Предиабет: проблемы диагностики и лечения начальных нарушений углеводного обмена в условиях реальной клинической практики (по данным амбулаторного регистра "ПРОФИЛЬ")

Введение

Сахарный диабет (СД) — одна из наиболее значимых проблем современного здравоохранения. Количество пациентов с данным заболеванием неуклонно растет с каждым годом, при этом СД приводит к тяжелым инвалидизирующим и летальным сосудистым осложнениям — диабетическим макро- и микроангиопатиям, является доказанным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1].

Патогенез СД 2 типа включает стадию предиабета, к которому в настоящее время относят нарушение гликемии натощак (НГН) и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [1-3]. Критерии диагностики НГН и НТГ, т.е. предиабета, согласно алгоритму Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) и разработанному группой экспертов Российской ассоциации эндокринологов "Алгоритму специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом", приведены в таблице 1. В целом, эти данные соответствуют критериям НГН и НТГ, предложенным еще в 2006г Всемирной организацией здравоохранения и Международной ассоциацией диабета¹, а также изложенным в клинических рекомендациях по диабету, предиабету и ССЗ Европейского общества кардиологов (ESC — European Society of Cardiology) и Европейской ассоциации по изучению диабета (EASD) от 2019г [4]. Согласно рекомендациям перечисленных организаций, пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) было рекомендовано оставить в качестве единственного диагностического метода, подтверждающего диагноз "НТГ", а гликированный гемоглобин (HbA_1с), наоборот, исключить из методов диагностики предиабета.

В методических рекомендациях "Диагностика, лечение и диспансерное наблюдение пациентов с предиабетом в условиях первичной медико-санитарной помощи", подготовленных ведущими научными медицинскими исследовательскими центрами, занимающимися данными вопросами: ФГБУ НМИЦ ЭНЦ Минздрава России и ФГБУ НМИЦ ТПМ Минздрава России, уточняется, что HbA_1c не является диагностическим критерием предиабета и, хотя может использоваться для скрининга данного состояния, требует последующего выполнения ПГТТ, а при невозможности этого — анализа глюкозы крови натощак².

Наиболее значимой задачей при ведении пациентов с предиабетом является профилактика перехода данного патологического состояния в СД 2 типа. На сегодняшний день ведущими профилактическими мероприятиями при предиабете признаны модификация образа жизни, включающая рациональное питание, физическую активность, профилактику и коррекцию ожирения, в т.ч. абдоминального, метаболический синдром, отказ от курения, а также назначение лекарственных препаратов метформина [1][2].

Цель — изучить основные характеристики и особенности когорты пациентов, имеющих начальные нарушения углеводного обмена — НТГ (предиабет), а также частоту назначения им препаратов метформина в условиях реальной клинической практики по данным амбулаторного регистра "ПРОФИЛЬ" (Регистр сердечно-сосудистых заболеваний отдела специализированного кардиологического центра).

В исследовании были поставлены следующие задачи:

1. Привести общие данные регистра "ПРОФИЛЬ", характеристики включенных в него пациентов, в т.ч. по наличию нарушений углеводного обмена (НТГ, СД 1 и 2 типа).
2. Определить долю (%) пациентов с установленным диагнозом "НТГ"; гендерно-возрастные характеристики, коморбидную отягощенность в данной группе больных.
3. Оценить по данным регистра долю (%) пациентов с НТГ, получающих препараты метформина.
4. Выполнить сравнительный анализ по общим характеристикам, сопутствующим заболеваниям пациентов подгрупп с НТГ, с СД 2 типа и без нарушений углеводного обмена.
5. Выполнить сравнительный анализ данных пациентов с НТГ, получавших и не получавших метформин.

Материал и методы

Исследование проведено на основе данных амбулаторного регистра пациентов с ССЗ и их факторами риска "ПРОФИЛЬ".

Регистр "ПРОФИЛЬ" представляет собой регистр специализированного кардиологического подразделения научного медицинского центра, в который включаются все больные, обратившиеся за консультативной кардиологической помощью или с целью оценки их возможного участия и отбора в клинические исследования. Как правило, пациенты направляются в данное подразделение врачами других лечебных учреждений. Первичная консультация кардиолога является первым визитом/включением пациента в регистр "ПРОФИЛЬ". Все пациенты при обращении в научный медицинский центра подписывают информированное согласие на сбор и обработку обезличенных персональных данных. Данные пациента вносятся в компьютерную базу. При этом каждому больному автоматически присваивается индивидуальный идентификационный номер для кодирования и последующего заслепления персональных данных. После первичного визита для пациентов регистра предусмотрены повторные очные консультации с различной (индивидуальной) регулярностью по мере необходимости или, в отсутствие таких визитов, телефонные контакты не реже одного раза/год.

Информация по каждому визиту/телефонному контакту с пациентом (или его родственниками) вносится в специально разработанные индивидуальные регистрационные карты (ИРК) первичного, повторного визитов или телефонного контакта. Затем информация вводится в компьютерную базу данных.

В ИРК собирались паспортные данные пациента, информация о факторах риска ССЗ, данные анамнеза о ССЗ, перенесенных сердечно-сосудистых осложнениях, оперативных вмешательствах, сопутствующих заболеваниях, результаты лабораторно-клинического и инструментального диагностического обследования, сведения о назначенном лекарственном лечении, нежелательных явлениях фармакотерапии в анамнезе, приверженности пациентов лечению. Последняя оценивалась методом прямого краткого врачебного опроса о регулярности приема назначенных лекарственных препаратов с предполагаемыми вариантами ответов: "регулярно" (пациент привержен), "нерегулярно" и "не принимаю" (пациент не привержен).

Первые пациенты были включены в регистр "ПРОФИЛЬ" в 2011г, однако полноценная база данных сформирована и ведется с 2014г.

В связи с тем, что целью кросс-секционного исследования было изучение диагностики и лечения начальных нарушений углеводного обмена в условиях реальной клинической практики, в анализ были включены данные первичного визита пациентов регистра, отражающие реализацию этих мероприятий в условиях первичного звена здравоохранения. Аналогом термина "предиабет" в ИРК регистра был диагноз "НТГ".

Статистический анализ. Статистическая обработка полученных данных выполнена с использованием программы IBM SPSS Statistics v.23 (IBM Corp., США). С помощью методов описательной̆ статистики представлены основные характеристики пациентов изучаемой когорты.

Нормальность распределения количественных данных проверялась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Количественные переменные в связи с нормальным распределением представлены в виде среднего± стандартное отклонение (М±SD). Для качественных показателей были определены абсолютные значения и процентные отношения.

Сравнительный анализ выполнен при помощи непараметрических критериев Манна-Уитни, Краскелла-Уоллиса для количественных переменных; и с использованием χ² Пирсона и точного критерия Фишера для качественных переменных. Различия между группами считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

На июнь 2024г в регистр "ПРОФИЛЬ" включено 2619 пациентов: 1298 (49,6%) женщин и 1321 (50,4%) мужчина.

По данным анализа ИРК из 2619 пациентов регистра у 1956 (74,7%) человек нарушений углеводного обмена не было. У 290 (11,1%) пациентов была диагностирована НТГ, у 367 (14%) — СД 2 типа и у 6 — СД 1 типа. Данные пациентов с СД 1 типа были исключены из анализа в связи с малым количеством таких больных и из-за кардинальных отличий данного заболевания от СД 2 типа (преимущественно аутоиммунная этиология, развитие болезни в детском или молодом возрасте, другой спектр диабетических осложнений с преобладанием микроангиопатий, а не макроангиопатий, характерных для СД 2 типа).

Сравнительная характеристика пациентов с наличием НТГ, СД 2 типа и без углеводных нарушений представлена в таблице 2.

Отмечается, что пациенты с СД 2 типа были старше больных с НТГ или больных без нарушений углеводного обмена; а также чаще имели сопутствующие заболевания: у них значимо чаще имелись артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), мозговой инсульт в анамнезе. Отмечено увеличение доли пациентов с низкой физической активностью, наличием АГ, ожирения, дислипидемии, ХСН в группах сравнения при нарастании выраженности нарушений углеводного обмена (от нормогликемии, через этап начальных нарушений (предиабета) и до СД). В группе НТГ отмечено наименьшее количество мужчин (44,5%). По-видимому, этот факт объясняет и меньшую долю больных ИБС в этой группе, в т.ч. и пациентов с перенесенным острым инфарктом миокарда в анамнезе.

Метформин по данным регистра ПРОФИЛЬ был назначен только 13 (4,5%) пациентам с диагнозом НТГ, доза метформина составила 850 (800;1000) мг/сут.

Сравнение подгрупп пациентов с НТГ в зависимости от назначения им препаратов метформина было затруднено в связи с малым числом больных, получивших такие рекомендации. Тем не менее, результаты сравнительного анализа показали, что пациенты, которым было рекомендовано лечение метформином (n=13), и больные с НТГ без такого назначения (n=277) не различались по полу, возрасту, наличию ССЗ и других сопутствующих заболеваний, за исключением ожирения: в группе получавших метформин пациентов с ожирением было значимо больше — 84,6 vs 52,2% (р=0,022). Кроме того, была обнаружена тенденция к более частому проведению лекарственной профилактики СД приверженным (по результатам врачебного опроса) пациентам с НТГ — 84,6 vs 59,9% (р=0,074).

Обсуждение

Согласно литературным данным, термин "предиабет" был введен в 1997г Экспертным комитетом по диагностике и классификации СД для описания состояния, при котором у пациента имеются нарушения углеводного обмена в виде НГН или НТГ, не достигающие, однако, уровней, характерных для СД [5]. Термин должен был акцентировать внимание пациентов на имеющемся у них повышенном риске развития СД. Мнения специалистов здравоохранения разных стран по достижению данной цели с помощью термина "предиабет" разнятся. По всей видимости, отношение пациентов к своему здоровью и выполнение мероприятий, рекомендованных для профилактики перехода предиабета в СД (приверженность врачебным рекомендациям), во многом зависят от психосоциальных характеристик конкретного больного, а также многих других факторов [5].

В последнее время экспертами профессиональных сообществ подчеркивается, что предиабет является междисциплинарной проблемой и фактором риска не только СД, но и ССЗ, а также риска смерти от них [6]. Большинство специалистов сходятся во мнении, что проблема предиабета важна, а пациентов с начальными нарушениями углеводного обмена следует активно выявлять и своевременно рекомендовать им лечебно-профилактические мероприятия, позволяющие уменьшить риск, замедлить прогрессирование предиабета, его переход в СД.

Решение данных задач затруднено, в т.ч. из-за отсутствия согласованности мнений различных профессиональных сообществ в вопросах диагностики предиабета.

Выполнение ПГТТ, требующего проведения нагрузки глюкозой с последующим повторным забором крови для оценки постнагрузочной гликемии, в амбулаторных условиях первичного здравоохранения может быть существенно затруднено. Несмотря на это, в большинстве документов по диагностике предиабета ПГТТ декларируется, как единственный метод, подтверждающий диагноз НТГ [1][2][4].

Рассогласованность в диагностических критериях и их значениях между диабетическими ассоциациями разных стран приводит к различиям в эпидемиологических данных. В российском эпидемиологическом исследовании по выявлению распространенности СД в РФ — The prevalence of type 2 diabetes mellitus in the adult population of Russia (NATION study) (2013-2015) среди лиц 20-79 лет наличие предиабета определялось по уровню HbA_1c. Предиабет был диагностирован у 19,3% человек [7]. В международном эпидемиологическом проекте HAPIEЕ (Health, Alcohol and Psychosocial factors In Eastern Europe) диагноз предиабета устанавливался на основании уровня глюкозы плазмы натощак [8][9]. По данным авторов российской части исследования HAPIEЕ предиабет был диагностирован у 28,1% больных при использовании критериев Российской ассоциации эндокринологов (уровень гликемии >6,1 ммоль/л), и у 54,8% пациентов, согласно критериям ADA (>5,6 ммоль/л) [9].

По данным настоящего исследования предиабет был выявлен у 11,1% больных регистра "ПРОФИЛЬ", что значительно ниже, чем предполагаемый уровень нарушений углеводного обмена в российской популяции, который составляет >20% [9][10]. Таким образом, остаются вопросы по полноте диагностики предиабета в условиях реальной клинической практики: выявление пациентов с начальными стадиями нарушений углеводного обмена является недостаточным и наиболее вероятная причина этого — сложность широкого внедрения в амбулаторную практику ПГТТ, а также недостаточное использование методов, допустимых в качестве альтернативы этому тесту при невозможности его выполнения.

Вероятно, это подтверждает необходимость определения четких, унифицированных критериев и методов диагностики предиабета в российской клинической практике (с учетом возможности проведения тех или иных исследований в учреждениях первичного звена здравоохранения РФ), объединенных в клинических рекомендациях Минздрава России, которые, возможно, будут составлены на основании уже существующих документов.

Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что пациенты с предиабетом нередко имеют другие хронические неинфекционные заболевания. Так, у пациентов с предиабетом и с СД статистически значимо чаще, чем у больных с нормальными показателями углеводного обмена имелись АГ, ИБС, нарушения липидного обмена. ХСН была лишь у каждого четвертого пациента с нормальными показателями гликемии (25,5%), у каждого третьего пациента с предиабетом (34,1%) и у половины больных СД (52,6%). Также было показано, что при нормальных показателях углеводного обмена ожирение встречалось лишь у каждого третьего пациента (34,5%), а у лиц с предиабетом и СД — в более половине случаев (53,7 и 59,7%, соответственно). Это согласуется с литературными данными, подтверждающими, что предиабет является доказанным фактором риска ССЗ [6][11], а почти у половины пациентов с ожирением встречаются нарушения углеводного обмена, причем предиабет у таких больных чаще прогрессирует в СД (до 65% у пациентов с сочетанием НГН и НТГ) [12][13].

Основные терапевтические мероприятия при предиабете направлены на профилактику его прогрессирования и снижение риска развития СД, а также ССЗ. Лечение предиабета включает немедикаментозные методы, нацеленные на поддержание оптимальной массы тела, повышение физической активности пациентов, отказ от курения и употребления алкоголя; а также фармакотерапию. Препаратом выбора на этапе предиабета является метформин [12][13]. Метформин способствует снижению инсулинорезистентности, процессов глюконеогенеза в печени, всасывания глюкозы в кишечнике, оказывает благоприятное влияние на липидный обмен, способствует снижению массы тела. Это единственный зарегистрированный в настоящее время на российском фармрынке лекарственный препарат с показанием "профилактика СД при предиабете"³. Согласно данным систематического обзора с метаанализом, опубликованного в 2023г, применение метформина у пациентов с предиабетом снижает риск развития СД на 42% по сравнению с больными, не получавшими этот препарат [14]. По данным первичного визита амбулаторного регистра "ПРОФИЛЬ" метформин был назначен лишь 4,5% пациентов с диагностированным предиабетом, что свидетельствует о чрезвычайно низком охвате профилактическими мероприятиями данной когорты больных в условиях реальной клинической практики.

Ограничения исследования. Несмотря на соблюдение всех правил создания и ведения регистра (первоначальные формулирование цели, задач регистра "ПРОФИЛЬ", соблюдение этико-правовых моментов при работе с персональными данными, сплошное включение пациентов, соответствующих заранее определенным критериям включения и не имеющих критериев исключения, в регистр, а также включение в анализ данных первичного визита для максимального отражения реальной клинической практики), работе присущи ограничения, характерные для наблюдательных исследований. К ним относятся возможная селективность исследуемой когорты, невозможность определить причину и следствие, а лишь оценить ассоциации между выбранными показателями, а также вероятное влияние неучтенных конфаундеров, способных вызвать смещение/искажение результатов в исследованиях такого типа.

Заключение

По данным первичного визита амбулаторного регистра пациентов с ССЗ и их факторами риска диагноз НТГ (предиабет) был установлен у 11,1% больных. В данной когорте преобладали женщины. Пациенты с предиабетом занимали промежуточную позицию по коморбидной отягощенности между лицами с нормальной гликемией и больными СД. Лекарственная терапия предиабета метформином в условиях реальной клинической практики была назначена лишь в 4,5% случаев. Чаще лечащие врачи назначали метформин приверженным пациентам с одновременным наличием предиабета и ожирения.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.