Заседание Совета по терапевтическим наукам Отделения медицинских наук РАН: Марафон научных проектов терапевтических кафедр России "От инновационных технологий и образования к практике здравоохранения. Кишечная микробиота: различные клинические аспекты"

24.06.2024 прошло заседание Совета по терапевтическим наукам Секции клинической медицины РАН, посвященное обсуждению проектов терапевтических кафедр России в области изучения кишечной микробиоты. Данное заседание является продолжением марафона научных проектов терапевтических кафедр России "От инновационных технологий и образования к практике здравоохранения". Тема Заседания — "Кишечная микробиота: различные клинические аспекты". Целью данного Заседания стало представление и обсуждение исследований терапевтических кафедр страны по изучению роли микробиоты кишечника при различных клинических состояниях. Заседание приветственным словом открыла председатель Совета, академик РАН, д.м.н., профессор, директор ФГБУ "НМИЦ ТПМ" Минздрава России, главный внештатный специалист по терапии и общей врачебной практике Минздрава России, заслуженный врач Российской Федерации Драпкина О. М. В ходе Заседания были заслушаны доклады Бакирова Б. А., Кляритской И. Л. и Максимовой Е. В., Склянной Е. В. и Ватутина Н. Т. За каждым докладом следовало активное обсуждение участниками Совета.

Тема доклада: Клиническое значение изменений состава микробиоты кишечника у пациентов с железодефицитной анемией

Бакиров Булат Ахатович — д.м.н., доцент, заведующий кафедрой госпитальной терапии № 2 ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России

Дефицит железа является распространенной проблемой, от которой страдают более двух миллиардов человек по всему миру; он выявлен почти у 40% населения развивающихся стран и около 10% жителей развитых стран [1]. Всемирная организация здравоохранения сообщает, что около 50% всех случаев анемии вызваны дефицитом железа¹. Количество железа в организме взрослого человека составляет 3,5-4,0 г, большая часть которого содержится в гемоглобине [2].

Микробиота желудочно-кишечного тракта человека играет важную роль в обмене веществ, тем самым влияя на жизненно важные функции организма. Баланс питательных веществ в нашей привычной диете влияет на здоровый рост микробиоты как с момента рождения, так и на протяжении всей жизни человека [3-6]. Для сохранения баланса кишечной микробиоты и во избежание дисбиоза, метабиотики, пробиотики и пребиотики можно вводить перорально, а также путем трансплантации фекальной микробиоты или другими методами [4].

Целью исследования стало изучение связи кишечной микробиоты и молекулярно-генетических маркеров в развитии железодефицитной анемии и ответа на проводимую терапию.

Задачи исследования:

1. Анализ различий в структуре фекальной микрофлоры между пациентами с железодефицитной анемией и относительно здоровыми людьми аналогичного возраста и пола;
2. Изучение молекулярно-генетических особенностей у пациентов с железодефицитной анемией;
3. Анализ ассоциаций генетического полиморфизма и анализа фекальной микрофлоры с развитием железодефицитной анемии;
4. Оценка влияния кишечной микрофлоры и молекулярно-генетических маркеров на результаты терапии пациентов с железодефицитной анемией;
5. Изучение структуры фекальной микрофлоры у пациентов с железодефицитной анемией, получавших в дополнение к основной терапии метабиотик и пробиотик в сравнении с контрольной группой.

В рамках выполнения научно-исследовательской работы планируется включить 120 женщин репродуктивного возраста (от 18 до 49 лет), не имеющих беременности, без злокачественных и хронических заболеваний, с анемией легкой степени и подтвержденным дефицитом железа. Запланировано 5 визитов, включая первый визит, на котором выполняются процедуры оценки включения и невключения в исследование. Включенные пациенты разделены на две группы: группа I — получающие для коррекции железодефицита сульфат железа в комбинации с метабиотиком/пробиотиком по схеме (Хомоспорин), и группа II, принимающая только препарат железа.

На каждом визите проводится оценка состояния, заполнение опросников по оценке качества жизни (EQ-5D-3L) и тяжести состояния "7х7", общий клинический и биохимический анализ крови, а также нежелательные явления на фоне проводимой терапии. На первом (0-й день) и четвертом (60-й день) визитах проводится забор кала для проведения анализа — количественная и качественная оценка состояния микробиоценоза толстого кишечника для выявления дисбиотических нарушений (методом полимеразной цепной реакции в реальном времени с помощью тест-системы "КОЛОНОФЛОР-16 (биоценоз)", производитель ООО "Альфалаб", Россия).

В настоящий момент в анализ включено 96 женщин. При исследовании фекальных образцов в большинстве проб (85,41%) отмечено наличие дисбиотических нарушений. У здоровых взрослых 80% фекальной микробиоты представлено типами Bacteroidetes, Firmicutes и Actinobacteria. Наиболее частым выявленным вариантом нарушения состава микробиоты толстого кишечника является клинически значимое снижение количества комменсальных микроорганизмов: Lactobacillus spp. — 63,54%, Bifidobacterium spp. — 22,91%. Снижение количества комменсальных микроорганизмов сопровождалось ростом числа патогенных и условно-патогенных микроорганизмов у 47,91% обследуемых. По результатам оценки состояния кишечной микробиоты до терапии в I группе наличие дисбиотических нарушений выявлено у 93,75%, во II группе — у 66,6% обследуемых.

Сравнительный анализ полученных данных показал, что добавление вспомогательной терапии в виде биологически активной добавки продуктов серии "Хомоспорин" (ООО НВП "БашИнКом") положительно влияет на коррекцию дисбиотических нарушений и снижает встречаемость данного состояния на 18,75%. В группе II встречаемость дисбиотических нарушений увеличилась на 16,6%. В обеих группах показано статистически значимое повышение уровня эритроцитов, гемоглобина, сывороточного железа и ферритина к четвертому визиту. При этом в группе пациентов, получающих терапию метабиотиком/пробиотиком, уровень ферритина вырос значимо выше по сравнению с группой II. А также нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, характерные для перорального приема препаратов железа, в группе I были достоверно ниже, по сравнению с группой II.

Таким образом, можно сделать вывод о необходимости продолжить исследование в соответствии с поставленными задачами, что позволит лучше понять связь микробиота — железодефицитная анемия и выработать оптимальные механизмы коррекции железодефицитных состояний с применением метабиотиков.

Тема доклада: Состояние кишечной микробиоты как фактор риска развития и прогрессирования фиброза и стеатоза при метаболически ассоциированной жировой болезни печени

Кляритская Ирина Львовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии, общей врачебной практики (семейной медицины) Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО "Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского"

Максимова Елена Владимировна — к.м.н., доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии, общей врачебной практики (семейной медицины) Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО "Крымский федеральный университет им. В. И. Вернадского"

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) занимает первое место по распространенности среди заболеваний печени в мире [7-9]. Современные достижения в изучении микробиоты и метаболических нарушений свидетельствуют о существовании патогенетически значимой связи между микробиомом кишечника и МАЖБП [10-12]. Изучение влияния состояния кишечной микробиоты и других факторов риска на развитие и прогрессирование фиброза и стеатоза при МАЖБП стало целью данного исследования.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние состояния кишечной микробиоты и других факторов риска (rs9939609 полиморфизма гена FTO, rs738409 полиморфизма гена PNPLA3 к адипонутрину, уровня лептина и грелина, уровня провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли-α, интерлейкина-6)) на развитие и прогрессирование фиброза и стеатоза при МАЖБП;
2. Выявить корреляцию между стадией фиброза и стеатоза, полученными с помощью транзиентной эластографии, и сывороточными маркерами фиброза "Фибромакс";
3. Разработать индивидуализированный подход к медикаментозной и диетотерапии больных с МАЖБП с учетом факторов риска и прогрессирования фиброза и стеатоза и "окна терапевтических возможностей".

Планируется обследовать примерно 100 больных с МАЖБП, верифицированной с помощью неинвазивных визуальных диагностических методов (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, компьютерная томография), диагностических критериев МАЖБП (факторов кардиометаболического риска), количественной оценки стеатоза путем измерения затухания ультразвуковой эховолны (Фиброскан).

Всем больным будет проводиться комплексное клинико-лабораторное исследование, тесты FLI, HSI, LAP. Для исключения другой этиологии патологии печени будет проводиться иммуноферментный анализ крови на маркеры вирусных гепатитов В, С; определение уровня сывороточного IgG (скрининг аутоиммунных заболеваний печени), определение уровня церулоплазмина, альфа-1-антитрипсина, ферритина. С целью изучения состояния кишечной микрофлоры будет проводиться секвенирование бактериальной 16S рРНК в кале. Для выявления синдрома избыточного бактериального роста всем пациентам с МАЖБП будет проводиться водородный дыхательный тест с лактулозой. Полиморфизм генов, ассоциированных с риском развития алиментарно-зависимых заболеваний (rs9939609 полиморфизм гена FTO, rs738409 полиморфизм гена PNPLA3 к адипонутрину), будет исследован методом полимеразной цепной реакции. С помощью программы Nutrilogic будут разрабатываться индивидуальные рационы на основе фактического питания, ограничений и предпочтений пациента.

Выявление факторов риска развития и прогрессирования фиброза и стеатоза при МАЖБП позволит выявить "терапевтическое окно возможностей" и разработать оптимальные алгоритмы диагностики, профилактики и терапии заболевания.

Тема доклада: Влияние кишечной микробиоты на эффективность терапии онкогематологических заболеваний

Склянная Елена Валериевна — к.м.н., доцент кафедры внутренних болезней № 3 ФГБОУ ВО "Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького" Минздрава России, заведующая отделом гематологии ФГБУ "Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В. К. Гусака" Минздрава России

Ватутин Николай Тихонович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней № 3 ФГБОУ ВО "Донецкий государственный медицинский университет имени М. Горького" Минздрава России, заведующий отделом кардиологии ФГБУ "Институт неотложной и восстановительной хирургии им. В. К. Гусака" Минздрава России

Представлен проект по оценке влияния кишечной микробиоты на эффективность терапии онкогематологических заболеваний. В настоящее время проект находится на стадии разработки (руководитель проекта — д.м.н., профессор Ватутин Николай Тихонович).

Нарушение состава кишечной микробиоты может быть одним из факторов резистентности опухоли к проводимой химиотерапии [13]. Ряд механизмов подобного влияния уже был частично исследован [14]. Так, Fusobacterium nucleatum активирует дифференцировку миелоидных супрессорных клеток и дополнительно индуцирует активные формы кислорода, что приводит к метилированию гомолога гена репарации некомплементарных пар нуклеотидов ДНK. Белок, кодируемый этим геном, играет ключевую роль в восстановлении поврежденной ДНК, отвечает за поддержание стабильности генома и снижение количества возникающих мутаций. Активированные миелоидные супрессорные клетки также угнетают экспрессию генов аргиназы 1 и NO синтазы 2, что нарушает пролиферацию Т-клеток. F. nucleatum также стимулирует пролиферацию клеток посредством активации так называемого канонического Wnt каскада, опосредованного β-катенином. Микробные штаммы Bacteroides fragilis через сигнальные пути ядерного фактора КБ (NF-κB) или STAT3 активируют выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α и интерлейкина-17, индуцируя пролиферацию клеток. E. coli, продуцируя геннотоксичные метаболиты, такие как колибактин, вызывает прямое повреждение ДНК и, таким образом, способствует онкогенезу [15]. Трансплантация кишечной микробиоты может стать одним из перспективных направлений повышения эффективности противоопухолевой терапии [16].

Цель исследования — изучение влияния кишечной микробиоты на эффективность терапии онкогематологических заболеваний и разработка методики фекотрансплантации для ее увеличения.

Критериями включения являются первичный острый лимфобластный лейкоз или диффузная В-крупноклеточная лимфома, возраст старше 18 лет, согласие на участие в протоколе. К критериям исключения относятся паллиативная химиотерапия в анамнезе, известное заболевание желудочно-кишечного тракта, прием антибиотиков в течение 3 мес. до включения в исследование.

Ожидается, что результаты исследования позволят повысить эффективность терапии онкогематологических заболеваний, создать базу стандартизованных доноров кишечной микробиоты и разработать методические рекомендации по трансплантации кишечной микробиоты у онкогематологических больных.

Заключение

Изучение кишечной микробиоты — перспективное направление в мировой медицинской науке с широким спектром вовлеченных отраслей и специальностей, а также большим полем для клинических исследований в области влияния микробиоты как на функционирование желудочно-кишечного тракта, так и различные внекишечные процессы. В связи с этим представляется необходимым поощрение и стимулирование проведения исследований в области кишечной микробиоты в России, а также разработка алгоритма для внедрения в практику здравоохранения результатов представленных исследований с участием различных ведомств и структур.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.