Предикторы формирования метаболически нездорового фенотипа ожирения

Введение

Ожирение — это актуальная проблема современного здравоохранения. Оно является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2 типа и некоторых онкологических заболеваний (молочной железы, яичников, печени, предстательной железы, почек и толстой кишки) [1][2].

В 2014г распространенность ожирения в мире достигла 641 млн, что по сравнению со 105 млн в 1975г отражает явную тенденцию к росту [3]. По оценкам Всемирной федерации ожирения, к 2025г распространенность ожирения во всем мире превысит 18% среди мужчин и 21% среди женщин [4].

Индекс массы тела (ИМТ) широко используется в качестве основного диагностического критерия наличия ожирения. Однако следует учитывать, что ИМТ имеет ограничения в отношении способности отличать жировую массу от мышечной и не позволяет идентифицировать висцеральный жир [5].

В зависимости от выбранных критериев оценки от 6 до 75% пациентов с ожирением могут быть отнесены к метаболически здоровым, несмотря на имеющийся избыточный вес [6]. Этот феномен объясняется существованием различных фенотипов ожирения, для которых по-разному реализуется влияние на сердечно-сосудистую систему. Отсюда возникает разница в кардиометаболических рисках у лиц с ожирением [7].

Выделяют следующие фенотипы ожирения [8]:

— метаболически нездоровый нормальный вес (МННВ),

— метаболически здоровый избыточный вес/ожирение (МЗО),

— метаболически нездоровый избыточный вес/ожирение (МНЗО).

Определение метаболического здоровья основано на отсутствии инсулинорезистентности, дислипидемии и артериальной гипертензии у людей с избыточной массой тела. Некоторые исследователи дополнительно включают в критерии наличие воспалительного статуса, определяемого уровнем С-реактивного белка [5]. Совокупность данных отклонений составляет концепцию метаболического синдрома (МС). Хотя клиническое значение МС оспаривается некоторыми исследователями, отдельные рекомендации и научные работы все еще учитывают его в качестве увеличивающего риски фактора [9]. Механизм, с помощью которого избыточная жировая масса вызывает метаболические изменения, также включает секрецию адипокинов. Учитывая широкий интерес к определению роли адипокинов в развитии заболеваний, активно изучается, в какой степени они участвуют в метаболических изменениях, наблюдаемых при ожирении [10].

Представляет интерес тот факт, что помимо печени мочевую кислоту (МК) способны вырабатывать зрелые адипоциты жировой ткани, что может быть одним из механизмов вялотекущего воспаления и резистентности к инсулину, наблюдаемых у людей с МС [11]. В связи с этим представляется целесообразным рассмотреть связь МС, как совокупности метаболических нарушений, с изменением уровня некоторых биомаркеров в контексте фенотипов ожирения с целью поиска новых прогностических маркеров МНЗО.

Наиболее распространенный подход к определению МЗО заключается в выявлении следующих критериев: избыточная масса тела (ИМТ >25 кг/м²) или ожирение (ИМТ >30 кг/м²) при отсутствии некоторых кардиометаболических факторов риска [7]. Предполагается, что наибольшее значение в формировании того или иного метаболического ответа при ожирении имеют распределение жировой ткани (МНЗО фенотип отличается избыточным накоплением висцерального жира) и ее функциональная активность, важную роль играют некоторые генетические и эпигенетические факторы, а также изменения желудочно-кишечной микробиоты [1, 2]. Изучение возможной роли микробиоты кишечника в сохранении метаболического здоровья при сопутствующем ожирении является новой областью научных исследований [12]. Установлено, что наиболее тесно связанными с фенотипом МНЗО факторами являются ИМТ и возраст, за ними следуют наличие у пациентов гиперхолестеринемии, мужской пол, курение, злоупотребление алкоголем и отсутствие физических упражнений [13]. Известно, что МЗО чаще наблюдается у молодых, физически активных людей с низким уровнем накопления эктопического и висцерального жира [2].

Концепция фенотипов ожирения предполагает динамику изменения состояния здоровья. Недавний анализ, проведенный Smith GI, et al., показал, что через 4-20 лет MЗO эволюционировала в MНЗO у 30-50% пациентов [14]. По данным исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации) такой переход происходил в среднем через 6,5 лет наблюдения [1]. Таким образом, можно сделать вывод, что МЗО представляет собой переходный этап в формировании метаболически нездорового фенотипа ожирения. В качестве аргументов могут служить увеличение частоты сердечно-сосудистых событий и более высокий риск отдаленной смерти от всех причин в группе МЗО в сравнении с метаболически здоровыми лицами с нормальной массой тела, а также увеличение среднего возраста лиц в группе МНЗО в сравнении с группой МЗО [1][15].

До сих пор нет четкого понимания того, какие факторы способствуют развитию перехода МЗО в МНЗО. Одно из распространенных предположений заключается в том, что хроническое воспалительное состояние, связанное с ожирением, подавляется у лиц с MЗO [16].

Цель — анализ современных исследований и научных публикаций, посвященных роли мочевой кислоты, микробиоты кишечника и ее метаболитов, адипоцитокинов, а также оценке их взаимосвязи с формированием метаболически нездорового фенотипа ожирения.

Материал и методы

Поиск публикаций, вошедших в обзор, проводился на электронных ресурсах cyberleninka, e-library, PubMed по ключевым словам: фенотипы ожирения (obesity phenotypes), микробиота (microbiota), биомаркеры (biomarkers), адипокины (adipokine), гиперурикемия (hyperuricemia). В качестве потенциальных предикторов формирования МНЗО были выбраны биомаркеры, наиболее часто упоминаемые в научных исследованиях: уровень МК, изменения в микробиоте, включая количественные изменения в представленности отдельных типов бактерий и качественные изменения в составе биома, а также изменения в метаболитах микробиоты, изменения концентрации различных адипокинов (адипонектина, лептина, интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-альфа (ФНОα), цинк-α2-гликопротеина (ZAG), адипсина).

Таким образом, фокус исследования был сделан на маркеры, которые демонстрировали наибольший потенциал в контексте предсказания развития МНЗО. Критерии включения: свободный доступ к полной версии статьи, наличие сведений об участниках исследования и критериях их отбора. Период поиска был задан с 2016 по 2024гг для отечественных и с 2019 по 2024гг для иностранных источников. Таким образом, в обзор были включены 44 источника.

Результаты

Взаимосвязь гиперурикемии (ГУ) и МС в контексте МНЗО

Ожирение является центральным звеном МС [1], который представляет собой комплекс взаимосвязанных нарушений углеводного, липидного и пуринового обменов, а также механизмов регуляции артериального давления [17]. Признается значение ГУ в формировании кардиометаболических нарушений, развитии неалкогольной болезни печени, снижении минеральной плотности костей, а не только в качестве фактора развития подагры и нефролитиаза [18][19]. МК активирует иммунную систему, стимулирует хемотаксис, активирует инфламмасома-зависимые каспазы [20], что приобретает особую значимость, учитывая роль воспаления в существующем делении ожирения на фенотипы [11].

Согласно исследованию Иргашевой Д. Г. и Касимовой Н. Д. [17] ГУ была выявлена у 52,6% пациентов, страдавших МС (в группе из 50 больных в возрасте 30-55 лет) при этом частота нарушений пуринового обмена нарастала по мере прогрессирования клинической картины синдрома и достигала максимума у пациентов с МС [17]. Метаанализ [21] также обнаружил более высокий уровень МК в плазме крови у пациентов с МС.

В Корейском исследовании Jeong J и Suh YJ [22], включавшем 5758 человек (2502 мужчины и 3256 женщин), было показано, что повышенный уровень МК связан с риском развития МС среди всех возрастных и гендерных подгрупп, за исключением мужчин >70 лет.

В похожем исследовании [11], проведенном в Китае Feng X, et al., изучалась связь ГУ с фенотипами ожирения (были обследованы 12876 человек от 18 до 75 лет). В результате была обнаружена зависимость между повышенным уровнем МК и наличием фенотипов МЗО, МННВ (были значимы у лиц <60 лет), и МНЗО. Примечательно, что на эту взаимосвязь не влияли ни пол, ни возраст.

Результаты исследования Мусаевой Н. З. и др. [23] (анализировались данные 1285 пациентов с артериальной гипертензией) отобразили четкую корреляцию между повышенным ИМТ и ГУ, которая выявлялась в 1,9-4,2 раза чаще, чем у пациентов с нормальным ИМТ. Стоит отметить, что исследование Feng X [11] тоже выявило прямую корреляцию между повышенным ИМТ и наличием ГУ.

Существующая закономерность объясняется множеством факторов. Среди них: ассоциация избыточного веса с инсулинорезистентностью, усиление синтеза пуринов вследствие повышения уровня триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови [24].

Таким образом, все рассмотренные исследования выявили взаимосвязь между ГУ и наличием метаболических нарушений, а в исследованиях [11][23] была выявлена прямая связь между ГУ и увеличением ИМТ. Кроме того, ГУ была связана с наличием метаболических фенотипов ожирения (МЗО, МННВ и МНЗО), и на эту связь пол и возраст не влияли. Можно сделать следующий вывод: изучение уровня МК в проспективных исследованиях позволит определить пороговые значения этого показателя, обозначив красную черту между МНЗО и другими фенотипами ожирения.

Изменения микробиоты и ее метаболитов при МНЗО

Микробиота кишечника рассматривается как совокупность микроорганизмов, обитающих в желудочно-кишечном тракте. Ее состав зависит от носителя и может изменяться под эндогенным или экзогенным воздействием [25]. В настоящее время выделены шесть основных энтеротипов микробиоты человека: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria и Verrumicrobia. Наиболее распространенными из них являются Firmicutes и Bacteroidetes, составляющие 90% микробиома [26][27].

Основные функции здоровой кишечной микробиоты включают биодеградацию полисахаридов, выработку короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), обогащение специфическими липополисахаридами, выработку витаминов и незаменимых аминокислот [28]. Отдельно отмечается уменьшение уровня КЦЖК при метаболическом ожирении, в частности, бутирата, являющегося противовоспалительным метаболитом [26][28].

Микробиота толстого кишечника участвует в патофизиологии как ожирения, так и связанных с ним нарушений обмена веществ [29]. Например, в качестве патогенетического механизма МС рассматривается метаболическая эндотоксемия в результате транслокации бактерий в ткани хозяина. Она определяется повышенной концентрацией 16S-рДНК в крови и обнаружением грамотрицательных бактерий в тканях (преимущественно рода Proteobacteria) [26]. Подтверждением этому служат опыты на мышах по созданию индуцированной метаболической эндотоксемии, приводившие к увеличению массы тела и висцеральной жировой ткани [30].

Исследование Liao J, et al. [31], проведенное на мышах, было посвящено изучению роли бутирата в снижении выраженности ожирения. Для этого исследователи вводили мышам C. Butyricum — одну из бактерий, продуцирующих бутират в кишечнике. Было обнаружено, что положительное влияние C. Butyricum опосредовано не бутиратом, а, вероятно, изменением метаболизма пуринов и триптофана в кишечнике или регулированием структуры кишечной микробиоты.

Во многих научных работах был сделан акцент на поиск взаимосвязи между изменениями количественного соотношения наиболее распространенных энтеротипов микробиоты у лиц с ожирением. В исследовании Martínez-Cuesta MC, et al. (обследовались 26 человек с ожирением и нормальной массой тела) [32] связи ИМТ с каким-либо из двух наиболее распространенных типов Firmicutes и Bacteroidetes или соотношением Firmicutes/Bacteroidetes (F/B) выявлено не было. Микробиомы людей с ожирением были обогащены различными группами, например, Clostridium XIVa и Collinsella, многие представители которых являются продуцентами бутирата. Кроме того, была обнаружена более высокая концентрация КЦЖК в кале лиц с избыточным весом и ожирением.

Вопрос о роли микробиоты в формировании фенотипов ожирения интересует, в т.ч. и российских исследователей. В Ростовском исследовании 2020г Волковой Н. И. и др. [29] изучалась микробиота 37 пациентов с разными фенотипами ожирения и были получены интересные результаты: у здоровых людей в микробиоте толстой кишки по сравнению с формально-нормативными показателями выявлено снижение количества Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., B. thetaiotaomicron и повышены показатели общей бактериальной массы. Главная особенность касалась F. prausnitzii, количество которых было значимо меньше в группе МНЗО по сравнению с МЗО.

В другом исследовании 2021г Гапонов А. М. и др. [33] изучили микробиом жителей Ростова-на-Дону и Ростовской области. В группе пациентов с ожирением достоверно чаще верифицировали Tenericutes, Planctomycetes и Lentisphaerae, частота выявления которых у пациентов с МЗО и МНЗО отличалась только для филотипа Lentisphaerae, значительно более распространенного у пациентов с МНЗО. У пациентов с фенотипом МНЗО были значимо повышены количественные характеристики для Bacteroidetes и снижены для Firmicutes, по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с МЗО.

В исследовании Котровой А. Д. и др. [34] сравнивали микробиомы 29 мужчин и 27 женщин. При этом у женщин при МС в кишечном микробиоме было выявлено большее количество филов бактерий, чем у мужчин (популяции Bacteroides fragilis group и F. prausnitzii), что соотносится с данными Волковой Н. И. [29] и Гапонова А. М. [33]. ИМТ отрицательно коррелировал с общей бактериальной массой и количеством F. prausnitzii среди женщин с ожирением I ст. В свою очередь, у мужчин выявлена отрицательная корреляционная связь между величиной ИМТ и количеством Bacteroides fragilis group [34].

Исследование Chen H, et al. [35], проведенное по онлайн-базе данных GMrepo (в исследование включались лица, имеющие данные о фенотипах здоровья, на втором этапе проводилось изучение различий в составе микробиоты и метаболитов на мышиной модели МЗО), обнаружило следующее: B. vulgatus были одним из наиболее распространенных микробов у лиц с MЗO, и их представленность возрастала в группе с MЗO во всех странах, охваченных исследованием. Учитывая сообщения о роли B. vulgatus в предотвращении патогенеза атеросклероза за счет снижения выработки липополисахаридов в кишечнике, можно предположить, что рост их представленности может служить защитным фактором у лиц с MЗO, позволяющим избежать развития кардиометаболических синдромов. Отрицательная корреляция количества B. vulgatus с возрастом также может указывать на снижение их защитной роли по мере старения. F. prausnitzii и B. crossotus были двумя видами, количество которых снижено у лиц с MHЗO. Исследователи также наблюдали сниженное соотношение F/B (без статистической значимости) в группе MHЗO. Таким образом, исследователи пришли к схожим с работами Волковой Н. И., Гапонова А. М. и Котровой А. Д. и др. результатам [29][33][34]. Однако в образцах фекалий мышей с MЗO было увеличено соотношение F/B, т.е. результат был противоположным, полученным у людей.

В исследовании 2023г Aljuraiban GS, et al., проводившемся среди 92 молодых женщин Саудовской Аравии [12], здоровые индивидуумы имели более высокое β-разнообразие (относительная численность микроорганизмов на уровне видов) по сравнению с MЗO, а α-разнообразие (показатель богатства кишечной микробиоты) было ниже в группе MНЗO, чем в группе MЗO. Основные результаты показали, что у женщин с MНЗO содержание Bacteroides, Bacteroides uniformis и Bifidobacterium merycicum в кишечнике ниже по сравнению как со здоровыми людьми без ожирения, так и с женщинами с MЗO. Однако это исследование не включает лиц с избыточной массой тела и потому накладывает ограничения на возможность интерпретации изменений состава микробиоты у данной группы лиц [12].

Различия в составе микробиоты у пожилых лиц с разными фенотипами ожирения изучались в исследовании Zhong X, et al. [36], проводившемся среди 382 участников в возрасте 55-74 лет. Существенных различий между лицами с МЗО и МНЗО касательно α-разнообразия не выявилось, однако метаболически здоровые участники без ожирения имели более высокое α-разнообразие по сравнению с группой МНЗО. Интересно, что различий в богатстве или таксономии между фенотипами метаболического здоровья у людей с ожирением отмечено не было. В группе с преобладанием бифидобактерий наблюдалась отрицательная корреляция между числом этих микроорганизмов и уровнем холестерина (ХС) липопротеинов очень низкой плотности, ТГ, глюкозы крови натощак и гликированным гемоглобином (HbA_1c).

Различия в результатах исследований, посвященных таксономической принадлежности микроорганизмов у лиц с разными фенотипами ожирения, можно объяснить множеством факторов. К ним относятся неоднородность участников по национальному признаку, возрасту, региону и связанному с этим рационом питания, и многие другие. Однако практически все исследователи ссылались на факт отсутствия связи между диетой, которую соблюдали участники исследования, и выявленными группами микроорганизмов. Фактически, некоторые исследования показывают, что здоровье организма больше связано с метаболитами, чем с систематикой микробов [12][32][35]. Поэтому, на наш взгляд, особого внимания, могут заслуживать биологические соединения, связанные с жизнедеятельностью микробиоты толстого кишечника, некоторые из которых уже были затронуты в ходе обсуждения ранее.

Исследование Telle-Hansen VH, et al. [37] было посвящено составлению метаболических профилей различных фенотипов ожирения у 30 лиц с ожирением и нормальной массой тела. В результате уровни аминокислот с разветвленной цепью (branched-chain amino acids, BCAA) изолейцина, лейцина и валина натощак были значительно выше у лиц с MНЗO, а концентрация фенилаланина была значительно ниже при нормальном весе (НВ) по сравнению с MЗO. Однако исследование Muresan AA, et al. [38] не обнаружило никакой разницы между исследуемыми группами по BCAA, что может быть связано с отсутствием единых метаболических критериев. В работе [37] выявлена положительная корреляция между BCAA и ТГ, и соотношением ТГ/ХС липопротеинов высокой плотности (ЛВП) и отрицательная корреляция между BCAA и ХС ЛВП (масс-спектроскопические исследования уровней BCAA в плазме крови Htun KT, et al. [39] показали значительное увеличение значений у лиц с избыточной массой тела/ожирением по сравнению с лицами с НВ). У МНЗO уровни пропионата в плазме были значительно ниже, чем у MЗO, в то время как бутират и ацетат не различались между группами.

Румынскими исследователями также рассматривался вопрос метаболомных изменений у лиц с разными фенотипами ожирения. По результатам Muresan AA, et al. [38] содержание лизина и глютамина было значительно выше, а аспарагина значительно ниже при MЗO и НВ, чем при MНЗO. Цистеин был определен как маркер метаболической дисфункции, поскольку его концентрация линейно повышалась с метаболическими нарушениями от НВ до MНЗO.

Таким образом, изменения микробиоты и ее метаболитов у лиц с ожирением является широкой областью для поиска конкретного маркера, отражающего формирование МНЗО. Анализ научных работ, рассматривающих изменение соотношения наиболее распространенных типов Firmicutes и Bacteroidetes, привел к следующим результатам: у лиц с МНЗО снижается соотношение F/B за счет повышения количества Bacteroidetes и снижения Firmicutes [29][33][34], однако Martínez-Cuesta MC, et al. не выявили подобных сдвигов [32], а Aljuraiban GS, et al. [12], наоборот, получили более низкое количество Bacteroidetes у женщин с МНЗО, что может быть объяснено их малой выборкой и индивидуальными особенностями обследуемых. Другим перспективным направлением стало изучение изменений показателей общей бактериальной массы: у лиц с МНЗО выявлено снижение показателей общей бактериальной массы по сравнению со здоровыми лицами [12][29][34][36], однако сравнение с другими фенотипами показало неоднозначные результаты: Zhong X, et al. [36] в отличие от Aljuraiban GS, et al. [12] различий между МЗО и МНЗО по этому показателю не выявили. Причиной расхождений могло стать явное различие обследуемых групп: в работе [36] участниками были лица 55-74 лет, а в работе [12] — молодые женщины. В связи с этим открытым остается вопрос, теряет ли свое значение в качестве маркера МНЗО показатель общей бактериальной массы по мере старения? Поиск конкретной группы микроорганизмов, связанной с МНЗО, не увенчался успехом, т.к. исследователи выявляли связи, не встречающиеся у коллег. Однако один микроорганизм стал исключением: было выявлено сниженное количество F. prausnitzii у лиц с ожирением [34] и, в частности, с МНЗО [29][35]. Изучение факта сниженного количества F. prausnitzii у лиц с МНЗО вызывает особый интерес, т.к. F. prausnitzii является бактерией, активно продуцирующей бутират — один из метаболитов кишечной микробиоты [35]. Однако в работах [31][37] связи бутирата с ожирением не выявили, и его уровень не различался между группами МЗО и МНЗО, что лишь подтверждает необходимость дальнейших исследований, т.к. выборка пациентов в данных работах была небольшой. Изучение изменений метаболитов у лиц с ожирением показало неоднозначные результаты: в исследовании [37] была выявлена связь между повышенным уровнем BCAA и МНЗО, что не нашло подтверждения в работе [38]. Возможными причинами являются отсутствие единых метаболических критериев и малая выборка. Другие метаболиты получали единичные упоминания в разных работах, но среди них стоит отдельно выделить цистеин, уровень которого линейно повышался по мере нарастания метаболических нарушений [38].

Изменение концентрации адипоцитокинов при различных фенотипах ожирения

Висцеральная жировая ткань вырабатывает >600 адипокинов — соединений, регулирующих метаболические процессы, такие как секреция инсулина, чувство голода и насыщения, энергетический баланс, воспалительные процессы [40]. Изучение природы этих веществ и механизмов их действия привели к появлению концепции мезенхимального, или низкоинтенсивного, воспаления, возникающего при дисфункции жировой ткани вследствие нарушения выработки или секреции адипокинов [8][41]. В качестве противодействия наши скелетные мышцы вырабатывают миокины, призванные защищать от патологических эффектов адипокинов. Отдельно рассматриваются цитокины, продуцируемые как скелетными мышцами, так и жировой тканью — их предложили называть адипомиокинами [40]. Апелин является одним из известных адипомиокинов, также идентифицированный как экзеркин, экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) которого в скелетных мышцах увеличивается после тренировки на выносливость [10]. К сожалению, миокины у больных ожирением остаются весьма малоизученной областью медицины.

Адипонектин является одним из противовоспалительных адипокинов. Он способствует метаболизму жирных кислот и глюкозы миоцитами и жировой тканью, тем самым снижая инсулинорезистентность [8].

Следует уделить внимание и другим адипокинам, в частности, лептину. Он усиливает регуляцию ФНОα и ИЛ-6, которые, в свою очередь, могут способствовать инсулинорезистентности с помощью множества механизмов, таких как снижение экспрессии переносчика глюкозы-4 и субстрата рецептора инсулина-1, а также ингибирование выработки адипонектина [41].

Резистин представляет собой пептид, секретируемый преимущественно жировой тканью и макрофагами. Он индуцирует секрецию ФНОα и ряда ИЛ, способствует развитию эндотелиальной дисфункции, а в экспериментах на мышах приводил к развитию у них инсулинорезистентности [8].

Жировая ткань также секретирует ряд цитокинов. К ним относятся ИЛ-6 и ФНОα, выступающие в роли провоспалительных цитокинов [42]. Научный интерес вызывает ИЛ-6, который секретируется адипоцитами, преимущественно локализованными в висцеральной области, что приобретает особое значение при существующих взглядах на роль висцеральной жировой ткани в формирования МНЗО [8].

В исследовании Мустафиной С. В. и др. [42] были обнаружены выраженные статистически значимые корреляции (p<0,001) между уровнями лептина, ИЛ-6 и ФНОα и антропометрическим показателями (масса тела, рост, ИМТ, окружность талии). Молодые женщины с МНЗО имели значимо более высокую медиану уровня лептина, чем метаболически здоровые участницы, при этом медиана уровня лептина увеличивалась по мере повышения ИМТ как в группе МЗО, так и в группе МНЗО. Однако по уровню адипонектина и адипсина женщины с МЗО и МНЗО существенно не различались. Медиана уровня ФНОα прямо коррелировала с увеличением ИМТ. Пороговое значение лептина у молодых женщин, позволяющее распознавать метаболически нездоровый фенотип, составило 8,6 нг/мл [42] (по результатам Алферовой В. И. и др. [43] этот показатель составил 18,3 нг/мл для женщин 25-44 лет). Уровень ИЛ-6, позволяющий распознавать МНЗО, составил 1,57 пг/мл [42]. Из всех изученных в работе Мустафиной С. В. и др. адипоцитокинов наилучшее качество RОС-кривой связи с МНЗО у женщин в возрасте 25-44 лет получено для лептина [42].

Роль адипокинов при ожирении изучалась и в Норвегии (у 28 взрослых с ожирением, среди которых 80% были женщины) [41]. Castela I, et al. в первую очередь изучали важность соотношения адипонектин/лептин и показали, что это соотношение отрицательно коррелировало с весом, ИМТ и уровнем резистина. Проведенный авторами регрессионный анализ показал, что соотношение адипонектин/лептин является наиболее сильным независимым предиктором инсулинорезистентности.

Анализ данных обследования 177 человек, проведенный Bellissimo MP, et al. [10], показал, что уровни адипонектина были одинаковыми в группах МННВ и здоровых лиц без ожирения, и значительно более низкими в группе с избыточной массой тела/ожирением. Адипонектин был обратно пропорционально связан с ИМТ, массовым процентом жира, жировой массой и индексом жировой массы тела, что соответствует результатам Castela I, et al. [41].

В 2020г Liu M, et al. изучили уровень другого адипокина — ZAG и уровень адипонектина в сыворотке крови 193 человек в китайской популяции [44]. Результаты показали, что уровни ZAG и адипонектина сыворотки крови были самыми высокими в группе MЗНВ, а затем постепенно снижались по мере возникновения ожирения и увеличения тяжести метаболических нарушений, хотя существенных различий при сравнении групп MЗНВ и MЗO обнаружено не было. После анализа ROC-кривой оптимальное пороговое значение для ZAG составляло 8,25 мкг/мл, для адипонектина — 14,11 мкг/мл.

Анализ данных обследования 98 молодых мужчин, проведенный Lejawa M, et al. [45], также показал, что лица с MЗO и MНЗO, по сравнению с метаболически здоровым НВ, имели более низкий уровень адипонектина, повышенный уровень лептина, С-пептида, инсулина, ANGPTL3 (ангиопоэтин-подобный белок 3) и более высокое значение соотношения лептин/адипонектин, но между собой группы МЗО и МНЗО имели незначительные различия по уровню хронического воспаления и резистентности к инсулину. У людей с MЗO уровни лептина и адипонектина имели промежуточные значения между метаболически здоровым НВ и MНЗO.

Таким образом, секретируемые жировой тканью цитокины оказывают влияние на баланс провоспалительных и противовоспалительных механизмов в организме, а их концентрация в сыворотке крови претерпевает изменения у лиц с разными фенотипами ожирения. Повышение соотношения лептин/адипонектин сопровождается увеличением тяжести имеющихся метаболических нарушений [10][41][42][44][45] и, соответственно, ростом доли лиц с МНЗО [42][44][45]. Повышенные значения ФНОα у лиц с ожирением могут быть объяснены регуляцией его уровня лептином, который имеет тенденцию к повышению у данной группы людей [42]. Перспективным представляется дальнейшее изучение изменений уровня ZAG сыворотки крови, т.к. имеющиеся данные указывают на сопутствующий росту метаболических нарушений подъем концентрации данного цитокина [44].

Заключение

Выделение фенотипов ожирения основано на наличии компонентов МС. Значительную часть пациентов можно отнести к метаболически здоровым, несмотря на наличие избыточного веса, но исследования показывают, что данное состояние является промежуточным и с течением времени преобразуется в метаболически нездоровый фенотип. Таким образом, востребованным становится поиск маркеров, позволяющих прогнозировать развитие метаболических нарушений у лиц с ожирением.

Проведенный обзор литературных данных показал, что рассмотренные изменения биомаркеров связаны с дисбалансом про- и противовоспалительных механизмов в организме. ГУ связана с метаболическими нарушениями и возрастает по мере увеличения ИМТ. В то же время, на связь ГУ и фенотипов ожирения не влияет пол и возраст, что дает основания для рассмотрения данного маркера в качестве кандидата на дальнейшие проспективные исследования по поиску его пороговых значений для лиц с МЗО. Изменения микробиоты у лиц с ожирением характеризовались снижением показателя общей бактериальной массы и количества бутират-продуцирующей бактерии F. prausnitzii. МНЗО также сопровождалось изменениями концентрации секретируемых жировой тканью цитокинов. Лептин/адипонектин является одним из самых перспективных биомаркеров, рассмотренных в данном обзоре. Повышение данного соотношения сопровождалось ростом тяжести метаболических нарушений и, как следствие, доли лиц с МНЗО и прослеживалось во всех работах, изучавших изменения данных адипокинов.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.