижению общего веса и содержания висцеральной жировой ткани у крыс с ожирением [6-8].

До настоящего времени проспективных исследований, оценивающих эффективность чрескожной СБН у лиц с ожирением в снижении потребления макронутриентов и общей калорийности, не проводилось. К тому же, первая степень ожирения не воспринимается пациентами, и даже врачами, как диагноз, поскольку на ранней стадии не ассоциирована с хроническими заболеваниями и их симптомами. Однако увеличение индекса массы тела (ИМТ) обуславливает повышение кардиоваскулярного риска, в связи с чем требуется активная профилактика избыточной массы тела и ожирения, в т.ч. с помощью коррекции пищевого поведения.

Цель работы — оценить динамку массы тела и фактическое питание пациентов с ожирением 1 ст. на фоне низкочастотной чрескожной СБН.

Материал и методы

В исследование включены 88 человек с ожирением 1 ст., не имеющих хронических неинфекционных заболеваний, которые проходили профилактический осмотр в ФГБУ "НМИЦ терапии и профилактической медицины" Минздрава России.

Методом рандомизации с помощью генератора случайных цифр пациенты были разделены на 2 сопоставимые группы. В первой группе для неинвазивной СБН устройство с ушным зажимом прикреплялось к козелку правого уха (который иннервируется ушной ветвью БН) на частоте 25 Гц, длиной импульса 200 μс при токе чуть ниже порога дискомфорта (рисунок 1 А). Вторую группу составили пациенты, стимуляция ушной раковины которых осуществлялась в зоне, интактной от парасимпатических волокон (плацебо стимуляция) (рисунок 1 В). Стимуляцию было рекомендовано проводить в течение 10 мин за полчаса до приема пищи вне зависимости от их количества, не меняя привычный рацион питания. Мы использовали устройство для стимуляции: "Меркурий". Производитель: Shenzhen Dongdixin Technology Co., Ltd, China по заказу "СТЛ" Россия, Москва. Режим — чрескожная электронейростимуляция, низкочастотная стимуляция биполярными (двухфазными) импульсами электрического тока прямоугольной формы.

После включения в исследование и проведения первичной оценки фактического питания исследуемым давалась подробная инструкция по применению прибора в устной форме и наглядные материалы, в которых обозначались частота и кратность использования прибора в домашних условиях.

Через 6 мес. пациентам, явившимся на визит, повторно измеряли антропометрические показатели и анализировали питание методом суточного воспроизведения рациона.

Критерии включения в исследование: подписанное пациентом информированное согласие, возраст 25-50 лет, ИМТ 30-34,9 кг/м². Критерии невключения: ИМТ <30 и >35 кг/м², ожидаемые технические сложности в использовании устройства со стороны пациента, любые острые и хронические заболевания в стадии обострения и/или декомпенсации, прием медикаментозной и немедикаментозной терапии, потенциально влияющей на функцию вегетативной нервной системы, пищевое поведение, а также углеводный и жировой обмен.

Настоящая статья является субанализом исследования "Auricular Vagus Stimulation in Obesity". Это слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование, которое было начато в 2022г и продолжается в настоящее время (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05230628). Работа выполнена в соответствии со стандартами Надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России.

Пациентам, включенным в исследование, проводился комплексный анализ питания методом суточного воспроизведения рациона по стандартной методике. Оценка объема потребленной пищи выполнялась с помощью атласа порций пищевых продуктов и блюд [9]. Расчет энергетической и пищевой ценности проводился с использованием справочной информации о химическом составе российских пищевых продуктов [10][11] в специально разработанной компьютерной программе¹. В анализ включали содержание в рационе основных нутриентов в абсолютных значениях.

Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 4.2.7 (разработчик — ООО "Статтех", Россия). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и интерквартильного размаха [ Q25-Q75]. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна-Уитни. При сравнении количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, в двух связанных группах, использовался критерий Уилкоксона. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Методом рандомизации с помощью генератора случайных цифр 88 исследуемых было разделено на 2 сопоставимые группы, в зависимости от типа стимуляции волокон БН. Первую группу составили 43 человека (32,4% мужчин) со СБН на ушном козелке, Мe возраста которых 46 [ 34,0;49,0] лет. Во вторую группу вошли лица с плацебо стимуляцией на мочке уха — 45 пациентов (31,1% мужчин) с Me возраста 46,0 [ 39,0;49,0] лет.

При анализе антропометрии, суточной калорийности и нутриентного профиля статистически значимых различий между группами выявлено не было (таблица 1). Стоит отметить, что в обеих группах в характере питания пациентов существовал выраженный дисбаланс. Так, доля общего жира превышала рекомендуемое [12] в рамках рациона здорового питания (30%) в обеих группах и составила 44,7% в группе плацебо контроля и 37,3% в группе СБН. Доля насыщенных жирных кислот (НЖК) в рационе также превышала рекомендуемую (10%) в обеих группах пациентов, а доля полиненасыщенных жирных кислот была практически в 3 раза ниже нормы (10%) [12]. При этом доля общих углеводов была значительно ниже рекомендуемого показателя: 39,8% в группе плацебо и 43,7% в группе СБН.

Потребление пищевых волокон, β-каротина и витамина Е также было ниже нормы, несмотря на то что жировая доля рациона превышала рекомендуемую (таблица 1) [12]. Однако суммарный показатель в виде ретинолового эквивалента (РЭ) был на уровне физиологической потребности, но только в группе СБН. Полученные результаты свидетельствуют о нарушениях структуры в жировом компоненте рациона вследствие неоптимального выбора пищевых источников жиров. Дополнительно в рационе пациентов обеих групп выявлено низкое потребление растительных источников пищи и, как следствие, низкое потребление углеводов, в целом, и пищевых волокон, в частности.

Повторный визит состоялся у 39 исследуемых из группы СБН и 43 пациентов из группы плацебо-стимуляции. 6 человек выбыли по причинам, влияющим на результаты исследования: впервые диагностированная бронхиальная астма на терапии глюкокортикостероидами, впервые возникшая фибрилляция предсердий, беременность, технические сложности с использованием прибора.

В группе СБН выявлено достоверное снижение ИМТ в динамике (33,1 [ 30,9;34,6] vs 31,6 [ 29,9;32,9] кг/м² через 6 мес., р<0,001) в сравнении с плацебо (31,5 [ 30,2;34,6] vs 31,8 [ 30,4;33,9] кг/м² через 6 мес., р=0,819) (рисунок 2). К тому же, согласно классификации ожирения, 29 пациентов соответствовали ожирению 1 ст., 9 пациентов за счет уменьшения веса перешли в группу избыточной массы тела и 1 пациент, увеличив ИМТ, — в группу ожирения 2 ст. 33 исследуемых группы плацебо-стимуляции, как и при первом посещении, находились в значениях ожирения 1 ст., 7 лиц соответствовали избытку массы тела и 3 пациента перешли в диапазон ожирения 2 ст.

При анализе фактического питания через 6 мес. отмечается снижение среднесуточной ценности рациона. Однако статистически значимое уменьшение общей калорийности в динамике было зарегистрировано только в группе СБН — 2536,0 [ 1715,0;2734,5] vs 1854,0 [ 1425,5;2235,5] г/сут. через 6 мес. (р<0,001). При плацебо-стимуляции изменения калорийности не достигли статистической значимости — 2475,0 [ 1996,3;2757,3] vs 1992,5 [ 1879,5;2444,3] г/сут. через 6 мес. (р=0,266) (рисунок 3).

Оценка динамики содержания общего белка в рационе в обеих группах не продемонстрировала достоверных различий — 84,0 [ 63,3;96,7] до СБН vs 75,6 [ 49,6;109,7] г/сут. после (p=0,915); 83,5 [ 70,3;112,8] г/сут. до плацебо-стимуляции vs 88,5 [ 64,5;97,4] г/сут. после (p=0,339), соответственно.

Суточное потребление общего жира в группе плацебо-стимуляции имело тенденцию к снижению, однако статистически незначимую (p=0,791), в то время как в группе истинной стимуляции отмечались статистически значимые изменения (p=0,009) (таблица 2).

Доля насыщенных (НЖК) и полиненасыщенных жирных кислот существенно не изменилась ни при СБН, ни при плацебо-стимуляции. Достоверных различий в потреблении холестерина изначально и через 6 мес. в группах также не выявлено. Однако Ме потребления холестерина на фоне СБН была <200 мг/сут. и составила 195,5 мг/сут.

Содержание общих углеводов в рационе на втором визите было меньшим, чем при первичном анализе. В ходе оценки в группе СБН выявлены статистически значимые изменения (p=0,001), при плацебо-стимуляции различия не были достоверными (p=0,129) (рисунок 4).

У исследуемых пациентов с ожирением был отмечен дефицит пищевых волокон в рационе на всех этапах анализа, через 6 мес. различий не обнаружено ни в одной группе.

Обсуждение

Впервые проведено проспективное рандомизированное сравнительное исследование, оценивающее эффективность чрескожной СБН вследствие изменения характера питания и снижения энергетической и пищевой ценности рациона у пациентов с ожирением 1 ст.

В рационе участников со СБН отмечено значимое снижение калорийности рациона за счет редукции доли общего жира и доли общих углеводов, при отсутствии отрицательной динамики в потреблении пищевых волокон, что очень важно. Стоит подчеркнуть, что уменьшение калорийности произошло за счет самой энергоемкой части рациона — общего жира, вследствие редукции доли НЖК.

Жировая часть рациона обеспечивает пациенту быстрое насыщение и его сохранение длительное время, но ввиду высокой калорийности модифицируется до рекомендуемых значений в первую очередь. В исследовании среди участников наблюдалось комфортное уменьшение жировой части рациона в течение достаточно длительного периода, что свидетельствует о формировании устойчивых изменений в характере питания. В потреблении жирорастворимых витаминов статистически значимые изменения отмечены только в группе СБН в виде снижения потребления β-каротина и по суммарному показателю РЭ, однако, стоит отметить, что этот показатель все равно остался на уровне, близком к норме (900 мкг/сут. для мужчин и 800 мкг/сут. для женщин) [12]. При чрескожной стимуляции участники выбирали менее жирные пищевые источники для своего рациона, формируя тем самым более здоровые пищевые привычки.

Снижение общей энергетической ценности рациона при чрескожной СБН отмечено в аналогичных работах. Так, в исследовании 2023г при сравнении трех групп крыс: часть из них была на диете с высоким содержанием жира и имплантированным устройством для СБН, часть имела высокожировой рацион без использования стимуляции и третья группа крыс находилась на стандартном питании. Животные, получавшие СБН на диете с высоким содержанием жира, достигли такого же веса, что и крысы на стандартном питании, главным образом, за счет снижения потребления калорий [13].

Помимо уменьшения общей калорийности в текущем исследовании впервые на фоне использования СБН было выявлено одновременное снижение потребления и количества общего жира и доли общих углеводов у лиц с ожирением. Несмотря на различный дизайн исследований, можно найти точки пересечения наших результатов с работой Loper H, et al., где продемонстрировано, что диета с высоким содержанием жира и/или углеводов ухудшает активность БН [14]. Вероятно, стимуляция его эфферентных волокон с помощью неинвазивного устройства способствовала повышению парасимпатических влияний, и как следствие, регулированию пищевого поведения.

Потеря веса при СБН у животных была доказана и в более ранних работах [15]. Использование длительной прерывистой СБН приводило к значительной потере веса у собак с нормальным весом. Собаки ели медленнее и прекращали прием пищи раньше, чем обычно [16]. Также Val-Laillet D, et al., в своем исследовании продемонстрировали, что взрослые карликовые свинки с ожирением на фоне воздействия на БН ели на 18% меньше, чем до имплантации устройства для СБН, в то время как в группе контроля снижения потребления пищи не наблюдалось [17].

Работы, изучающие влияние СБН на снижение массы тела у людей, единичны и их результаты неоднозначны. В исследовании американских ученых оценивалась связь между ИМТ, настройками устройства для воздействия на БН и потреблением калорий во время сеансов стимуляции у 16 пациентов с эпилепсией или депрессией [18]. Результаты продемонстрировали, что ИМТ связан с влиянием СБН на потребление калорий у людей с эпилепсией или депрессией. Лица с нормальным ИМТ потребляли меньше калорий, когда устройство было включено, чем при выключенном состоянии. Однако участники с избыточный массой тела или ожирением потребляли такое же количество калорий при включенном приборе по сравнению с тем, когда устройство было выключено.

В настоящем исследовании достоверное снижение массы тела было получено при использовании зажима в области козелка. В настоящее время четких рекомендаций относительно оптимального расположения зажима в ухе для экспериментальных и клинических исследований нет. Так, в рамках одной работы 14 участников получали СБН в 4-х местах (ушная раковина, козелок, мочка уха или козелок и ушная раковина) в разные дни [19]. На каждом сеансе участникам предлагалось выпить шоколадное молоко. Отмечалось, что СБН в cymba conchae снижает вариабельность сердечного ритма и желание продолжать пить напиток. Эти предварительные наблюдения позволяют предположить, что воздействие на cymba conchae может влиять на афферентную вегетативную систему и БН (и лишь умеренно на метаболическую активность) аналогично тому, как это происходит при потреблении пищи.

С учетом ограниченных возможностей лечения ожирения представляется перспективным расширение знаний о потенциальных возможностях влияния на БН, участвующий в регуляции пищеварения, пищевого поведения и формировании более здоровых привычек питания. На основании описанных данных можно предположить, что использование чрескожной СБН будет способствовать снижению массы тела у пациентов с ожирением.

В то же время стоит отметить, что имеющиеся нарушения в характере питания исходно пациенты не смогли купировать самостоятельно в ходе исследования и дисбаланс структуры рациона, как и уровни потребления отдельных нутриентов не были сбалансированы. Все это указывает на необходимость в консультативной компетентной поддержке врачом-диетологом таких пациентов на протяжении исследования, что, возможно, принесет и дополнительные положительные результаты.

Ограничения исследования. Одним из основных ограничений исследования является относительно небольшой объем участников. Изучение питания проводилось методом оценки фактического питания, при котором регистрируется потребление пищи за предшествующие сутки, позволяя получить лишь средние показатели потребления нутриентов. Другим ограничением является анализ эффективности низкочастотной чрескожной СБН в группе лиц с ожирением только 1 ст. без учета пациентов большего веса. Данное ограничение обусловлено повышением количества сопутствующих заболеваний при ИМТ >35 кг/м² и потенциального влияния на результаты стимуляции принимаемой медикаментозной терапии.

Заключение

Впервые на фоне чрескожной СБН выявлено снижение ИМТ, суточной калорийности рациона и потребления количества общего жира, пищевого холестерина и общих углеводов в динамике у лиц с ожирением 1 ст.

Отношения и деятельность. Работа проведена в рамках госзадания № 122031500407-5 (2022-2024гг) ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России на тему "Эффективность низкочастотной чрескожной электростимуляции блуждающего нерва в снижении веса и улучшении качества жизни у пациентов с ожирением".